Введение
Актуальность изучения гнездной алопеции у детей и подростков обусловлена стабильным ростом распространенности заболевания [1–3]. Механизмы развития заболевания до конца не изучены, и нет единой концепции этиопатогенеза [4, 5], при этом, по мнению ряда исследователей, аутоиммунный характер процесса имеет первостепенное значение в патогенезе заболевания [6, 7]. Согласно ранее проведенным исследованиям сопутствующей патологией гнездной алопеции являются такие аутоиммунные заболевания, как ревматоидный артрит, целиакия, диабет I типа, аутоиммунный тиреоидит (АИТ), витилиго [4, 8–10]. По результатам ранее проведенных исследований у взрослых установлена высокая частота встречаемости заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) при алопеции, причем риск тиреопатий выше при тотальной форме алопеции и ее прогрессирующем течении [3, 7, 11]. Необходимость оценки функционального состояния ЩЖ у детей с алопецией широко обсуждается клиницистами. Согласно действующим клиническим рекомендациям по гнездной алопеции, оценка состояния тиреоидного статуса (определение в крови тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тиреоидной пероксидазе (АТ к ТПО), антител к тиреоглобулину (АТ к ТГ) для исключения патологии ЩЖ) соответствует категории доказательства уровня C, что требует дополнительных научных исследований. УЗИ ЩЖ, которое направлено на диагностику заболеваний ЩЖ, не включено в рекомендованный план обследования при алопеции1 [12].
Таким образом, проведенный поиск показал, что большинство исследований, указывающих на связь алопеции с поражением ЩЖ, результаты которых представлены в доступных биомедицинских базах, выполнено на взрослой популяции, в то время как в педиатрической практике научная информация по данному вопросу ограничена.
Цель исследования — изучить структурно-функциональное состояние ЩЖ у детей и подростков с гнездной алопецией по данным лабораторного и ультразвукового обследования.
Материал и методы
Место проведения исследования — клиническая группа Федерального научного центра медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения.
В ходе исследования изучали две популяции:
1) дети и подростки с алопецией;
2) дети и подростки без алопеции.
Выполнено одноцентровое одномоментное выборочное сравнительное исследование.
Критерии соответствия. Всего в исследование включены 373 детей и подростков в возрасте 3–17 лет. Группу наблюдения составили 123 ребенка (66 (53,7%) девочек и 57 (46,3%) мальчиков) с диагнозом алопеция (локальная, субтотальная и тотальная формы), средний возраст 10,8±3,4 года, группу сравнения — 250 детей без признаков алопеции (138 (55,2%) девочек и 112 (44,8%) мальчиков) в возрасте 10,4±3,2 года. Группы были сопоставимы по половозрастным критериям (p=0,275–0,779).
Предварительный расчет необходимого объема выборки не проводили.
В исследовании применен произвольный способ формирования выборки.
Критерии исключения: отказ от обследования, возраст более 18 лет, признаки инфекционного поражения волосистой части головы, проживание вне Пермского края или на его территории, но менее 3 лет.
Исследование выполнено в рамках стационарного обследования детей и подростков за период с 1 марта 2012 по 1 июня 2021 г.
Методы и объем медицинского вмешательства
Лабораторное исследование проведено в утренние часы натощак по утвержденной методике на базе аккредитованных лабораторий, включало оценку содержания в сыворотке крови ТТГ (в мкМЕ/см3, ООО «ХЕМА», Россия, Ридер ELx808, «BioTek Instruments», USA), Т4 свободного (в пмоль/дм3, ООО «Компания Алкор Био», Россия, Ридер ELx808, «BioTek Instruments», USA), АТ к ТПО и АТ к ТГ (в МЕ/см3, ООО «ХЕМА», Россия, Ридер ELx808, «BioTek Instruments», США).
УЗИ ЩЖ проведено по стандартной методике на аппаратах экспертного класса Vivid q («GE Medical Systems Israel Ltd.», Израиль) и Toshiba AplioXG SSA-790A («Toshiba Medical Systems Corporation», Япония) линейным датчиком с диапазоном частот 7–12 МГц. Исследование выполняли в стандартном положении пациента лежа на спине с запрокинутой головой и подложенным под плечи валиком. Сканирование ЩЖ осуществляли в B-режиме и с применением режима цветового допплеровского картирования. Выполняли измерение трех размеров обеих долей ЩЖ (длина, ширина и толщина). Интерпретацию тиреоидного объема проводили в соответствии с принятыми эталонными значениями, по нормативам ВОЗ 2001 г. [13]. Ультразвуковую диагностику патологии ЩЖ проводили согласно классическим критериям. По стандартным параметрам оценивали структуру ЩЖ, степень эхогенности, васкуляризацию, наличие узловых образований и лимфатических узлов у нижнего полюса каждой доли [14, 15].
