Введение

Врожденный буллезный эпидермолиз (ВБЭ) — группа гетерогенных генетически обусловленных наследственных заболеваний кожи и внутренних органов. Основными клиническими проявлениями ВБЭ являются образование пузырей и эрозий на коже, легкая ранимость кожных покровов, формирование инвалидизирующих деформаций, развитие агрессивного рака кожи [1].

В основе развития заболевания лежит наследственно обусловленный генетический дефект, заключающийся в возникновении мутаций в генах структурных белков эпидермиса и дермо-эпидермального соединения, в частности в гене COL7A, приводящих к недостаточной выработке функционального белка коллагена VII типа (COL7), участвующего в соединении эпидермиса с более глубокими слоями кожи, что приводит к возникновению открытых, длительно незаживающих ран кожи и их инфицированию [2].

В настоящее время выделяют 4 основных типа заболевания: простой буллезный эпидермолиз, пограничный буллезный эпидермолиз, дистрофический буллезный эпидермолиз и синдром Киндлера [3]. Наиболее тяжелой формой заболевания является генерализованный рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз (РДБЭ), приводящий к смерти пациентов в раннем возрасте [4, 5].

Для лечения больных ВБЭ, в том числе РДБЭ, в настоящее время применяются в основном симптоматические методы, направленные на ускорение заживления эрозивно-язвенных дефектов кожи, предотвращение развития вторичной инфекции и коррекцию осложнений. Важное место в лечении ВБЭ занимает наружная терапия, которая заключается в обработке раневых поверхностей антисептиками и регулярных перевязках с применением атравматичных неадгезивных перевязочных материалов [6, 7].

Одним из наиболее эффективных, патогенетически обоснованных методов лечения РДБЭ является метод местной генной терапии гелем beremagene geperpavec, разработанным компанией Krystal Biotech (Нидерланды) и одобренным для применения FDA¹ [8].

В Российской Федерации данный препарат для лечения больных ДБЭ до настоящего времени не применялся. В статье представлен первый в отечественной практике опыт терапии пациента с РДБЭ генно-инженерным препаратом беремаген геперпавек (beremagene geperpavec).

Клиническое наблюдение

Под наблюдением находился пациент мужского пола 14 лет с верифицированным диагнозом «врожденный дистрофический буллезный эпидермолиз, рецессивный тип, Q81.1». Лечение проведено на базе Северо-Восточной клиники с детским центром МНПЦДК.

Анамнез жизни. Ребенок от первой беременности. Мать отказалась от ребенка, воспитывался в детском доме. Данных по семейному анамнезу нет. Был усыновлен. Семья благополучная, ребенок обеспечен всем необходимым, перевязочные материалы получает в полном объеме как из средств целевой субсидии Правительства города Москвы, так и за счет поставок из благотворительного фонда «Круг Добра».

Анамнез заболевания. Высыпания появились в первые сутки после рождения ребенка в виде эрозий на коже конечностей. В дальнейшем отмечалось появление новых пузырей на коже и слизистых оболочках ротовой полости. Пациенту установлен диагноз «врожденный буллезный эпидермолиз дистрофический, Q81.1». Ребенок находится под амбулаторным наблюдением педиатра и дерматовенеролога (МНПЦДК) по месту жительства. За время наблюдения проводились плановые госпитализации в НМИЦ здоровья детей для обследования и лечения. Последняя госпитализация в отделение дерматологии была в январе 2023 г.

Объективно. Состояние средней тяжести, масса тела 24 кг, рост 140 см. Нервно-психическое развитие соответствует возрасту. Подкожно-жировой слой развит недостаточно, тургор тканей умеренно снижен. Дыхание пуэрильное над всей поверхностью легких, ЧД 24 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, мягкий систолический шум над областью верхушки сердца, ЧСС 124 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный, печень пальпируется на 2 см ниже края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул на фоне применения слабительных препаратов ежедневный, плотный; мочеиспускание свободное, безболезненное.

St. localis. Кожный патологический процесс носит распространенный симметричный характер, локализуется на коже лица, туловища, верхних и нижних конечностей и представлен в виде пятен, пузырей, эрозий, корок, чешуек и рубцов. На коже лица, шеи, груди и живота множественные очаги рубцовой атрофии, часть рубцов розового цвета с признаками воспалительного процесса. На коже подмышечных впадин и спины, а также в поясничной области эрозивные очаги диаметром до 5 см. На местах бывших высыпаний пятна застойного синюшного оттенка и рубцовая атрофия. Кроме того, у пациента имеются микростомия, афты на слизистой оболочке полости рта, анкилоглоссия, деформации пальцев кистей в виде умеренно выраженных контрактур, псевдосиндактилия пальцев стоп, тотальная анонихия. Показатель BEBS 58 баллов.

