Первичная медиастинальная B-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ), долгое время считавшаяся подтипом диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), по совокупности специфических клинико-патоморфологических, биологических и генетических характеристик в 2001 г. была выделена в самостоятельную нозологическую единицу в большой группе ВККЛ [1]. ПМВКЛ достаточно редкий вариант и составляет около 2—4% всех неходжкинских лимфом (НХЛ) [2—5] и 10% ВККЛ [2, 4], при этом является одной из наиболее частых лимфом с первичным поражением средостения среди пациентов на 3—4-м десятилетии жизни и преобладанием женщин европеоидной расы [6]. Предполагается, что ПМВКЛ развивается из трансформированных B-клеток мозгового вещества вилочковой железы [2, 4].

Генетические особенности ПМВКЛ являются предметом активного изучения. Проведенные за последние два десятилетия исследования молекулярного профилирования выявили некоторые поразительно схожие биологические характеристики между ПМВКЛ и вариантом нодулярного склероза классической лимфомы Ходжкина (кЛХ), в частности, такие как активация сигнальных путей JAK-STAT и NF-κB и фенотип уклонения от иммунного ответа. Активация ключевых при ПМВКЛ конститутивных путей JAK-STAT и NF-κB в результате рекуррентных соматических генных мутаций с их потенциально синергическими/аддитивными эффектами, амплификаций и структурных изменений в 9p24.1 и 2p16.1 приводит к нарушению регуляции транскрипции и иммуногенности [2]. Преобладающий фенотип уклонения от иммунного ответа достигается путем множественных различных конвергентных генетических механизмов, включая структурные изменения 9p24.1, ведущие к сверхэкспрессии лигандов рецептора программируемой клеточной смерти — PDL (programmed cell death ligands) — PD-L1 и PD-L2 [7—11] с результирующей анергией Т-клеток. При этом PD-L2 более специфичный маркер для опухолевых клеток, так как PD-L1 экспрессируют также опухолевоассоциированные макрофаги [2, 12, 13]. Иммунопривилегированный фенотип ПМВКЛ также обусловлен сниженной антигенностью из-за дефектной экспрессии главного комплекса гистосовместимости — MCH (major histocompatibility complex): MCH класса II из-за структурных перестроек/мутаций трансактиватора CIITA и MCH класса I вследствие мутаций гена B2M, кодирующего бета-2-микроглобулин [2, 6, 14]. Также вследствие мутаций/микроделеций CD58 нарушается взаимодействие T- и NK-клеток [2, 6]. Кроме этого, мутации в генах IRF (включая hotspot IRF4), также влияют на антигенную презентацию и реакцию макрофагов, T-и NK-клеток [2].

Терапия первой линии

Из-за редкости ПМВКЛ и относительно недавнего ее выделения в отдельную нозологическую единицу единых стандартов терапии первой линии на сегодняшний день не существует и подходы могут отличаться в зависимости от локальной клинической практики. Как правило, индукционная терапия состоит из комбинации ритуксимаба с антрациклинсодержащими режимами химиотерапии (ХТ)+/– лучевой терапии (ЛТ). Эффективность инициальной терапии составляет 75—80% с выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемостью (ОВ) 85—90% и более [2, 15—18]. ОВ в течение 5 лет при ПМВКЛ превышает таковую при ДВККЛ de novo [6]. Рекомендуемым методом визуализации в конце лечения является позитронно-эмиссионная томография всего тела с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ всего тела с ¹⁸F-ФДГ). Однако необходимо помнить о большом количестве ложноположительных результатов при ПЭТ/КТ, обусловленных неопухолевыми изменениями.

Эффективность терапии первой линии при ПМВКЛ имеет критическое значение и определяет успех лечения в целом. Для максимального улучшения результатов предпринимаются попытки ее интенсификации, однако данных рандомизированных проспективных исследований, достоверно демонстрирующих превосходство более интенсивных режимов иммунохимиотерапии (ИХТ) первой линии при ПМВКЛ, в настоящее время нет. В связи с тем что большая часть пациентов может быть излечена рутинно применяемыми протоколами индукционной терапии, а интенсивные режимы сопряжены с более выраженной токсичностью [2, 15—19], перед началом терапии необходима стратификация пациентов для выявления когорты с риском неудачи инициального лечения, объективно нуждающихся в ранней интенсификации. Необходимы надежные прогностические модели. Общепринятой практикой является экстраполяция IPI (International Prognostic Index) или aaIPI (age-adjusted lPI), разработанных для ДВККЛ, но совершенно очевидно, что при ПМВКЛ эти прогностические индексы имеют ограниченное значение [20].

Несмотря на высокую химиочувствительность ПМВКЛ, в 10—30% случаев наблюдается рефрактерность или развивается рецидив заболевания [2, 4, 6, 21, 22]. Прогноз в такой ситуации крайне неблагоприятный и показатели излечения низкие. Рецидивы ПМВКЛ в большинстве своем развиваются в течение первых 12—18 мес после окончания индукционного лечения [4, 6, 21, 23, 24] и, как правило, имеют агрессивное течение. И если на момент первичной диагностики ПМВКЛ имеет достаточно характерные клинические проявления, обусловленные быстрым локальным ростом опухоли в пределах грудной полости с компрессией магистральных сосудов и развитием синдрома верхней полой вены, инвазией прилежащих органов с плевральным или перикардиальным выпотом [4], то при прогрессировании или рецидиве заболевания опухолевые очаги нередко локализуются ниже диафрагмы и располагаются экстранодально [25, 26], в том числе и в ЦНС [4, 27].