Этическая экспертиза. Медико-биологические исследования одобрены локальным этическим комитетом при Федеральном научном центре медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения (выписка из протокола №2 от 01.03.12). Исследования проведены с соблюдением этических принципов Хельсинской декларации (1975 г. с доп. 1983 г.) и Национального стандарта РФ ГОСТ-Р 52379–2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP) при наличии письменного информированного добровольного согласия от законных представителей несовершеннолетних детей.
Статистический анализ. Статистический и математический анализ выполнен с применением статистического приложения Jamovi. Проверку параметров на нормальность распределения выполняли на основе двухвыборочного теста Колмогорова—Смирнова. Математическую обработку осуществляли с помощью параметрических и непараметрических методов вариационной статистики. Анализ межгрупповых различий для показателя «возраст» проведен на основании сравнения средних значений (M) параметров и стандартного отклонения (SD) (M±SD), для показателей лабораторного обследования (ТТГ, Т4 свободный, антитела к ТПО и ТГ) — на основании сравнений медианы и интерквартильного размаха между 25-м и 75-м процентилем (Me (25; 75). Статистическая значимость различий в половой структуре в группах рассчитана биноминальным тестом. Для сравнения качественных признаков выбран метод четырехпольных таблиц сопряженности с использованием критерия χ2. Количественная оценка связи типа алопеции (объемом облысения) у параметрами ультразвукового и лабораторного исследований выполнена на основании значения коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Spearman’s rho) и коэффициента Крамера (Cramer’s V), для оценки тесноты связи применяли шкалу Чеддока. Различия считали статистически значимыми при заданном p≤0,05.
Результаты
Результаты исследования показали, что гнездная алопеция у детей и подростков встречалась в равной доле у лиц женского и мужского пола (66 (53,7%) девочек и 57 (46,3%) мальчиков; p=0,471). Анализ форм гнездной алопеции показал, что локальная форма зарегистрирована у 71 (57,7%) ребенка, в том числе у 33 (46,5%) девочек и 38 (53,5%) мальчиков (p=0,635), субтотальная — у 48 (39%) — 31 (64,6%) девочки и 17 (35,4%) мальчиков (p=0,059) и тотальная — у 4 (3,3%) — 2 (50%) девочек и 2 (50%) мальчиков (p=1,0).
При оценке состояния лабораторных показателей тиреоидного статуса (ТТГ и Т4 свободный), органоспецифических аутоантител (АТ-ТГ, АТ-ТПО) получены статистически значимые различия между медианами группы наблюдения и группы сравнения (p<0,001) при отсутствии статистически значимых различий в структуре результатов (p=0,737–0,853) (табл. 1).
Таблица 1. Лабораторные показатели тиреоидного статуса в исследуемых группах детей и подростков, Me (25; 75), структура результатов
| Показатель | Физиологическая норма | Группа наблюдения | Группа сравнения | p1 | p2 | ||||
| медиана, интерквартильный размах Me (25; 75) | количество измененных результатов | медиана, интерквартильный размах Me (25; 75) | количество измененных результатов | ||||||
| n | % | n | % | ||||||
| Т4 свободный, пмоль/дм3 | 10–25 | 15,1 (13,5; 16,9) | 2 | 1,6 | 13,66 (12,5; 15,0) | 3 | 1,2 | <0,001 | 0,737 |
| ТТГ, мкМЕ/ см3 | 0,3–4 | 1,7 (1,2; 2,4) | 7 | 5,6 | 2,3 (1,7; 2,9) | 17 | 6,8 | <0,001 | 0,853 |
| Антитела к ТГ, МЕ/см3 | 0–100 | 5,6 (1,3; 8,3) | 2 | 1,6 | 7,1 (4,3; 11,7) | 6 | 2,4 | 0,031 | 0,628 |
| Антитела к ТПО, МЕ/см3 | 0–30 | 3 (1,5; 6,3) | 8 | 6,5 | 1,4 (0,7; 5,4) | 13 | 5,2 | 0,001 | 0,783 |
Примечание. p1 — статистическая значимость между медианами групп исследования, p2 — статистическая значимость между частотой отклонений в группах исследования.
