Введение

Проблема лечения акне остается актуальной ввиду высокой распространенности заболевания, склонности к рецидивам, формированию рубцовых изменений кожи у населения различных возрастных групп. Акне чаще всего возникают на коже лица, верхней части спины и груди, то есть в местах наибольшей концентрации сальных желез. Основным препаратом патогенетического лечения среднетяжелых и тяжелых форм болезни остается изотретиноин.

В 2023 г. в журнале JEADV Clinical Practice опубликован систематический обзор дозирования изотретиноина при вульгарных акне [1]. Цель данного систематического обзора — сравнительная оценка использования различных режимов дозирования перорального изотретиноина для лечения акне посредством изучения доступной литературы с точки зрения эффективности, профиля побочных эффектов, продолжительности применения, ремиссии, экономического профиля и частоты и тяжести рецидивов. Систематический поиск проводился в EMBASE, MEDLINE, PubMed и Кокрановской библиотеке начиная с 1983 г. (тогда изотретиноин был разрешен для медицинского применения в Европейском союзе) по июль 2022 г. с целью выявления англоязычных исследований, в которых представлены данные о различных дозах изотретиноина, его эффективности и безопасности для лечения акне.

Всего в обзор включено 32 исследования с общей выборкой 5245 пациентов с акне вульгарными от легкой до тяжелой степени тяжести. При оценке клинической тяжести акне 10 исследований были посвящены акне легкой и средней степени тяжести, 12 — акне от умеренной до тяжелой степени и 5 — только тяжелой степени. Три исследования включали в себя более широкий диапазон проявлений акне — от легкой до тяжелой степени, тогда как в одном исследовали исключительно акне, резистентные к терапии.

Первичными точками были эффективность, рецидивы и безопасность пероральных препаратов изотретиноина в различных дозах. Вторичные точки включали нежелательные явления и общие экономические затраты на лечение при применении низких доз препарата по сравнению со стандартным режимом дозирования.

В большинстве исследований низкая доза системного изотретиноина (СИ) определялась как 0,1–0,5 мг/кг/сут или как суммарная доза менее 120 мг/кг, обычная — как 0,5—1 мг/кг/сут или как суммарная доза 120—150 мг/кг, высокая — как более 1 мг/кг/сут или как суммарная доза более 150 мг/кг. Продолжительность лечения варьировала от 16 нед, 22 нед до 24 мес. Последующее наблюдение как средство оценки рецидива варьировало от 10 нед, 49 нед до 7 лет.

Продемонстрированы следующие результаты: тяжелые акне лучше реагируют на обычные (стандартные) или высокие фиксированные суточные дозы изотретиноина; при акне легкой и средней тяжести показатели эффективности сопоставимы при использовании низких, обычных или высоких режимов дозирования СИ. В то же время данные систематического обзора показали, что частота рецидивов выше у пациентов, получавших изотретиноин в схемах лечения низкими дозами и прерывистым дозированием, по сравнению с терапией высокими дозами и стандартными схемами.

По нашему мнению, авторы справедливо целью обзора ставят не только сравнение эффективности различных доз СИ в отношении регресса кожных элементов акне, но и оценку частоты рецидива в зависимости от режима дозирования. В публикациях последних лет предполагается, что более низкие режимы дозирования изотретиноина также эффективны, лучше переносятся пациентами [2—5] и более экономичны [4—7]. Однако сопоставимая эффективность и длительность ремиссии при применении более низких доз СИ по сравнению со стандартными и высокими режимами дозирования недостаточно изучены [2, 3]. В Великобритании рекомендуют назначать изотретиноин перорально в дозе 0,5—1,0 мг/кг/сут, необходимая кумулятивная доза для достижения излечения акне составляет 120—150 мг/кг [8]. И хотя эти дозировки и схемы лечения признаны эффективными при лечении тяжелых форм акне и акне, резистентных к терапии, обсуждается вопрос оптимальной дозировки и режима дозирования препарата для лечения акне легкой и средней степени тяжести.

