Клинико-экономическое обоснование применения трипторелина у больных раком предстательной железы в условиях государственной системы здравоохранения Российской Федерации

Рак предстательной железы (РПЖ) представляет собой злокачественное опухолевое образование, происходящее из железистого эпителия простаты [1, 2]. До сих пор РПЖ занимает одно из ведущих мест среди онкологических заболеваний у мужчин. По данным международной статистики, в мире каждый год регистрируется более 1 млн новых случаев РПЖ, что приводит к более чем 370 тыс. летальных исходов [3]. В связи с этим наблюдается возрастающий интерес к вопросам диагностики и терапии данного заболевания как в Российской Федерации, так и в других странах.

Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечаются в США, Канаде и ряде европейских государств, где он занимает первое место среди онкологических заболеваний у мужского населения [4—7]. Радикальная простатэктомия и лучевая терапия в настоящее время считаются основными методами лечения пациентов с локализованными формами РПЖ [8]. Однако эффективность этих подходов при распространенных стадиях заболевания ограничена. Основной целью гормональной терапии при РПЖ является снижение уровня тестостерона до кастрационных значений (≤50 нг/дл) либо блокада андрогеновых рецепторов в тканях [5].

К современным методам гормональной терапии относят хирургическую кастрацию (билатеральную орхиэктомию), медикаментозную кастрацию с применением агонистов (аналогов) лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), комбинированную терапию агонистами ЛГРГ и антиандрогенами (максимальная андрогенная блокада), монотерапию антиандрогенами, а также использование эстрогенов [9].

Медикаментозная кастрация с применением аналогов ЛГРГ отличается хорошим профилем безопасности, лучшей переносимостью и сопоставимой с хирургической кастрацией эффективностью. Преимуществом данного метода также является его обратимость — выработка тестостерона в яичках восстанавливается после прекращения терапии. Использование аналогов ЛГРГ позволяет применять интермиттирующую гормональную терапию, что способствует улучшению качества жизни пациентов благодаря временным перерывам в лечении и уменьшению выраженности побочных эффектов. В настоящее время к основным агонистам ЛГРГ относятся гозерелин, трипторелин, бусерелин и лейпрорелин [10].

В научной литературе ограничены сведения о фармакоэкономической эффективности агонистов ЛГРГ.

Цель исследования — провести сравнительный клинико-экономический анализ использования трипторелина и других препаратов агонистов ЛГРГ в терапии РПЖ у взрослых пациентов.

Исходя из гипотезы исследования, что применение трипторелина у взрослых пациентов с РПЖ является клинически эффективной и экономически оправданной стратегией по сравнению с другими агонистами ЛГРГ, для фармакоэкономического анализа выбран метод «затраты-эффективность». Таким образом, проведен клинико-экономический анализ «затраты-эффективность» (cost- effectiveness analysis, CEA), анализ влияния на бюджет (budget impact analysis, BIA), анализ чувствительности разработанной модели. Моделирование выполнено в условиях системы здравоохранения Российской Федерации.

Метод CEA подразумевает сравнение двух и более альтернативных медицинских технологий, применяемых в рамках одного показания, по показателям затрат и клинической эффективности [11, 12]. С этой целью для каждой медицинской технологии, включенной в анализ, рассчитывается коэффициент «затраты/эффективность» (CER, cost-effectiveness ratio). В настоящей работе использована формула [11]:

CER=DC/Ef, (1)

где CER — коэффициент «затраты/эффективность»; DC (direct costs) — прямые затраты на использование медицинской стратегии; Ef (effectiveness) — объективный параметр эффективности применения медицинской стратегии.

Как правило, показатели эффективности заимствуются из результатов крупных клинических исследований, в которых уже проводилось сравнение терапии интереса. Результаты проведенного анализа выражаются в виде «натуральных» показателей, например, в виде стоимости одного года сохраненной жизни пациента, или иных объективных критериев [13]. В настоящем исследовании в качестве критерия эффективности для клинико-экономического анализа выбрана доля пациентов, у которых достигнут уровень общего тестостерона<10 нг/дл, исходя из современных клинико-фармакологических данных, свидетельствующих о том, что достижение более глубокого уровня андрогенной супрессии связано с лучшими онкологическими исходами при лечении РПЖ.