Результаты лабораторных исследований. До начала терапии пациенту проведено культуральное исследование бактериальной флоры в материале, полученном с раневой поверхности, намеченной для нанесения геля беремаген геперпавек, а также ПЦР-диагностика вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов. В результате культурального исследования обнаружен рост St. aureus +++, чувствительного к гентамицину, доксициклину и фузидиевой кислоте. При повторном культуральном исследовании через 1 мес после начала терапии (после 4 нанесений геля) видовой состав флоры и ее чувствительность к антибиотикам не изменились. Вирусы простого герпеса как перед началом лечения, так и после 4 нанесений геля не обнаружены.

Решение врачебной комиссии. Учитывая данные молекулярно-генетического исследования (выявлен генетический вариант c.7212delG (p. F2405fs*61) в гомозиготном состоянии в гене COL7A1), тяжесть, хроническое течение заболевания, распространенность раневого процесса, наличие коморбидных состояний, ребенку по жизненным показаниям рекомендовано применение лекарственного препарата для генной терапии дистрофического ВБЭ beremagene geperpavec (B-VEC) еженедельно в объеме 0,2—0,8 мл² на протяжении 6 мес. Общая потребность в препарате составляет 12 упаковок (1 мл суспензии + 1,5 мл вспомогательного геля в упаковке — получается 2,5 мл, но используют 1,6 мл).

Решение федерального консилиума аналогичное.

Проведенная терапия и ее результаты. Препарат представляет собой 2 флакона: один из них содержит биологическую суспензию с жидкостью белого опалесцирующего цвета, второй флакон содержит вспомогательный гель-наполнитель. Перед непосредственным применением компоненты соединяются во флаконе геля-наполнителя, в результате чего получается 1,6 мл активного препарата.

Полученный активный препарат наносили на пораженную раневую поверхность один раз в неделю в дозировке, рекомендованной производителем (0,001 мл на 1 см²). При нанесении геля пациент находился в положении лежа на кушетке в процедурном кабинете. Для перевязки использовали сетку, полиэтиленовую пленку, губчатое покрытие-трансфер, перевязочный материал. Повязку снимали не ранее чем через 24 ч после нанесения препарата (рис. 1).

Рис. 1. Нанесение геля и поэтапное закрытие раны.

а — нанесение препарата; б — закрытие раны сеткой; в — закрытие раны полиэтиленовой пленкой; г, д — закрытие раны губчатым покрытием и перевязочным материалом.

Для выбора участка раневой поверхности для нанесения геля использовали как обычное измерение при помощи метрической линейки, так и рамку, соответствующую размерами участку нанесения (согласно требованиям производителя, размеры участка нанесения геля должны соответствовать размеру «кредитной карты»). Рамка была сделана на основе крафт-бумаги, перед использованием ее подвергали стерилизации в сухожаровом шкафу (рис. 2).

Рис. 2. Измерение размера раневой поверхности с помощью линейки (а), рамки (б).

Первым участком кожного покрова, на который наносили гель (рана №1), была часть обширной раны на спине в левой подлопаточной области. Раневая поверхность имела вид эрозии. При нанесении геля пациент неприятных ощущений не испытывал. При осмотре через сутки отмечен выраженный клинический эффект в виде уменьшения эритемы, появления краевой эпителизации в зоне обработки. Полное закрытие раны произошло спустя 1 мес после начала лечения (после 4 нанесений препарата) (рис. 3).

Рис. 3. Эпителизация раны №1 в процессе терапии гелем беремаген геперпавек.

а — до начала терапии; б — в процессе терапии; в — после 4-го нанесения препарата.

Вторым участком кожного покрова для обработки гелем (рана №2) была щелевидная эрозия, локализованная в проекции правой подмышечной области, шириной 3 см и протяженностью 10 см. Через 1 сут после нанесения геля отмечена выраженная краевая эпителизация эрозии, что привело к уменьшению на 50% площади раны. При последующих еженедельных нанесениях наблюдали выраженный противовоспалительный и ранозаживляющий эффект. Полная эпителизация раневой поверхности наступила после 3 нанесений геля (рис. 4).

Рис. 4. Эпителизация раны №2 в процессе терапии гелем беремаген геперпавек.

а — до начала терапии; б — после 3-го нанесения препарата.

После эпителизации первых двух участков продолжено нанесение геля на другие эрозивные поверхности. В настоящее время достигнуто заживление 90% раневых поверхностей. За время терапии побочных эффектов и осложнений у пациента не выявлено.

Заключение

ВБЭ — группа гетерогенных генетически обусловленных наследственных заболеваний, основными клиническими проявлениями которых являются образование на коже пузырей и эрозий, легкая ранимость кожных покровов, формирование инвалидизирующих деформаций, развитие агрессивного рака кожи. Клинические проявления заболевания фенотипически довольно широко варьируют в зависимости от вовлеченности в патологический процесс отдельных генов: от локализованных очагов до генерализованных высыпаний с поражением слизистых оболочек внутренних органов. В настоящее время выявлен целый ряд генов, кодирующих структурные белки эпидермиса и дермо-эпидермального соединения, мутации в которых приводят к развитию ВБЭ [2, 9].