Среди болевых точек авторы систематического обзора указывают на выявленную зависимость нежелательных явлений от суточной дозы СИ. Сообщалось о побочных эффектах применения изотретиноина, включая повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, нарушение функциональных проб печени, сухость кожи и слизистых оболочек, тератеногенность [2—4]. Нежелательные явления, особенно со стороны кожи и слизистых оболочек, были дозозависимыми, и переход на низкодозовую схему лечения позволил избежать некоторых побочных эффектов, связанных со стандартной или высокой дозой СИ. В связи с этим хотим обратить внимание на данные недавно опубликованного ретроспективного одноцентрового когортного исследования, целью которого было оценить распространенность нежелательных явлений при приеме пероральных препаратов изотретиноина различных брендов, используемых для лечения акне [9]. В анализ вошли все пациенты, обратившиеся по поводу акне в период с января 2015 г. по январь 2020 г. Критерием включения было начало лечения пероральным изотретиноином, критериями исключения — использование двух или более марок в течение одного курса лечения и предыдущее лечение пероральным изотретиноином. Проанализировали данные 468 пациентов, среди них доля женщин составила 68,6%. Средний возраст 21 год. Средняя масса тела 65 кг. Применяли Roaccutane (44,2%), Curacné (28%), Acnotren (14,5%), Isosupra (10,5%), Contracné (1,7%) или Acnogen (0,4%). Обращает на себя внимание, что ксероз был наиболее частым побочным эффектом, независимо от применяемого торгового наименования СИ. При этом наибольшая частота гиперхолестеринемии (25,6%) и экземы (13%) отмечена при применении Roaccutane. Гипертриглицеридемия (16,8%), носовое кровотечение (9,9%) и утомляемость (3,1%) зарегистрированы при применении Curacné, повышенная потливость (4,1%) и головная боль (4,1%) — при приеме Isosupra, отклонения от нормы показателей функции печени (11%) — при приеме Acnotren. Таким образом, распространенность нежелательных явлений может зависеть от препарата, однако для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение проспективного исследования.

Среди перечисленных выше торговых наименований перорального изотретиноина в Российской Федерации зарегистрирован только СИ с торговым названием Роаккутан. Единственный СИ в форме lidose, который был включен в данный ретроспективный анализ, это препарат Isosupra Lidose, а производитель данного препарата, согласно публикациям российских экспертов, в Российской Федерации зарегистрирован под торговым названием Акнекутан [10—12]. На официальном сайте Федерального агентства по лекарственным средствам и изделиям медицинского назначения (Federal Agency for Medicines and Health Products, аналог Государственного реестра лекарственных средств — ГРЛС) размещено SmPC (summary of product characteristics — краткое описание характеристик продукта, аналог общей характеристики лекарственного препарата — ОХЛП) Isosupra Lidose, производимого компанией Laboratoires SMB S.A. для Нидерландов и Франции. В размещенном SmPC Isosupra Lidose обозначена рекомендованная кумулятивная доза препарата: 120—150 мг/кг [13].

По нашему мнению, для рационального выбора лекарственного препарата необходимо иметь представление о том, как его активное вещество реализует свое действие в организме. В ноябре 2012 г. на рынок США была выпущена лидозная форма СИ, включающая в себя специальную технологию, которая предварительно частично растворяет СИ в липидной матрице, что обеспечивает более высокую абсорбцию СИ в желудочно-кишечном тракте при приеме натощак, чем препараты стандартного изотретиноина. Изотретиноин в лидозной форме (разработчик Cipher Pharmaceuticals Inc.) представлен на фармацевтическом рынке США препаратом Absorica (Ranbaxy Pharmaceuticals) [14]. Дозировки изотретиноина в лидозной форме препарата Absorica строго повторяют дозировки, ранее использованные при разработке стандартной формы изотретиноина — препарата Accutane и его дженериков: суточная доза 0,5–1 мг/кг, кумулятивная доза 120–150 мг/кг. Absorica (лидоз-СИ) — капсулы, содержащие 10 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг или 40 мг активного вещества, одобрен FDA [15].

Проведено сравнение фармакокинетического профиля препарата Absorica (лидоз-СИ) и референсного препарата Accutane (стандартная лекарственная форма, стандартный СИ), полностраничная публикация анализа ряда таких исследований доступна на PubMed [16].

Фармакокинетический (ФК) профиль лидоз-СИ изучен в 7 исследованиях (n=248), ФК-параметры биодоступности и биоэквивалентности лидоз-СИ по сравнению со стандартным СИ оценены в 6 исследованиях (n=262) [16]. В четырехстороннем перекрестном исследовании оценены ФК-профили лидоз-СИ по сравнению со стандартным СИ в условиях приема одинаковой суточной дозы (40 мг и 40 мг) с приемом пищи и натощак [17]. Продемонстрирована эквивалентная биодоступность лидоз-СИ и стандартного СИ при приеме внутрь с пищей идентичных суточных доз препаратов (40 мг и 40 мг) [17—19]. Данные представлены на рис. 1.