Традиционная стратегия терапии спасения рефрактерных/рецидивирующих ПМВКЛ

Единых стандартов лечения р/р ПМВКЛ не существует. Большинство исследований по терапии р/р ПМВКЛ имеет ретроспективный наблюдательный дизайн с небольшим количеством пациентов. В реальной клинической практике лекарственная терапия спасения наиболее часто проводится с использованием платиносодержащих режимов [26, 28] или других интенсивных схем по аналогии с р/р ДВККЛ, однако результаты ее значительно хуже. По данным J. Kuruvilla и соавт. [29], при р/р ПМВКЛ частота общего ответа (ЧОО) на терапию второй линии была вдвое меньше, чем при р/р ДВККЛ, и составила всего 25% против 48% с 2-летней ОВ после диагностики р/р лишь 15% против 34% соответственно.

Учитывая молодой возраст пациентов, при условии химиочувствительности опухоли (достижение как минимум частичного ответа), терапия спасения р/р ПМВКЛ предполагает высокодозную консолидацию с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) [2, 21, 30]. Количество исследований, оценивающих исходы в популяции пациентов р/р ПМВКЛ с намерением провести ауто-ТГСК, ограничено. В одной из наиболее ранних работ из Princess Margaret Cancer Centre, практически полностью проведенной в эпоху до использования ритуксимаба, с включением 37 пациентов с р/р ПМВКЛ ЧОО на терапию спасения составила всего 25% с 2-летней ОВ после диагностики р/р лишь 15%. Частота выполнения ауто-ТГСК в исследовании была низкой — всего 22%, но показатели 2-летней ОВ и ВБП при условии выполнения высокодозного этапа составили уже 67 и 57% соответственно, что было сопоставимо с таковыми при р/р ДВККЛ и даже несколько превышало их (53 и 36% соответственно) [29].

В более поздних исследованиях доля пациентов, леченных в первой линии ритуксимабом, была уже значительной и составляла от 40% [26] и выше [22, 31]. Существенно выросла и трансплантационная активность. Режимы предтрансплантационного кондиционирования были различными, но наиболее часто использовали протокол BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан) [22, 26]. В исследовании, проведенном в Memorial Sloan Kettering Cancer Center, с участием 60 пациентов с р/р ПМВКЛ трансплантационная активность составила уже 85%. Расчетные показатели 3-летней ВБП и ОВ в группе после ауто-ТГСК составили 60 и 65% соответственно. По мнению исследователей, при поражении средостения интеграция ЛТ как компонента терапии спасения до трансплантации дает хорошие результаты. При анализе факторов риска перед трансплантацией показано, что неполный ответ на индукционную терапию, генерализованная стадия при прогрессировании и недостижение хотя бы частичного ответа при терапии второй линии были независимо связаны с худшей выживаемостью. У пациентов с первично-рефрактерным течением и/или поздними стадиями были значимо более худшие результаты по сравнению с лицами, имевшими ранние стадии или рецидив заболевания [26].

Еще в нескольких сериях исследований результаты лечения р/р ПМВКЛ при условии химиочувствительности опухоли и проведении этапа высокодозной консолидации с ауто-ТГСК также были более благоприятными. Так, по сообщению T. Aoki и соавт. [22], при анализе результатов лечения 44 пациентов с р/р ПМВКЛ 4-летняя ВБП и ОВ составила 61 и 70% соответственно. Кроме более худших результатов при первично-рефрактерном заболевании, наблюдалась тенденция к более короткой ВБП и ОВ у пациентов с ранним рецидивом ПМВКЛ. Аналогичные данные были получены I. Avivi и соавт. [31] при анализе результатов ауто-ТГСК из Европейского регистра трансплантации костного мозга. Данные ВБП и ОВ пациентов с р/р ПМВКЛ (n=68) при 5-летней оценке также существенно различались в зависимости от статуса заболевания на момент выполнения ауто-ТГСК: при химиочувствительной опухоли эти показатели составили 64 и 77%, в то время как в когорте пациентов с химиорефрактерной ПМВКЛ — всего 39 и 41% соответственно. Такая же отчетливая зависимость ВБП от статуса болезни перед выполнением ауто-ТГСК была показана и в работе J. Bakos и соавт. [32].

Данные, согласующиеся с предыдущими ретроспективными отчетами по терапии спасения р/р ПМВКЛ с высокодозной консолидацией и ауто-ТГСК, относительно недавно представили H. Alkhaldi и соавт. [33] из MD Anderson Cancer Center, где был проведен анализ результатов лечения 60 пациентов. В исследовании использовали два различных режима кондиционирования: ритуксимаб-BEAM и ритуксимаб-GemBuMel (гемцитабин, бусульфан, мелфалан)+/– воринстат. 5-летние актуарные показатели ВБП и ОВ при использовании R-BEAM составили 51 и 65%, а при R-GemBuMel+воринстат — 69 и 82% соответственно. Независимыми благоприятными прогностическими факторами в отношении ВБП были ПЭТ-негативность перед ауто-ТГСК и локальное поражение средостения при рецидиве, в отношении ОВ, кроме этих факторов, был значим прием вориностата. Кроме подтверждения важной роли высокодозной ХТ с ауто-ТГСК у пациентов с химиочувствительной р/р ПМВКЛ, в этом исследовании был предложен альтернативный и хорошо переносимый режим кондиционирования даже после нескольких линий терапии спасения [21]. Абсолютно во всех вышеупомянутых работах определяющим независимым прогностическим фактором успеха высокодозной консолидации была чувствительность опухоли к терапии второй линии. Последующая ЛТ, по-видимому, целесообразна только для предупреждения рецидива в случае химиорефрактерного на момент выполнения ауто-ТГСК заболевания [31].