Ранее установленный порог кастрации 50 нг/дл (1,7 нмоль/л), применяемый в клинической практике более 40 лет (National Comprehensive Cancer Network, NCCN и др.), был обусловлен методическими ограничениями ранних лабораторных тестов, в частности, недостаточной точностью двойного радиоизотопного метода [14, 15]. Однако с внедрением хемилюминесцентного анализа установили, что у мужчин после орхиэктомии средние уровни тестостерона составляют 16 нг/дл [16, 17]. На основании этих данных ряд авторов предложили пересмотреть определение химической кастрации и учитывать порог<20 нг/дл [2, 3], что соответствует клиническим рекомендациям по РПЖ, одобренным научно-практическим советом Минздрава России [1].

В отдельных исследованиях порог<10 нг/дл рассматривался как клинически значимый уровень, обеспечивающий лучшую выживаемость пациентов [18, 19]. Уровень тестостерона<10 нг/дл включен в анализ как порог, позволяющий дифференцировать эффективность различных агонистов ЛГРГ лучше, чем 20 и 50 нг/дл [20—22]. Таким образом, показатель доли пациентов, у которых достигнут уровень тестостерона<10 нг/дл, выбран в качестве критерия эффективности в нашей модели, поскольку напрямую связан с выживаемостью, а также ввиду отсутствия масштабных наблюдательных работ, сравнивающих глобальные исходы по выживаемости пациентов при использовании всех трех исследуемых препаратов [23].

Препараты сравнения выбраны согласно следующим критериям:

— наличие официального показания к применению у взрослых больных РПЖ, внесенного в инструкции по медицинскому применению препарата;

— включение препарата в действующие российские клинические рекомендации;

— наличие в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2025 г.¹;

— наличие доказательств эффективности лекарственных препаратов, основанных на результатах крупных рандомизированных клинических исследований;

— предоставление данных о выбранном критерии эффективности, а именно о достижении уровня тестостерона ниже 10 нг/дл.

Препарат бусерелин не включен в сравнительный анализ ввиду отсутствия масштабных рандомизированных исследований с применением плацебо, оценивающих его эффективность. В связи с этим для дальнейшего клинико-экономического анализа выбраны три препарата, полностью соответствующие установленным критериям:

1. Гозерелин 3,6 мг под кожу передней брюшной стенки 1 раз в 28 дней или 10,8 мг под кожу передней брюшной стенки 1 раз в 3 месяца; лекарственный препарат находится в депонированной форме в шприц-тюбике, готов к употреблению.

2. Лейпрорелин 3,75 мг или 7,5 мг, или 11,25 мг, или 22,5 мг, или 45 мг в зависимости от длительности действия и формы выпуска (производителя).

3. Трипторелин 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней или 11,25 мг внутримышечно или подкожно 1 раз в 3 месяца; лекарственный препарат растворяют непосредственно перед инъекцией, вводят в виде суспензии.

Проведение данного клинико-экономического исследования осуществлялось с точки зрения государственной системы здравоохранения Российской Федерации, учитывались исключительно прямые медицинские расходы, финансируемые за счет бюджетных ассигнований и/или средств обязательного медицинского страхования (ОМС). Расходы пациентов, а также непрямые издержки в расчеты не включались [12].

Оценка затрат, связанных с лечением пациентов с диагнозом РПЖ, охватывала исключительно прямые расходы на лекарственное обеспечение и терапию нежелательных явлений (НЯ), связанных с медикаментозным лечением [12].

Цены на лекарственные средства, используемые в анализе, взяты из Государственного реестра предельных отпускных цен на ЖНВЛП¹, с обязательным учетом налога на добавленную стоимость (10%) и усредненного значения региональной предельной оптовой надбавки (11,48%), скорректированного по численности населения субъектов Российской Федерации ², ³. Расчеты производились на 1 пациента.