Результаты УЗИ ЩЖ у обследованных детей и подростков представлены в табл. 2. Установлено, что в группе наблюдения относительно группы сравнения увеличение объема ЩЖ регистрировали в 2,6 раза чаще (p<0,001), диффузные и минимальные изменения структуры тиреоидной ткани — соответственно в 12,3 и 3,0 раза чаще (p<0,001), очаговые изменения структуры — в 2,2 раза чаще при средней силе взаимосвязи по значению коэффициента Cramer’s V (p=0,021). У 9,8% детей с алопецией выявлены диффузные изменения в ткани ЩЖ по типу АИТ. При УЗИ у этих детей неоднородность паренхимы была выражена за счет сочетания лимфоидного и фиброзного компонентов. Лимфоидная ткань локализовалась диффузно по всей железе в виде отдельных гипоэхогенных очагов разного диаметра. Развитие фиброзной ткани регистрировали в виде гиперэхогенных сигналов преимущественно линейной формы, располагающихся хаотично по всему срезу сканирования. Лимфатические узлы возле нижнего полюса доли, являющиеся дополнительным симптомом АИТ, выявлены только у детей с алопецией при средней силе взаимосвязи (p<0,001). Кистозно-расширенные фолликулы в 1,4 раза чаще регистрировали у детей группы сравнения (p<0,001) (см. табл. 2).
Таблица 2. Доля детей с измененными параметрами ультразвукового сканирования щитовидной железы, %
| Данные УЗИ | Группа наблюдения | Группа сравнения | χ2 | Cramer’s V | p | ||
| n | % | n | % | ||||
| Увеличение объема ЩЖ | 46 | 37,4 | 36 | 14,4 | 25,4 | 0,26 | <0,001 |
| Диффузные изменения структуры по типу АИТ | 12 | 9,8 | 2 | 0,8 | 18,3 | 0,22 | <0,001 |
| Минимальные изменения структуры ЩЖ | 29 | 23,6 | 20 | 8,0 | 17,5 | 0,22 | <0,001 |
| Кистозно-расширенные фолликулы | 19 | 15,4 | 61 | 21,4 | 3,92 | 0,10 | 0,048 |
| Очаговые изменения ЩЖ | 16 | 13,0 | 15 | 6,0 | 5,31 | 0,12 | 0,021 |
| Лимфатические узлы возле нижнего полюса доли ЩЖ | 17 | 13,8 | 0 | 0,0 | 36,2 | 0,31 | <0,001 |
Корреляционный анализ форм гнездной алопеции (локальная, субтотальная и тотальная) с возрастом, лабораторными и ультразвуковыми параметрами у обследованных детей представлен в табл. 3. Получены статистически значимые прямые связи слабой силы формы алопеции (объема облысения) с ультразвуковыми параметрами (увеличение объема, минимальные, диффузные и очаговые изменения ЩЖ, кистозно-расширенные фолликулы), прямая связь умеренной силы с наличием лимфатических узлов у нижних полюсов обеих долей (см. табл. 3) и обратная связь слабой силы с уровнем ТТГ (r= −0,136; p=0,009).
Таблица 3. Корреляционный анализ форм гнездной алопеции (объема облысения) с ультразвуковыми параметрами у обследованных детей и подростков
| Показатель | Форма гнездной алопеции (объем облысения) | |
| r | p | |
| Увеличение объема ЩЖ | 0,27 | <0,001 |
| Диффузные изменения структуры по типу АИТ | 0,23 | <0,001 |
| Минимальные изменения структуры ЩЖ | 0,19 | <0,001 |
| Очаговые изменения ЩЖ | 0,11 | 0,044 |
| Кистозно-расширенные фолликулы | 0,11 | 0,033 |
| Лимфатические узлы возле нижнего полюса доли ЩЖ | 0,34 | <0,001 |
Обсуждение
Результаты исследования показали, что в целом гнездная алопеция у детей и подростков встречалась в равной доли у лиц женского и мужского пола (p=0,471), что согласуется с результатами ранее проведенных работ [16].
Анализ результатов лабораторного обследования показал, что при наличии статистически значимой разницы между медианами уровней Т4 свободного, ТТГ, аутоантител к ТПО, ТГ, а также установленной связи между формой алопеции и лабораторными показателями тиреоидного статуса значимых различий в структуре результатов лабораторного обследования не наблюдается (p=0,116–0,841).
Отсутствие принципиальных межгрупповых различий тиреоидного статуса по данным лабораторного исследования, вероятно, обусловлено тем, что функция ЩЖ на ранних этапах заболевания может быть не нарушена. Так, по данным релевантной литературы, при морфологических изменениях, включая пороки развития железы (например, отсутствие одной доли ЩЖ), не всегда развиваются функциональные нарушения [17, 18]. По результатам ранее опубликованных работ среди детского населения также не установлено статистически значимых связей между алопецией и функциональными тиреоидными нарушениями [6, 19, 20]. Согласно анализу результатов исследований, повещенных теме гнездной алопеции, нарушения функции ЩЖ чаще формируются у людей старшего возраста [6, 19, 21]. В то же время установленные связи между типом алопеции (объем поражения) и ультразвуковыми изменениями ЩЖ могут косвенно свидетельствовать о коморбидном вовлечении ЩЖ в патологический процесс при развитии алопеции у детей и подростков [12].