При неудаче после ауто-ТГСК у пациентов с химиочувствительным к последующему лечению вариантом р/р ПМВКЛ свою потенциальную терапевтическую роль в качестве консолидации сохраняет трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Однако, учитывая редкость ПМВКЛ, данных о результатах применения алло-ТГСК недостаточно и в основном они представлены описанием случаев или сообщениями о небольших когортах пациентов. В одном из ранних исследований в качестве терапии спасения после неудачи ауто-ТГСК 5 пациентам была выполнена алло-ТГСК с достижением стойкой ремиссии и 4-летней ВБП и ОВ 40% [22]. В другом более крупном ретроспективном анализе многоцентровой когорты из 28 пациентов р/р ПМВКЛ с медианой предыдущих линий терапии, равной четырем, при условии достижения полной или частичной ремиссии (ПР или ЧР) на этапе до выполнения алло-ТГСК 5-летняя ВБП и ОВ составила 44 и 58% соответственно. При рефрактерном заболевании 2-летняя ВБП и ОВ равнялась 0% [34]. Эффективность алло-ТГСК при наличии объективного ответа на предтрансплантационном этапе также была подтверждена и в других работах, но с меньшим числом пациентов [32, 33, 35]. Из вышеизложенного следует, что при отсутствии химиочувствительности к терапии спасения пациенты с р/р ПМВКЛ не являются подходящими кандидатами для алло-ТГСК.

Однако далеко не все пациенты с р/р ПМВКЛ подлежат ауто- или алло-ТГСК. Что делать при невозможности проведения высокодозного этапа по объективным причинам или при рефрактерном ко всем вариантам терапии спасения течении заболевания? Какие существуют альтернативные стратегии? Оставшиеся варианты ограничиваются участием в клинических исследованиях или проведением сдерживающей терапии?

В некоторых случаях при локальном рецидиве, ограниченном средостением, как вариант лечения проводят лучевую терапию [4, 21]. Данный метод, если он не был использован на этапе индукции, нередко применяют для усиления эффекта терапии спасения, в том числе перед или после ауто-ТГСК, а также перед алло-ТГСК [2, 6, 26, 32, 34].

Альтернативные стратегии терапии р/р ПМВКЛ

Прогресс в понимании молекулярно-генетических особенностей ПМВКЛ ведет к постепенному изменению лекарственной терапии, а фокус начинает смещаться в сторону новых методов лечения. Наличие отдельных иммунофенотипических и молекулярно-генетических особенностей ПМВКЛ, поразительно схожих с кЛХ при крайне ограниченных возможностях эффективного цитостатического воздействия в случае р/р течения, послужило основанием для изучения новых перспективных терапевтических мишеней в клинических исследованиях.

В связи с тем что примерно в 70—85% случаев ПМВКЛ, хотя неоднородно и более слабо, чем при кЛХ, определяется экспрессия CD30 [2, 6, 13, 30, 36], в 2013 г. итальянскими коллегами [23] было инициировано открытое многоцентровое клиническое исследование II фазы по применению брентуксимаб ведотина в качестве единственного лекарственного агента при р/р ПМВКЛ, которое было досрочно прекращено из-за крайне низкой противоопухолевой эффективности препарата: только у 13,3% пациентов был получен частичный и кратковременный ответ.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Поскольку при ПМВКЛ определяется сверхэкспрессия PD-L1 и PD-L2 [7—11], была предположена потенциальная чувствительность опухоли в случае химиорефрактерности к блокаде PD-1.

Пембролизумаб

Доказательство противоопухолевой эффективности ингибиторов PD1 при р/р ПМВКЛ впервые было получено в международном многоцентровом многокогортном открытом исследовании фазы Ib KEYNOTE-013, в котором оценивали результаты монотерапии пембролизумабом при отдельных вариантах р/р НХЛ. В группу первичного анализа эффективности вошло 17 пациентов с р/р ПМВКЛ, у 70% из них было рефрактерное заболевание. Пембролизумаб был медианной четвертой линией терапии. После проведения фармакокинетических/фармакодинамических оценок была выбрана фиксированная доза пембролизумаба 200 мг с интервалом в 3 нед. Лечение продолжали в течение 2 лет до развития неприемлемой токсичности или до документированного прогрессирования заболевания. При медиане наблюдения 11,3 мес у 41,2% пациентов была достигнута ремиссия: у 11,8% полная и у 29,4% частичная. Такая ЧОО при р/р ПМВКЛ была выше, чем в более ранних ретроспективных исследованиях [29]. Профиль безопасности оказался управляемым: у 61% пациентов развились связанные с терапией нежелательные явления (НЯ) в основном 1-й или 2-й степени. Наиболее часто (у 11%) отмечались снижение аппетита, диарея, утомляемость, гипотиреоз, тошнота и лихорадка. Частота нейтропении составила 6%, и это было единственным НЯ 3-й степени. Ни один пациент не прекратил лечение из-за развития НЯ [8]. В обновленном анализе исследования KEYNOTE-013 в когорте из 21 пациента с р/р ПМВКЛ при медиане наблюдения 29,1 мес ЧОО составила 48% [7, 10, 37, 38] с частотой полного ответа 33% [7, 10, 38]. Ремиссии, достигнутые на монотерапии пембролизумабом, оказались длительными: 2 пациента с ПР, получивших весь курс терапии, сохраняли достигнутый ответ после ее прекращения через 18 мес без какого-либо дополнительного лечения. Медиана ВБП и ОВ составила 10,4 и 31,4 мес соответственно [7, 10]. Частота нейтропении, в том числе 3—4-й степени, составила 14% [10, 36]. Никаких новых сигналов безопасности не наблюдалось [7].