При моделировании клинико-экономической оценки использовался режим дозирования препаратов с частотой введения 1 раз в 3 месяца на основании исследования M. Shim и соавт. [23]. В базовых расчетах использовались официально зарегистрированные цены на лекарственные средства без учета НДС и оптовой надбавки:

— трипторелин (Диферелин), лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения, 11,25 мг — 9 468,38 руб. за 1 упаковку;

— лейпрорелин (Люкрин-Депо), лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного и подкожного введения с пролонгированным высвобождением, 11,25 мг — 14 503,62 руб. за 1 упаковку;

— гозерелин (Золадекс), капсулы для подкожного введения пролонгированного действия, 10,8 мг — 11 219,52 руб. за 1 упаковку.

Частота развития НЯ на фоне терапии агонистами ЛГРГ определена на основании исследования M. Shim и соавт. [23] (табл. 1).

Таблица 1. Частота развития нежелательных явлений на фоне терапии агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона

Финансовая нагрузка, связанная с лечением одного случая НЯ, рассчитана на основании норматива финансовых затрат на 1 случай лечения в условиях дневного стационара согласно Программе государственных гарантий (ПГГ)⁴ бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2025 г., а также с учетом методических рекомендаций по способам оплаты медицинской помощи за счет средств Федерального фонда ОМС и методических рекомендаций ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» с применением коэффициента затратоемкости (КЗ) для соответствующих клинико-статистических групп (КСГ). Все расчеты выполнены по следующей формуле [11]:

С=Н·КЗ·БС, (2)

где С— средняя стоимость одного завершенного случая по КСГ; H — норматив финансовых затрат на 1 случай стационарного лечения; КЗ — коэффициент затратоемкости по КСГ; БС — базовая ставка для дневного стационара).

В настоящем исследовании в соответствии с действующей редакцией ПГГ на 2025 г. минимальные значения базовой ставки заданы в абсолютных рублевых величинах составили 17 622 руб. для дневного стационара².

Следующим шагом проведен анализ влияния на бюджет (BIA — budget impact analysis). Методология BIA представляет собой формализованный подход к оценке финансовых последствий внедрения медицинских технологий для бюджета системы здравоохранения. Она основывается на сравнении базового сценария (текущей практики) с альтернативным (внедрение новой технологии) в пределах заданного временного горизонта, обычно 1—5 лет. В рамках модели оцениваются целевая популяция, объемы потребления ресурсов, их стоимость и динамика во времени. Итогом является прогноз чистого прироста или экономии бюджетных средств [24].

Для проведения BIA в настоящем исследовании построена модель оказания медикаментозной помощи больным РПЖ, основанная на применении агонистов ЛГРГ. Рассматривались клинические сценарии лечения местнораспространенного РПЖ в виде монотерапии, адъювантного лечения в сочетании с лучевой терапией, а также терапии метастатических форм заболевания. Период моделирования для BIA составил 1 год [24].

На финальном этапе исследования проведен детерминированный анализ чувствительности, основная задача которого заключалась в оценке влияния вариативности исходных параметров на итоговые результаты модели. В процессе анализа значения каждого параметра последовательно изменялись на ±10% от базового уровня [11].

В результате информационного поиска обнаружено 1 ретроспективное исследование реальной клинической практики M. Shim и соавт. [23], в котором сравнивали все рассматриваемые лекарственные препараты. В период 2009—2015 гг. в протоколе приняли участие 125 больных РПЖ, которым были назначены агонисты ЛГРГ 1 раз в 3 месяца в качестве андроген-деривационной терапии: гозерелин (n=59), трипторелин (n=44), лейпрорелин — (n=22). Длительность участия в протоколе составила 9 мес. Основной конечной точкой принят уровень тестостерона с расчетом доли пациентов, у которых достигнуты разные пороговые значения тестостерона (<50 нг/дл,<20 нг/дл и<10 нг/дл). Все лекарственные препараты показали сходную эффективность в достижении уровней тестостерона ниже 50 нг/дл и 20 нг/дл. Однако для трипторелина показаны наилучшие результаты по снижению уровня тестостерона менее 10 нг/дл, как при применении в качестве монотерапии, так и в комбинации, p<0,001 [23].

Через 9 мес от начала лечения в объединенной выборке уровень тестостерона менее 10 нг/дл достигнут у 54,2% пациентов при использовании гозерелина, у 86,4% — при терапии лейпрорелином и у 93,2% — при применении трипторелина. При отдельном анализе подгруппы пациентов, получавших исключительно монотерапию агонистами ЛГРГ, также выявлено статистически значимое преимущество трипторелина: у 89,5% пациентов наблюдалось снижение уровня тестостерона ниже 10 нг/дл спустя 9 мес терапии, тогда как при применении лейпрорелина этот показатель составил 83,3%, а при использовании гозерелина — только 34,6% [23].