Рис. 1. Адаптировано из [16]. Влияние приема пищи на биодоступность лекарственных форм СИ. Сравнение фармакокинетических профилей лидоз-СИ и стандартного СИ. Прием с пищей — пища с содержанием 50 г жира и калорийностью 800—1000 калорий. Прием натощак — применение СИ не менее чем за 60 мин до еды или через 2 ч после приема пищи.

Площадь под кривой (AUC) — полезный показатель при определении того, приводят ли два состава с одинаковой дозой к равному воздействию на ткани или плазму. В фармакологии площадь под графиком концентрации лекарственного средства в плазме в зависимости от времени после введения дозы (AUC) дает представление о степени воздействия лекарственного средства и его скорости выведения из организма: AUC = масса∙время/объем. В фармакокинетике биодоступность обычно измеряется путем количественного определения AUC за единицу времени.

На рис. 2 приведены сравнительные данные ФК-профиля однократного приема одинаковой суточной дозы лидоз-СИ (40 мг) и стандартного СИ (40 мг) [17].

Рис. 2. Адаптировано из [16]. Сравнение биодоступности при приеме с пищей и натощак в условиях принятия идентичной суточной дозы сравниваемых форм СИ.

Пиковые плазменные концентрации (C_max) изотретиноина увеличиваются при приеме с пищей в 1,6 раза для лидоз-СИ и в 2,7 раза для стандартного СИ по сравнению с приемом натощак [17]. При этом при приеме с пищей двух сравниваемых форм СИ в условиях приема единой суточной дозы (40 мг и 40 мг) их биодоступность сопоставима. Авторы обзорной статьи считают, что клиническое значение выявленных ФК-различий несущественно, предположительно, эти различия не повлияют на краткосрочный успех лечения, поскольку не доказано, что он сильно зависит от дозы. Однако, поскольку долгосрочный успех лечения во многом зависит от кумулятивной дозы СИ, заметное снижение биодоступности препарата при отсутствии приема с пищей с достаточным содержанием калорий и жиров, вероятно, будет важным фактором, способствующим рецидиву акне и необходимости повторного лечения. Хотя пока не проводилось прямого сравнительного исследования между лидоз-СИ и стандартным СИ, которое оценило бы эффективность долгосрочного лечения, указанное выше клиническое соображение убедительно подтверждается данными сравнительной фармакокинетики и многочисленными обзорными отчетами, продемонстрировавшими важность достижения целевой кумулятивной дозы СИ в течение курса лечения.

Очень важным предостережением является то, что эти данные не должны подсказывать клиницистам, что они могут назначать более низкую дозу или более короткую продолжительность терапии с помощью лидоз-СИ из-за более высокой биодоступности в условиях приема натощак [16]. Следование такому подходу может уменьшить терапевтический потенциал долгосрочной терапии из-за снижения общего совокупного воздействия СИ.

Следующей болевой точкой, которая, по нашему мнению, требует отдельного внимания, является итоговая стоимость курсовой терапии СИ. Назначая пациенту лечение, безусловно, мы не заглядываем к нему в карман и кошелек. Однако 20-летний опыт коммерческой деятельности в дерматовенерологии позволяет нам учитывать интересы пациента в плане его затрат на приобретение лекарственных препаратов, поскольку именно от этого во многом зависит его комплаентность к лечению. Согласно клиническим рекомендациям, с целью продления ремиссии заболевания необходимо достижение кумулятивной дозы СИ минимум 120 мг/кг (рис. 3).

Рис. 3. Адаптировано из [16]. Пример расчета кумулятивной дозы.

Предлагаем рассмотреть медико-экономический расчет курсовой стоимости двух препаратов СИ для среднестатистического пациента с акне с массой тела 60 кг для достижения необходимой дозы кумуляции 120 мг/кг и набора курсовой дозы 7200 мг. Лидоз-СИ¹ выпускается в форме капсул, содержащих 16 мг и 8 мг СИ в 1 капсуле, в упаковке 30 капсул, таким образом, в 1 упаковке с капсулами по 16 мг содержится 480 мг СИ. Для достижения курсовой дозы 7200 мг потребуется приобрести 15 упаковок лидоз-СИ1 в дозировке 16 мг. При стоимости одной упаковки 16 мг 3624 руб. [21] курс лечения обойдется пациенту в 54 360 рублей.