Для подтверждения предварительных результатов, полученных в KEYNOTE-013, а также анализа связи статуса 9p24.1 с уровнем экспрессии PD-L1 и противоопухолевой активностью пембролизумаба, было проведено международное проспективное исследование фазы II KEYNOTE-170. В него было включено 53 пациента с р/р ПМВКЛ и прогрессированием после ауто-ТГСК или невозможностью ее проведения, с медианой предшествующих линий терапии, равной трем [7, 9]. У 30,2% было рефрактерное ко всем ранее проведенным режимам заболевание [9]. При первичном анализе ЧОО составила 45%, из них частота полного ответа 13%. При медиане наблюдения 12,5 мес медиана ВБП составила 5,5 мес, медиана ОВ не была достигнута [7, 10]. НЯ, связанные с лечением, были отмечены у 56,6% пациентов: наиболее частыми (5% и более) были нейтропения (19%), астения и гипотиреоз (8%), лихорадка (6%). Иммуноопосредованные НЯ наблюдались у 11% пациентов. У 22,6% респондентов были НЯ 3—4-й степени [7]. При окончательном анализе исследования KEYNOTE-170 с медианой наблюдения 48,7 мес ЧОО составила 41,5% с одинаковой частотой полного и частичного ответа 20,8%. При этом ни у одного пациента, достигшего ПР, на момент окончания сбора данных не было признаков прогрессирования. Медиана ВБП и ОВ составила 4,3 и 22,3 мес, при этом 4-летние показатели были 33 и 45,3% соответственно. Структура, частота и тяжесть НЯ, связанных с лечением пембролизумабом, были аналогичны предыдущему отчету. После 4-летнего периода наблюдения сохранялась многообещающая тенденция в отношении долгосрочной выживаемости [9]. Оценка экспрессии PD-L1 и статуса 9p24.1 была проведена в 42 и 40 образцах опухоли соответственно. Была показана тесная связь между величиной аномалии 9p24.1 и экспрессией PD-L1, уровень которой был значимо связан с ЧОО и ВБП [10, 38]. Таким образом, при более длительном периоде наблюдения в ходе исследования KEYNOTE-170 была подтверждена стойкая противоопухолевая эффективность монотерапии пембролизумабом при р/р ПМВКЛ после множества линий предшествующей терапии, включая высокодозную ХТ, с высокими и продолжительными показателями ответа, управляемым профилем безопасности в фиксированной дозе препарата 200 мг с интервалом 3 нед. Результаты этих исследований стали основанием для ускоренного одобрения FDA (управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в июне 2018 г. препарата «пембролизумаб» при р/р ПМВКЛ после 2 и более линий терапии [7, 9, 10, 39].

В ноябре 2023 г. были представлены данные исследования фазы II KEYNOTE-B68 по оценке эффективности и безопасности пембролизумаба в дозе 400 мг каждые 6 нед при р/р кЛХ и р/р ПМВКЛ в течение 18 циклов и менее до прогрессирования, неприемлемой токсичности или отмене. При медиане наблюдения 17,5 мес ЧОО и медиана ВБП были аналогичны таковым в исследовании KEYNOTE-170. Никаких новых сигналов по безопасности не было [40].

Комбинация ниволумаба с брентуксимаб ведотином

Учитывая, что при р/р кЛХ продемонстрирована высокая эффективность синергического действия комбинации ингибитора иммунных контрольных точек PD-1 ниболумаба с брентуксимаб ведотином [41], ее эффективность при р/р ПМВКЛ была протестирована в открытом многоцентровом многогрупповом исследовании I/II фазы CheckMate 436, в которое вошло 30 пациентов, получавших ранее высокодозную консолидацию либо две и более линии терапии спасения в случае невозможности проведения ауто-ТГСК. Пациенты получали ниволумаб в дозе 240 мг и брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 нед до появления признаков прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. При первичном анализе с медианой наблюдения 11,1 мес ЧОО на одного исследователя составила 73% с равной частотой достижения ПР или ЧР, при этом, по данным независимого обзора, полный метаболический ответ составил 43%. Медианы продолжительности ответа, ВБП и ОВ достигнуты не были. Из анализируемой когорты 11 пациентам с ответом на лечение была выполнена трансплантация ГСК: 5 ауто-ГСК и 6 алло-ГСК. Связанные с лечением НЯ были отмечены у 83% пациентов, из них 3—4-й степени у 53%: самой частой была нейтропения (у 30%), втрое реже — тромбоцитопения и периферическая полинейропатия [3]. Таким образом, была подтверждена высокая непосредственная противоопухолевая активность комбинации препаратов при р/р ПМВКЛ.