Данные о лучшей клинической эффективности трипторелина подтверждаются и другими авторами, которые отмечают, что при использовании этого лекарственного препарата максимальная доля пациентов достигает кастрационных уровней тестостерона: до 98,8% по сравнению с 88—96% при назначении гозерелина и лейпрорелина [3, 25]. В исследовании немецких авторов общая выживаемость пациентов в течение среднего периода 1,5 года терапии трипторелином и гозерелином составила 22,1 и 29,4% соответственно, кроме того, различалась и частота госпитализаций (22,4 и 30,3%). Средние расходы на курс трипторелина были более чем на 1000 евро ниже средних расходов на курс лейпрорелина (8116 евро и 9779 евро соответственно) [26].

С точки зрения безопасности, в том числе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, все три препарата имеют сходный профиль, преимущественно легкой и средней степени выраженности. В ряде исследований не выявлено статистически значимых различий между ними по частоте НЯ [23, 25, 26].

Результаты анализа затрат на курс фармакотерапии на территории Российской Федерации с учетом лекарственных форм агонистов ЛГРГ, анализируемых в исследовании M. Shim и соавт., представлены в табл. 2. Длительность курса терапии на основании данных того же клинического исследования составила 9 мес [23].

Таблица 2. Результаты анализа затрат на курс лекарственной терапии

Примечание. МНН — международное непатентованное название; п/к — подкожно; в/м — внутримышечно; * — сумма затрат представлена с налогом на добавочную стоимость (11,0%) и торговой надбавкой по Российской Федерации (11,48%).

Анализ затрат на курс лекарственной терапии в течение 9 мес показал, что наиболее экономичным является применение трипторелина, затраты составляют 35 870,01 руб., наибольший уровень затрат ассоциирован с применением лейпрорелина (54,945,51 руб.). Применение препарата гозерелина связано со средним уровнем затрат (42 504,03 руб.).

Результаты анализа затрат на коррекцию НЯ, возникающих во время терапии с применением агонистов ЛГРГ, представлены в табл. 3. Анализ показал, что с учетом частоты развития НЯ [23] наименьшие затраты на купирование НЯ связаны с применением трипторелина (971,21 руб.), наибольшие — с применением гозерелина (3 486,61 руб.).

Таблица 3. Затраты на коррекцию нежелательных явлений на фоне терапии

Примечание. НЯ — нежелательное явление; КСГ — клинико-статистическая группа; КЗ — коэффициент затратоемкости.

Результаты анализа CEA представлены в табл. 4. Наибольшие общие прямые медицинские затраты связаны с применением лейпрорелина и составили 57 857,15 руб. на курс, наименьшие — с применением препарата трипторелина (36 841,22 руб. на курс), применение гозерелина ассоциировано со средним уровнем прямых медицинских затрат (45 952,27 руб. на курс).

Таблица 4. Результаты анализа «затраты-эффективность» терапии больных раком предстательной железы с применением разных вариантов агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона

Примечание. ЛГРГ — лютеинизирующий гормон рилизинг-гормон; НЯ — нежелательное явление.

Показатель соотношения затрат и вероятности достижения уровня тестостерона <10 нг/дл через 9 мес от начала терапии для трипторелина составил 41 163,38 руб., для лейпрорелина — 69 456,36 руб., для гозерелина — 132 810,02 руб. Согласно результатам анализа «затраты-эффективность», применение трипторелина по сравнению с препаратами лейпрорелина и гозерелина оказалось строго предпочтительным, так как при большей эффективности сопряжено с меньшими затратами.

Результаты анализа влияния на бюджет из расчета на когорту 1000 пациентов, нуждающихся в терапии агонистами ЛГРГ, представлены в табл. 5. Увеличение доли применения препаратов трипторелина и лейпрорелина, согласно последним тенденциям отечественного рынка, приведет к снижению нагрузки на систему здравоохранения Российской Федерации.