В одной упаковке препарата Сотрет содержится 30 капсул по 10 мг и 20 мг, таким образом, в 1 упаковке с капсулами по 20 мг содержится 600 мг СИ. Стоимость препарата Сотрет составляет на момент написания статьи 1820 рублей за упаковку 10 мг и 3128 рублей за упаковку 20 мг [21], стоимость курсового лечения составит 38 048 рублей. То есть курсовая стоимость лечения препаратом Сотрет для пациента с массой тела 60 кг, которому необходимо набрать кумулятивную дозу 120 мг/кг, будет почти на 43% меньше, чем идентичная курсовая терапия лидоз-СИ1 (рис. 4).

Рис. 4. Сравнение стоимости курса лечения пациента с массой тела 60 кг при наборе кумулятивной дозы 120 мг/кг.

С точки зрения клинициста вся накопленная доказательная база применения препаратов необходима для применения лучших практик при оказании амбулаторной помощи пациентам. В связи с этим представляем свой опыт лечения пациентов с акне различных степеней тяжести с назначением СИ.

Клинический пример 1

Пациентка А., 18 лет, страдает акне папулопустулезным более 6 лет, средняя степень тяжести. Лечилась наружными препаратами, пила контрацептивы, но эффект был временным и незначительным. Для лечения назначен системный ретиноид (Сотрет): суточная доза 0,5 мг/кг, кумулятивная доза 120 мг/кг. По окончании курса назначена поддерживающая терапия кремом с 20% азелаиновой кислотой (Азикс-Дерм) в течение 12 мес. На протяжении 2 лет наблюдения рецидивов нет (рис. 5).

Рис. 5. Клинический пример применения препарата Сотрет в дозе 0,5 мг/кг в течение 8 мес.

Клинический пример 2

Пациентка, 38 лет, страдает более 20 лет акне папулопустулезным, тяжелая форма. Наблюдалась у дерматолога и косметолога с назначением топической терапии с антибитиком и косметологических процедур. Эффект временный и незначительный. Последние 3 года отмечает значительное ухудшение. Назначен системный ретиноид (Сотрет) в суточной дозе 0,5 мг/кг с постепенным увеличением до 1 мг/кг; кумулятивная доза 150 мг/кг. После завершения курса СИ в течение 12 мес проводилась поддерживающая терапия с 0,1% адапаленом (крем Адаклин). Наблюдение в течение 1,5 года — без рецидива заболевания (рис. 6).

Рис. 6. Клинический пример применения препарата Сотрет в дозе 0,5—0,7—1,0 мг/кг в течение 8 мес.

Клинический пример 3

Пациент Р., 43 года, страдает акне с 27 лет, средняя степень тяжести. Ранее пропил несколько курсов системных антибактериальных препаратов, неоднократно были курсы наружными препаратами. Эффект краткосрочный. Назначен системный ретиноид (Сотрет) в суточной дозе 0,5 мг/кг в течение 1 мес, затем дозу повысили до 0,7 мг/кг. Кумулятивная доза 120 мг/кг. Достигнута клиническая ремиссия. С целью поддержания ремиссии назначен 0,1% адапален (крем Адаклин) на 6 мес. Наблюдение в течение 3 лет — без рецидива заболевания (рис. 7).

Рис. 7. Клинический пример применения препарата Сотрет в дозе 0,5—0,7мг/кг в течение 6 мес.

Заключение

Изотретиноин за более чем 40 лет применения в клинической практике показал себя высокоэффективным лекарственным средством для лечения акне среднетяжелых и тяжелых форм. Данные литературы свидетельствуют о высокой патогенетической направленности действия ретиноидов в лечении акне. Наш опыт применения стандартной формы изотретиноина выявил экономическую целесообразность использования этой формы для пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн, сбор и обработка материала, написание текста, редактирование — Е.В. Файзуллина

Концепция и дизайн, написание текста — А.С. Духанин

Написание текста, обработка материала, редактирование — В.А. Файзуллин

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — E.V. Faizullina, A.S. Dukhanin

Collecting and interpreting the data — E.V. Faizullina, V.A. Faizullin

Drafting the manuscript — E.V. Faizullina, A.S. Dukhanin, V.A. Fayzullin

Revising the manuscript — E.V. Faizullina, V.A. Fayzullin

¹ Зарегистрированный в РФ препарат лидозной формы СИ [20].