В 2023 г. были представлены результаты применения комбинации ниволумаба с брентуксимаб ведотином при более длительном периоде наблюдения: на момент блокировки базы данных его медиана составила 39,6 мес. ЧОО была аналогичной предыдущему отчету, и медиана продолжительности ответа также не была достигнута. Медиана ВБП составила 26 мес, при этом через 6 мес показатель ВБП составлял 63,5% и далее через 12, 18 и 24 мес сохранялся на уровне 55,5%. Медиана ОВ не была достигнута, через 18 мес показатель ОВ равнялся 75,5% и остался таким же через 24 мес. Из анализируемой когорты 18 (60%) пациентов получили последующую противоопухолевую терапию, 13 из них были без признаков прогрессирования заболевания. В качестве консолидации 6 пациентам выполнили ауто-ТГСК и 6 — алло-ТГСК с сохранением полного ответа на+100-й день. Учитывая, что ответ на терапию спасения определяет успех последующей ТГСК, комбинация ниволумаба с брентуксимаб ведотином может потенциально рассматриваться как предшествующая данному виду консолидации терапия. Данные по безопасности в целом соответствовали сообщениям в исследовании CheckMate 436, за исключением несколько большей частоты нейтропении любой степени. Это 3-летнее наблюдение наглядно продемонстрировало долгосрочную эффективность и управляемый профиль безопасности комбинации ниволумаба с брентуксимаб ведотином при р/р ПМВКЛ [35].

Аналогичные результаты были получены в ретроспективном исследовании из 7 академических центров США, в котором 13 пациентов с р/р ПМВКЛ получали ниволумаб с брентуксимаб ведотином в первой или второй линии терапии спасения. ЧОО составила 84%, из них 46% ПР и 2-летней ВБП 75% [32].

Пембролизумаб в монотерапии и ниволумаб в комбинации с брентуксимаб ведотином включены в рекомендации NCCN (National Comprehensive Cancer Network) (категория 2B) в качестве возможных терапевтических опций при рефрактерности/рецидиве ПМВКЛ [39].

Иммунотерапия Т-клетками с химерным антигеннным рецептором (CAR-T)

Высокие показатели частоты достижения и продолжительности ответа, в том числе полного, а также ВБП и ОВ при р/р ВККЛ, демонстрирует новая терапевтическая опция CAR-T-клеточная терапия. Однако количество исследований по оценке ее эффективности и безопасности при р/р ПМВКЛ крайне ограничено. В большинстве исследований анализируют результаты терапии объединенных когорт с различными вариантами р/р ВККЛ и пациентов р/р ПМВКЛ либо из них исключают, либо они представляют очень малочисленную подгруппу без проведения отдельного детального анализа в ней.

Аксикаптаген цилолеуцел

Впечатляющая эффективность аксикаптаген цилолеуцела при р/р ВККЛ была продемонстрирована в ключевом многоцентровом исследовании ZUMA-1 с ЧОО 83% и ПР 58% с расчетной 5-летней ВБП 31,8% и ОВ 42,6% [42]. Однако в анализируемой когорте было только 8 пациентов с р/р ПМВКЛ. При медиане наблюдения 27,1 мес ответ сохранялся у 3 из них [43].

Доступны результаты двух ретроспективных и одного проспективного исследования применения аксикаптаген цилолеуцела при р/р ПМВКЛ. В одном из них представлен анализ результатов лечения 33 пациентов с р/р ПМВКЛ, которые получили аксикаптаген цилолеуцел в 5 академических центрах США вне клинических исследований. Медиана предшествующих линий терапии равнялась трем, 30% пациентов была выполнена ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 13,8 мес ЧОО составила 78, ПР — 69% с медианой достижения наилучшего ответа через 29 дней. Показатели 2-летней ВБП и ОВ равнялись 64 и 78%. Профиль токсичности был аналогичен наблюдаемому в других исследованиях при ВККЛ. Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) любой степени тяжести отмечался у 88%, 3-й степени и выше — у 6%. Нейротоксичность любой степени тяжести была отмечена у 39%, 3-й степени и выше — у 27%. До CAR-Т-клеточной терапии 42,4% пациентов получали ингибиторы контрольных точек, 12% после и 3% до и после [44].

В ретроспективном субанализе немецкого реестра представлены результаты лечения аксикаптаген цилолеуцелом 13 пациентов с р/р ПМВКЛ. Как и в предыдущем исследовании, медиана предшествующих линий терапии равнялась трем, 18% пациентов до CAR-Т-клеточной терапии получали ингибиторы контрольных точек, 92% были рефрактерны к любому методу лечения. ЧОО составила 85%, из них 54% ПР. При медиане наблюдения 35 мес 2-летняя ВБП и ОВ составила 54 и 75% соответственно. Повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) был связан с худшей ВБП. СВЦ и нейротоксичность 3-й степени и более наблюдались у 15%, длительная нейтропения при ПМВКЛ регистрировалась реже, чем при ДВККЛ [5].