Таблица 5. Результаты анализа влияния на бюджет

При размере популяции 1000 пациентов экономия составит 1 256 927,88 руб. Следует принимать во внимание, что реальный размер отечественной популяции взрослых больных РПЖ, которым показана терапия с применением агонистов ЛГРГ, значительно больше, что приводит к более высокой экономии.

В рамках анализа чувствительности рассматривалось влияние изменений следующих показателей: доля пациентов, у которых достигнут уровень тестостерона <10 нг/дл (в качестве критерия эффективности), стоимость курса терапии исследуемыми препаратами, а также численность целевой группы пациентов.

Показано, что даже при отклонениях указанных параметров на ±10%, трипторелин сохраняет свое преимущество перед другими агонистами ЛГРГ. Это свидетельствует о стабильности модели и высокой надежности полученных выводов.

Сегмент противоопухолевых лекарственных препаратов представляет собой интенсивно развивающуюся сферу фармацевтического рынка, однако лечение с применением данных препаратов часто сопровождается значительными расходами. В ряде отечественных научных работ рассматривались аспекты затрат на медикаментозную терапию больных РПЖ [27—30]. Так, в исследовании, проведенном К.И. Поляковой и соавт., реализован анализ моделей прямых затрат на амбулаторное лекарственное обеспечение при пяти онкологических заболеваниях с наибольшими расходами на примере Москвы. Исследование охватывало период 2014—2016 гг. и показало, что из общего числа больных РПЖ, получавших лекарственную терапию, 32% впервые получали лечение, тогда как 68% ранее получали терапию. У 87% пациентов с впервые диагностированным РПЖ не было метастазов; из них у 67,6% выявлены локализованные формы заболевания, у остальных — местнораспространенные [27]. Расходы на медикаментозное лечение (в том числе препараты с международными непатентованными наименованиями — гозерелин, бикалутамид, флутамид, бусерелин и другие) составили 10,4% от общего объема затрат на лечение больных РПЖ в Москве. При этом на впервые диагностированные случаи, приходилось 53,5% от этой суммы. В подгруппе пациентов с метастазами (13%) у 95% диагностирован гормоночувствительный РПЖ, тогда как у 5% — гормонорезистентный. На лечение этих пациентов пришлось 9% всех расходов (или 46,5% от расходов на недавно выявленных пациентов). При лечении тех, кто уже получал терапию, наблюдалось аналогичное соотношение: 85% — гормоночувствительные, 15% — гормонорезистентные формы заболевания; при этом доли больных с метастазами и без метастазов оставались прежними — 13 и 87% соответственно [27].

Теми же авторами проведен ретроспективный анализ структуры назначаемых лекарственных препаратов больным РПЖ в Москве за 2016—2017 гг. [28]. Показано, что общие затраты на лекарственное лечение РПЖ, финансируемое департаментом здравоохранения города, увеличились в 2017 г. в 1,3 раза по сравнению с предыдущим годом. Количественный анализ выписанных рецептов показал: в 2016 г. чаще назначались гозерелин и золедроновая кислота, тогда как в 2017 г. — гозерелин и бусерелин. При этом общее количество выданных упаковок лекарственных препаратов увеличилось за анализируемый период примерно в 1,18 раза [28].

Наибольший объем выданных препаратов в указанные годы пришелся на средства для андрогенной депривации — гозерелин и бусерелин, что свидетельствует об их ведущей роли в системе государственных закупок препаратов для лечения РПЖ в столице. Поиск отечественных публикаций показал отсутствие исследований, посвященных фармакоэкономическим аспектам применения трипторелина у пациентов с данным заболеванием. Что касается лейпрорелина, то обнаружены работы, посвященные как разным режимам его дозирования, так и сопоставлению эффективности агонистов и антагонистов ЛГРГ [26, 29, 30]. Однако все эти публикации появились до момента пересмотра цены на трипторелин, что подчеркивает актуальность проведенного клинико-экономического анализа.

В рамках настоящего исследования установлено, что использование трипторелина по сравнению с лейпрорелином и гозерелином является предпочтительным выбором: препарат обеспечивает более высокую клиническую эффективность при меньших затратах. Так, стоимость достижения уровня тестостерона <10 нг/дл через 9 мес терапии составила для трипторелина — 41 163,38 руб., для лейпрорелина — 69 456,3 руб., для гозерелина — 132 810,02 руб. Результаты BIA показали, что изменение структуры потребления агонистов ЛГРГ с учетом актуальных рыночных трендов способно привести к снижению бюджетной нагрузки на систему здравоохранения.