В настоящем исследовании диффузные изменения тиреоидной ткани по типу АИТ у детей с алопецией выявляли в 9,8% случаев, что согласуется с релевантными данными [12, 22]. Несмотря на то что в рамках нашего исследования ультразвуковые признаки аутоиммунного поражения ЩЖ не нашли лабораторного подтверждения (отсутствовали повышение уровня антител и гормональные нарушения) и не могут трактоваться как диагноз, дети с диффузными изменения тиреоидной ткани по типу АИТ подлежат наблюдению, так как АИТ на первых этапах может протекать в эутиреоидной и серонегативной форме, и только в следующую субклиническую стадию происходит разрушение клеток ЩЖ из-за массовой агрессии Т-лимфоцитов, приводящее к снижению уровня тиреоидных гормонов [23].
Следует отметить, что все дети, включенные в исследование, проживали на территории Пермского края, относящегося к йоддефицитным территориям [24, 25]. Увеличение тиреоидного объема в группе наблюдения может быть связано как с йоддефицитным состоянием, приводящим к формированию диффузного эндемического зоба на фоне неизмененной структуры, так и с начинающимся АИТ, который часто сопровождается увеличением объема в сочетании со специфическими диффузными изменениями ткани [23–25]. Следует отметить, что у 14,4% детей группы сравнения установлено увеличение ЩЖ и статистически значимое преобладание в структуре кистозно-расширенных фолликулов, что, по данным литературы, может быть маркерами природной йодной недостаточности. Отсутствие гормональных изменений тиреоидного профиля у детей и подростков, несмотря на наличие УЗ-признаков увеличения ЩЖ, согласуется с клиническими рекомендациями, указывающих на то, что развитие лабораторно подтвержденного гипотиреоза вследствие йодной недостаточности характерно в случаях тяжелого йододефицита2 [14].
Таким образом, в результате проведенного анализа необходимость проведения лабораторного обследования (антитела к ТПО, ТГ, Т4 свободный и ТТГ) детям и подросткам с гнездной алопецией не подтверждена, хотя и ожидаема при выявлении эхографических изменений ЩЖ.
Перспективы дальнейших исследований состоят в продолжение изучения тиреоидного статуса у детей и подростков с гнездной алопецией на территориях, характеризующихся различной йодной обеспеченностью населения, а также в расширении выборки обследуемых.
Ограничения исследования обусловлены изучением случаев заболеваемости гнездной алопецией по обращаемости.
Заключение
Несмотря на наличие статистически значимой разницы между медианами уровней Т4 свободного, ТТГ, аутоантител к ТПО и к ТГ, нарушения данных параметров у детей с гнездной алопецией регистрировали в единичных случаях и по частоте отклонений они были сопоставимы с популяцией детей аналогичного возраста (p=0,116–0,841). При УЗИ у детей с алопецией статистически значимо чаще регистрировали увеличение объема ЩЖ, диффузные изменения структуры по типу АИТ, очаговые и минимальные изменения структуры ЩЖ, а также наличие лимфатических узлов возле нижнего полюса доли. Таким образом, необходимость проведения лабораторного обследования (Т4 свободный, ТТГ, антитела к ТПО и к ТГ) детям и подросткам с гнездной алопецией в настоящем исследовании не подтверждена.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.Е. Штина, М.Т. Зенина, О.Ю. Устинова
Сбор и обработка материала — М.Т. Зенина, Н.И Мамыкина
Статистическая обработка — И.Е. Штина
Написание текста — И.Е. Штина, М.Т. Зенина, А.Н. Болтачева, Н.И. Мамыкина
Редактирование — И.Е. Штина, О.Ю. Устинова
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors’ contributions:
The concept and design of the study: Shtina I.E., Ustinova O.Yu., Zenina M.T.
Collecting and interpreting the data: Zenina M.T., Mamykina N.I.
Statistical analysis: Shtina I.E.
Drafting the manuscript: Shtina I.E., Zenina M.T., Boltacheva A.N., Mamykina N.I.
Revising the manuscript: Shtina I.E., Ustinova O.Yu.
Acknowledgment. The study had no sponsorship
1 Клинические рекомендации. Гнездная алопеция. Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов». 2020. С. 33.
2 Клинические рекомендации «Заболевания и состояния, связанные с дефицитом йода». 2020. С. 45.