В недавнем крупном итальянском обсервационном исследовании CART-SIE была впервые была проведена проспективная сравнительная оценка эффективности и безопасности аксикаптаген цилолеуцела у пациентов с р/р ПМВКЛ и другими ВККЛ. Когорта р/р ПМВКЛ состояла из 70 пациентов, 40% из них ранее получали терапию ингибиторами контрольных точек. При условии достижения ответа на bridging-терапию (переходную, мостовую терапию) результаты применения аксикаптаген цилолеуцела были лучше. Медиана наблюдения составила 12,17 мес. И если через 30 дней ЧОО в группах сравнения была одинаковой, то через 90 дней ЧОО при р/р ПМВКЛ была выше, чем при других р/р ВККЛ, и составила 69% с 65% ПР против 54 и 47% соответственно. Прогрессирование ПМВКЛ отмечалось значительно реже — в 21% по сравнению с 45% при других ВККЛ. Показатели 12-месячной ВБП и ОВ при р/р ПМВКЛ были существенно лучше — 62 и 86%, тогда как при других р/р ВККЛ — 48 и 71% соответственно. Доля пациентов, которые все еще отвечали на лечение через 12 мес составила 74% при р/р ПМВКЛ и 56% при других вариантах р/р ВККЛ. При р/р ПМВКЛ медиана продолжительности ответа не была достигнута, а при других р/р ВККЛ она составила 23,64 мес. СВЦ любой степени у пациентов ПМВКЛ и других ВККЛ наблюдался с одинаковой частотой — 86 и 88% соответственно, но частота СВЦ 3—4-й степени при ПМВКЛ была почти вдвое выше. Нейротоксичность при ПМВКЛ была несколько выше (39% против 32%) и чаще более выраженной. Фебрильная нейтропения при ПМВКЛ отмечалась на треть реже [11].

Еще в одном исследовании, в котором оценивали различные варианты терапии спасения при р/р ПМВКЛ, 19 пациентов получили CAR-T-клеточную терапию, 84% из них — аксикаптаген цилолеуцел. При медиане наблюдения 39,4 мес ЧОО составила 68%, из них 63% ПР, с 2-летней ВБП 68% [32].

Аксикаптаген цилолеуцел в 2017 г. был одобрен FDA для клинического применения при рецидивирующей агрессивной В-клеточной НХЛ после неудачи второй линий терапии спасения и стал первым одобренным анти-CD19 CAR-Т-клеточным продуктом при р/р ПМВКЛ [5, 44]. В 2022 г. препарат был одобрен в США для терапии р/р ВККЛ в течение 12 мес после ИХТ первой линии [42].

Лизокабтаген маралеуцел

В многоцентровое многогрупповое исследование TRANSCEND NHL 001 по изучению безопасности и противоопухолевой активности лизокабтаген маралеуцела при р/р ВККЛ было включено 15 пациентов с р/р ПМВКЛ. Медиана предшествующих линий терапии равнялась трем. Из 14 пациентов, вошедших в анализ эффективности, ЧОО составила 78,6% с достижением ПР у 50%. При медиане наблюдения 12 мес медиана продолжительности ответа не была достигнута. Среди пациентов с полным ответом медианы ВБП и ОВ на момент окончания сбора данных достигнуты не были. Во всей популяции из 269 пациентов наиболее частыми НЯ, возникшими во время лечения лизокабтаген маралеуцелом, были нейтропения (63%), анемия (48%), утомляемость (44%), СВЦ (42%), тошнота (33%) и нейротоксичность (30%). Следует отметить, что применение препарата ассоциировалось с низкой частотой развития СВЦ 3—4-й степени и неврологических нарушений 2 и 10% соответственно [45].

Применение анти-CD19 CAR-Т уже переходит на более ранние этапы терапии спасения. В рандомизированном открытом исследовании фазы III TRANSFORM сравнивали результаты применения лизокабтаген маралеуцела при р/р ВККЛ в качестве второй линии со стандартной терапией на основе платины с ауто-ТГСК. В когорту из 184 пациентов вошло 17 пациентов с р/р ПМВКЛ, 8 из которых получали лизокабтаген маралеуцел, а 9 — платиносодержащие режимы с последующей высокодозной консолидацией. Эффективность и безопасность оценивались во всей когорте в целом. При первичном анализе с медианой наблюдения 17,5 мес на терапии лизокабтаген маралеуцелом частота ПР составила 74%, медианы бессобытийной выживаемости (БСВ), ВБП и ОВ достигнуты не были. В группе, получавшей платиносодержащие режимы с ауто-ТГСК, эти показатели составили 43,5%, 2,4, 6,2 и 29,9 мес соответственно. СВЦ и неврологические события любой степени были отмечены у 49 и 11%, 3-й степени — у 1 и 4% соответственно [28].

В ноябре 2023 г. начато клиническое исследование II фазы (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT05934448), в котором будет оценена безопасность и эффективность комбинации пембролизумаба и анти-CD19 CAR-Т клеточных продуктов (аксикаптаген цилолеуцела или лизокаптаген маралейцела) при р/р ПМВКЛ. Лечение будет проводиться в течение 2 лет с последующим 5-летним наблюдением. Предполагаемая когорта 35 пациентов. Первичная конечная точка — частота ПР через 6 мес.

Обсуждение

Для определения стандарта наиболее оптимальной инициальной терапии при ПМВКЛ не хватает рандомизированных контролируемых исследований. Имеющиеся данные в основном получены из ретроспективных и реже нерандомизированных проспективных исследований, которые склонны к систематической ошибке выбора. Учитывая критическое значение эффективности терапии первой линии, абсолютно ясно, что перед ее началом необходима стратификация пациентов для выявления когорты с риском неудачи индукционного лечения. Нужны доступные и надежные прогностические модели, которые из-за редкости ПМВКЛ до сих пор окончательно не разработаны.

Относительно недавно были представлены две потенциальные клинические прогностические модели, показавшие более лучшие результаты при ПМВКЛ, чем IPI и aaIPI. Первая модель, значимо связанная со временем, свободным от прогрессирования, включает экстранодальное поражение/IV стадию и повышение уровня ЛДГдо 2 норм и более, вторая, связанная с выживаемостью при лимфоме, — экстранодальное поражение/IV стадию и медиастинальную опухоль 10 см и более [15].