Патогенетические методы лечения ВБЭ, включающие клеточную и генную терапию, находятся в основном на стадии экспериментальных, доклинических и клинических исследований и широко не используются не только в Российской Федерации, но и за рубежом [10—12].

Следует отметить, что по мере развития технологий появляются уникальные методы лечения заболеваний, считавшихся когда-то неизлечимыми. Инновационные методы, такие как генная терапия, могут модифицировать гены пациента с целью лечения или устранения заболевания. Один из таких препаратов, beramagene geperpavec, был одобрен для применения FDA 19 мая 2023 г. [13].

Лечение гелем beramagene geperpavec, разработанным компанией Krystal Biotech (Нидерланды) — пока единственный метод эффективной патогенетической местной генной терапии ВБЭ [14].

Активным веществом примененного геля является беремаген геперпавек (вижувек/вьювек, vyjuvek) — средство для заживления ран и язв (код АТХ: D03AX16). Лечение данным препаратом является многократно применяемой неинвазивной локальной векторной генной терапией на основе вируса простого герпеса 1-го типа (HSV-1), генетически модифицированного таким образом, чтобы он не размножался и кодировал ген COL7A1. Генная терапия предназначена для доставки двух копий гена COL7A1 при непосредственном нанесении геля на раны больных ВБЭ, который может проникать как в кератиноциты, так и в фибробласты. Внутри ядра этих клеток COL7A1 транскрибируется без интеграции в геном пациента. Полученные транскрипты позволяют клеткам вырабатывать и секретировать функциональный белок COL7. Белки COL7 образуют фибриллы, которые скрепляют эпидермис и дерму и необходимы для поддержания целостности кожи [8].

Лекарственный препарат beremagene geperpavec (B-VEC) одобрен FDA для применения у пациентов с дистрофической формой ВБЭ аутосомно-рецессивного типа наследования с мутацией(-ями) в гене COL7A1.

Фармакодинамическая активность геля beremagene geperpavec (B-VEC) была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 3-й фазы GEM-3 с участием 31 пациента (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04491604). Результаты исследования показали, что 65% ран, обработанных гелем, полностью эпителизировались в течение 24 нед. У получавших плацебо пациентов эпителизировались 26% ран. Препарат хорошо переносился, серьезных нежелательных явлений или случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений, связанных с лечением, не зарегистрировано [14, 15].

Таким образом, beremagene geperpavec — первая в мире многократно применяемая генная терапия, а также первое и единственное лекарство, одобренное FDA для лечения дистрофического ВБЭ как рецессивного, так и доминантного типа, которое может назначаться медицинским работником как в условиях стационара, так и в домашних условиях. Данная терапия показана для лечения ран у пациентов с РДБЭ в возрасте от 6 мес и старше с мутацией (мутациями) в гене альфа-1-цепи коллагена VII типа (COL7A1) [16].

В Российской Федерации данный препарат для лечения больных ВБЭ до настоящего времени не применялся и пока не зарегистрирован.

В 2024 г. российский благотворительный фонд «Круг Добра» принял решение об обеспечении детей с РДБЭ, имеющих верифицированный дефект гена COL7A1, генно-заместительным препаратом беремаген геперпавек (виджувек) в виде геля для наружного применения. МНПЦДК получил данный препарат в 2025 г., применение его началось в марте 2025 г. Решение о назначении препарата принимается коллегиально на основании заключения врачебной комиссии МНПЦДК и федерального консилиума. Всего в настоящее время в группе пациентов, получающих гель беремаген геперпавек, наблюдаются 6 детей в возрасте от 4 до 16 лет. Родители всех детей, получающих препарат, дали информированное согласие на использование данного лекарственного препарата, не зарегистрированного в Российской Федерации.

Пациент, представленный в статье, первый, кто получил наружную терапию гелем беремаген геперпавек в Российской Федерации. По мнению А.И. Зориной и соавт. [17], местная генная терапия препаратом беремаген геперпавек на основе вируса простого герпеса типа 1, направленная на восстановление белка C7 путем доставки COL7A1, является первым методом генной терапии, который уже сегодня может быть использован в клинике для лечения РДБЭ. Есть основания полагать, что данный препарат займет достойное место в терапии и реабилитации пациентов с РДБЭ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ FDA (Food and Drug Administration) — Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств в США.

² Допускается применение препарата в дозе не более 0,8 мл для детей в возрасте до 3 лет и не более 1,6 мл для пациентов старше 3 лет. Максимальная еженедельная доза препарата, согласно инструкции, для пациентов с 4-летнего возраста составляет 3,2·10⁹ БОЕ (бляшкообразующая единица).