В работе в качестве основного источника информации об эффективности вмешательств использовано ретроспективное исследование, включавшее 125 пациентов [23]. Данный дизайн предполагает потенциальную предвзятость в отборе данных, а ограниченный размер выборки снижает уровень обобщения полученных результатов. Следует отметить, что использование лабораторного показателя как критерия эффективности — в данном случае уровня общего тестостерона <10 нг/дл — представляет собой суррогатный исход, который, несмотря на доказанную прогностическую значимость, не является непосредственным показателем конечных клинических исходов. Это соответствует международной практике в тех случаях, когда прямые данные отсутствуют либо недоступны, однако это обстоятельство необходимо учитывать при интерпретации результатов модели. Полученные в настоящем исследовании выводы следует рассматривать с учетом данной методологической особенности.

Дополнительное ограничение связано с оценкой затрат на лечение НЯ. Поскольку степень тяжести лекарственных реакций, наблюдавшихся в клиническом исследовании, не была уточнена, а различия в их частоте между группами не достигли статистической значимости, использование тарифов ОМС на госпитализацию в круглосуточный стационар могло привести к переоценке реальных затрат на лечение НЯ. Этот момент также следует учитывать при интерпретации результатов экономической модели.

Исследование продемонстрировало эффективность и безопасность применения агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона в терапии взрослых больных раком предстательной железы. В исследовании реальной клинической практики [23] показаны статистически значимые преимущества применения трипторелина перед другими препаратами в отношении снижения уровня тестостерона до<10 нг/дл как в группе монотерапии агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона, так и в группе максимальной андрогенной блокады (p<0,001).

Анализ затрат на курс лекарственной терапии в течение 9 мес показал, что наиболее экономичным является применение трипторелина, затраты составляют 35 870,01 руб., наибольший уровень затрат ассоциирован с применением лейпрорелина (54 945,51 руб.). Анализ затрат на купирование нежелательных явлений показал, что наименьшие затраты связаны с трипторелином (971,21 руб.), наибольшие — с гозерелином (3 448,24 руб.). Таким образом, наибольшие общие прямые медицинские затраты необходимы для применения лейпрорелина (57 857,15 руб), а наименьшие —трипторелина (36 841,22 руб.).

Показатель соотношения затрат и вероятности достижения уровня тестостерона<10 нг/дл через 9 мес от начала терапии для трипторелина составил 41 163,38 руб., для лейпрорелина — 69 456,36 руб., для гозерелина — 132 810,02 руб. Согласно результатам анализа «затраты-эффективность», применение трипторелина по сравнению с препаратами лейпрорелина и гозерелина оказалось строго предпочтительным, так как при большей эффективности сопряжено с меньшими затратами.

Анализ влияния на бюджет продемонстрировал, что увеличение доли применения трипторелина или лейпрорелина, согласно последним тенденциям отечественного рынка, приведет к снижению нагрузки на систему здравоохранения Российской Федерации. На примере популяции в размере 1000 пациентов экономия составляет 1 256 927,88 руб.

Анализ чувствительности выявил, что даже при отклонениях исходных клинических значимых параметров на ±10% трипторелин сохраняет свое преимущество перед другими агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона. Применение трипторелина по сравнению с другими агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона является клинически эффективной и экономически целесообразной стратегией при оказании медицинской помощи больным раком предстательной железы на территории Российской Федерации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации 2025. Ссылка активна на 24.05.25. https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx

²Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации 2025. Ссылка активна на 24.05.25. https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx

³Федеральная Антимонопольная Служба. Информация о предельных размерах оптовых надбавок и предельных размерах розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты, установленные в субъектах Российской Федерации. Ссылка активна на 24.05.25. https://fas.gov.ru/documents/687611

⁴Постановление Правительства Российской Федерации от 27 декабря 2024 г. № 1940 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2025 год и на плановый период 2026 и 2027 годов». 2024. Ссылка активна на 24.05.25. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/411138101/