Мощными предикторами исхода индукционного лечения ПМВКЛ могут быть базовые количественные параметры ПЭТ/КТ всего тела с ¹⁸F-ФДГ. Предполагается, что идентифицировать пациентов с более короткой ВБП можно с помощью модели, в которой исходный общий гликолиз поражения (TLG) сочетается с промежуточным индексом Довиля [46]. Потенциальным прогностическим маркером химиорефрактерности также может быть высокая гетерогенность распределения внутриопухолевого поглощения ¹⁸F-ФДГ. Показана отчетливая корреляция исходной метаболической гетерогенности (MH) опухоли с результатами инициальной терапии ПМВКЛ: 5-летняя ВБП в группе с высокой гетерогенностью составила 73% против 94% в группе с низкой. Использование TLG и MH при построении прогностической модели ведет к раннему и точному выявлению пациентов ПМВКЛ с высоким риском прогрессирования [47].

Одним из способов повысить прогностическую ценность клинической модели риска может стать интеграция биомаркеров, многообещающим из которых является циркулирующая опухолевая дезоксирибонуклеиновая кислота (цоДНК). В работе D.M. Kurtz и соавт. [48] была показана прогностическая значимость уровня цоДНК до лечения в контексте БСВ и ОВ при ВККЛ, включая ПМВКЛ. Это оказалось справедливым не только для первичных пациентов, но и в процессе терапии спасения: достижение молекулярного ответа предсказывало 2-летнюю БСВ 100% против 13% при его отсутствии. В многофакторном анализе молекулярный ответ и результаты промежуточной ПЭТ/КТ были независимыми прогностическими факторами выживаемости, но оценка в отдельных подгруппах ВККЛ не проводилась.

В случае прогрессирования или рецидива ПМВКЛ проводимая по аналогии с ДВККЛ терапия второй линии дает неудовлетворительные результаты с быстро развивающейся химиорефрактерностью [46]. Высокодозная ХТ с ауто-ТГСК эффективна только при наличии объективного ответа на терапию спасения и выполнима лишь у части пациентов. Наблюдается отчетливая зависимость долгосрочных результатов от глубины ответа на предтрансплантационном этапе: при достижении ПР 2-летняя ВБП составляет 100% против 55% при стабилизации/ЧР [32]. При неудаче после ауто-ТГСК и химиочувствительности опухоли к последующему лечению свою потенциальную терапевтическую роль сохраняет алло-ТГСК [34]. Однако длительные стойкие ремиссии достигаются менее чем у половины реципиентов, а при рефрактерном заболевании показатели 2-летней ВБП и ОВ равны 0 [34]. Таким образом, при отсутствии химиочувствительности к терапии спасения пациенты с р/р ПМВКЛ не являются подходящими кандидатами для ауто- и алло-ТГСК.

С прогрессом в понимании молекулярно-генетических особенностей ПМВКЛ, появились новые перспективные терапевтические мишени. В исследованиях KEYNOTE-013 и KEYNOTE-170 была наглядно продемонстрирована высокая и стойкая противоопухолевая эффективность пембролизумаба в монотерапии при р/р ПМВКЛ после множества линий предшествующей терапии с управляемым профилем безопасности. При медиане наблюдения 29,1 мес (KEYNOTE-013) и 48,7 мес (KEYNOTE-170) медианы продолжительности ответа не были достигнуты [7, 9], при этом ответ в течение 12 мес и более сохранялся у 78 и у 76% пациентов соответственно [10]. Ремиссии, достигнутые при использовании пембролизумаба, оказались длительными, в то время как ответ на предшествующую терапию, в том числе и высокодозную, у этих пациентов был очень кратковременным [7, 9]. Долгосрочные результаты монотерапии пембролизумабом при р/р ПМВКЛ, в частности глубина и продолжительность ответа, убедительно свидетельствуют о лечебном потенциале препарата у этой категории пациентов и при условии достижения полного ответа делают возможным проведение в последующем наблюдение без высокодозной консолидации с ауто-ТГСК [9].

Комбинация ниволумаба с брентуксимаб ведотином в исследовании CheckMate 436 [3] показала более лучшие результаты ЧОО, ВБП и ОВ, чем монотерапия пембролизумабом в KEYNOTE-170 [9]. При последующем наблюдении с медианой 39,6 мес показатели выживаемости по-прежнему оставались более высокими [35]. Это наблюдение, по-видимому, свидетельствует о целесообразности добавления второго агента к ингибиторам контрольных точек. Однако следует отметить, что частота НЯ 3—4-й степени, в том числе нейтропении, на комбинации ниволумаба с брентуксимаб ведотином была существенно больше [3, 35], чем в аналогичной когорте пациентов на монотерапии пембролизумабом [10].

В настоящее время недостаточно исследований по анализу эффективности и безопасности новой терапевтической опции CAR-T-клеточной терапии при р/р ПМВКЛ и опыт применения весьма ограничен. В большинстве исследований объединяют различные варианты р/р ВККЛ с очень малочисленной подгруппой пациентов ПМВКЛ, при этом результаты терапии оценивают во всей исследуемой популяции в целом. Доступны данные нескольких работ по анализу применения двух анти-CD19 CAR-T- клеточных продуктов при р/р ПМВКЛ.

Первым одобренным для лечения р/р ПМВКЛ после неудачи второй линий терапии спасения стал аксикаптаген цилолеуцел [44]. Наиболее многочисленная когорта пациентов с р/р ПМВКЛ была включена в исследование CART-SIE, в котором впервые была проведена проспективная сравнительная оценка эффективности и безопасности аксикаптаген цилолеуцела при р/р ПМВКЛ и других вариантах ВККЛ. При медиане наблюдения 12,17 мес пациенты с р/р ПМВКЛ достигли значительно лучших показателей частоты и продолжительности ответа, в том числе полного, а также ВБП и ОВ, чем при других р/р ВККЛ. До терапии аксикаптаген цилолеуцелом 40% пациентов с р/р ПМВКЛ получали ингибиторы контрольных точек. Авторы пришли к выводу, что решающим фактором, определяющим успех CAR Т-клеточной терапии, был результат bridging-терапии, целью которой являлась минимизация опухолевой нагрузки. СВЦ любой степени у пациентов ПМВКЛ и других ВККЛ наблюдался с одинаковой частотой, но частота СВЦ 3—4-й степени при ПМВКЛ была почти вдвое выше. Нейротоксичность при ПМВКЛ также была несколько выше и чаще более выраженной [11].

Отдельный анализ эффективности второго анти-CD19 CAR-T-клеточного продукта лизокабтаген маралеуцела в небольшой подгруппе р/р ПМВКЛ был проведен в исследовании TRANSCEND NHL 001. ЧОО составила 78,6% с достижением ПР у 50%. При медиане наблюдения 12 мес медиана продолжительности ответа не была достигнута. У пациентов с полным ответом также не были достигнуты медианы ВБП и ОВ. Результаты исследования показали, что лизокабтаген маралеуцел может привести к быстрой и стойкой ремиссии с низкой частотой развития СВЦ и неврологических событий всех степеней [45].

С накоплением опыта анти-CD19 CAR-Т-терапия уже тестируется в качестве второй линии при р/р ВККЛ. В рандомизированном исследование фазы III TRANSFORM сравнивали результаты применения лизокабтаген маралеуцела со стандартным подходом на основе платины с ауто-ТГСК. Пациенты с р/р ПМВКЛ были представлены небольшой подгруппой. Эффективность и безопасность оценивались во всей когорте в целом. По данным первичного анализа с медианой наблюдения 17,5 мес при относительно низких показателях НЯ на терапии лизокабтаген маралеуцелом частота достижения и продолжительность ПР, а также ОВ были значительно выше по сравнению со стандартной терапией спасения, включавшей ауто-ТГСК, что свидетельствовало о большей эффективности и стойком контроле над заболеванием при проведении CAR-Т-клеточной терапии [28]. Длительные и стойкие ремиссии, достигнутые на анти-CD19 CAR-Т-клеточной терапии, свидетельствуют, что этот вариант лечения может быть излечивающим при р/р течении заболевания особенно для достижения полного ответа [42]. Интересными будут результаты клинического исследования (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT05934448) по применению при р/р ПМВКЛ комбинации пембролизумаба и анти-CD19 CAR-Т-клеточных продуктов.

Однако при впечатляющей эффективности CAR-T-клеточной терапии существует риск развития серьезных токсических осложнений. Кроме этого, из-за очень высокой стоимости в настоящее время метод остается крайне малодоступным, и в реальной клинической практике выбор терапии спасения р/р ПМВКЛ зависит от объективно доступных терапевтических возможностей.

Чтобы улучшить результаты лечения ПМВКЛ и снизить риск развития рефрактерности или рецидива, в клинических исследованиях тестируются новые подходы с включением таргетных агентов в первую линию терапии. Доступны результаты многоцентрового исследовании фазы I/II (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01994850) по добавлению брентуксимаб ведотина к режиму первой линии R-CHP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон) при CD30-позитивных ВККЛ. В группу анализа эффективности вошло 22 пациента ПМВКЛ. ЧОО была равна 100%. При медиане наблюдения 30 мес показатели 2-летней ВБП и ОВ составили 86 и 100% соответственно. Консолидирующая ЛТ была проведена 59% пациентов ПМВКЛ, при этом статистически значимой разницы в ВБП между пациентами, получившими ЛТ и без нее, не наблюдалось [36].

В настоящее время проводится рандомизированное исследование III фазы ANHL1931 (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04759586) по сравнению долгосрочной эффективности комбинации ниволумаба с ИХТ в течение 6 циклов и только ИХТ при впервые диагностированной ПМВКЛ. В качестве базовых режимов ИХТ используются R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон)+/– ЛТ или DA-R-EPOCH (ритуксимаб плюс этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин с корректировкой доз). Первичной конечной точкой является ВБП.

Заключение

На сегодняшний день не существует системы оценки риска, специально разработанной для ПМВКЛ. Интеграция количественных параметров ПЭТ/КТ с клиническими и молекулярно-биологическими особенностями может быть полезной для разработки риск- и пациент-адаптированных подходов к лечению. С пониманием биологических и молекулярно-генетических характеристик ПМВКЛ парадигма лекарственной терапии начала претерпевать значительные изменения. Добавление новых таргетных препаратов в режимы первой линии может снизить частоту рефрактерных форм заболевания, а применение их в качестве терапии спасения показывает большую противоопухолевую эффективность, чем традиционно проводимая по аналогии с ДВККЛ терапия второй и последующих линий. Учитывая, что ингибиторы контрольных точек и CAR-Т-клеточную терапию начинают применять уже на ранних этапах терапии спасения, необходимо понимать, как это повлияет на показания и последовательность применения уже существующих потенциально эффективных при р/р ПМВКЛ методов, таких как ауто-ТГСК и алло-ТГСК, а также на их результаты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.