Случай успешного лечения первичной анапластической крупноклеточной CD30+-Т-клеточной лимфомы кожи имихимодом и интерфероном-α

Под термином «первичные лимфомы кожи» понимается группа гетерогенных заболеваний, включающая кожные Т- и В-клеточные лимфомы, при которых на момент постановки диагноза у пациента имеется поражение кожи, а внекожные поражения не обнаруживаются. Данные заболевания детально классифицированы в 2005 г. Всемирной Организацией Здравоохранения совместно с Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) в зависимости от клинико-гистологических, иммунофенотипических и молекулярно-биологических особенностей. Группа первичных кожных CD30⁺-лимфопролиферативных заболеваний, включающая лимфоматоидный папулез и первичную CD30⁺-анапластическую крупноклеточную лимфому кожи (АКЛК CD30⁺), составляет около 25% первичных лимфом кожи, уступая по частоте встречаемости лишь грибовидному микозу. Согласно данным литературы, первичные кожные CD30⁺-лимфопролиферативные заболевания встречаются во всех возрастных группах, но средний возраст пациентов с липоидным папулезом (35—45 лет), немного ниже, чем возраст пациентов с АКЛК CD30⁺ (50—60 лет). По нашему мнению, несмотря на последние достижения в диагностике и лечении больных лимфопролиферативными заболеваниями, каждый клинический случай, особенно с яркой клинической симптоматикой, агрессивным течением и удачным исходом в результате проведенной терапии, заслуживает особого внимания.

Представляем собственное клиническое наблюдение.

В клинику обратился пациент А., мужчина, 56 лет, с жалобами на появление очагов поражения на коже в области правой ноги, сопровождаемых незначительной болезненностью. Из анамнеза выяснено, что при первичном обращении к дерматовенерологу они были расценены как кожный лейшманиоз. В последующем количество и размер высыпаний увеличились, некоторые из них стали изъязвляться. Назначенная наружная терапия в виде топических антибактериальных препаратов оказалась неэффективной.

При поступлении в клинику и первичном осмотре кожный патологический процесс имел унилатеральный характер и был представлен глубокими язвами с приподнятыми инфильтрированными краями со струпом в центральной части и наличием грануляционно-фиброзной ткани по периферии (рис. 1, а—в). Пациенту проведена инцизионная диагностическая биопсия кожи. Результаты патоморфологического исследования: эпидермис интактен, сосочковый слой дермы отделен от сетчатого свободной зоной коллагена (Grenz zone), в сетчатом слое дермы определяется опухолевый инфильтрат из атипичных лимфоцитов различных размеров с обильной цитоплазмой (рис. 2, а), большое число анапластических больших клеток с обильной цитоплазмой, спиралевидными или множественными ядрами, открытым хроматином, перинуклеарной эозинофильной областью (см. рис. 2, б). С помощью иммуногистохимического исследования в дерме выявлена резко выраженная экспрессия маркера CD30 (см. рис. 2, в).

Рис. 1. Клиническая картина очагов поражения в области правой голени при поступлении.

а — узловые элементы; б — язвенные поражения на месте предшествовавших узлов; с — прогрессирование язвенных элементов.

Рис. 2. Патоморфологическое исследование пораженной кожи.

а — микрофотография, окраска гематоксилином и эозином, ×100. Эпидермис интактен, в сосочковом слое дермы определяется зона свободного коллагена (Grenz zone, черная стрелка), опухолевый лимфоцитарный инфильтрат (черная звездочка); б — микрофотография, окраска гематоксилином и эозином, ×400, в дерме большое число анапластических больших клеток с обильной цитоплазмой, спиралевидными или множественными ядрами, открытым хроматином, перинуклеарной эозинофильной областью (белые стрелки); в — микрофотография, иммуногистохимическое исследование, ×400, в дерме выраженная экспрессия маркера CD30 (окрашивание ядерное и цитоплазматическое).

При оценке физикальных данных, лабораторных (клинический, биохимический анализ крови) и инструментальных (УЗИ, КТ внутренних органов) исследований какой-либо патологии не обнаружено.

На основании совокупности полученных данных (клиническая картина, результаты лабораторных и инструментальных исследований) выставлен клинический диагноз: анапластическая крупноклеточная CD30⁺-T-лимфома кожи. T_2bN₀M₀.

При планировании тактики лечения выяснено, что пациент панически боится препаратов цитостатического ряда и отказывается от их применения. В результате чего препаратом выбора стал интерферон-α (9 млн МЕ). Назначена длительная терапия интерфероном-α по схеме: ежедневно в течение 3 мес, затем 3 раза в неделю еще 3 мес; общий курс лечения составил 6 мес. Наружно применяли крем имихимод (1 раз в сутки на края язв 5 раз в неделю, кроме субботы и воскресенья) и метилурациловую мазь (на центральную часть язв ежедневно).

На фоне лечения получена положительная динамика в виде распада опухолевых очагов и постепенной эпителизации эрозий (рис. 3, а—г). К концу 5-го месяца наблюдения произошла почти полная эпителизация эрозий в очагах поражения с образованием вторичных гипопигментированных пятен (см. рис. 3, е). Проведение указанной терапии в течение 6 мес позволило достичь клинического выздоровления.

Рис. 3. Динамика клинической картины очагов поражения во время лечения.

а — перед началом лечения, на коже передней поверхности правой голени массивные опухолевые узлы; б — через 1 мес от начала лечения, распад опухолевых очагов; в — через 2 мес от начала терапии, эрозии на месте очагов поражения; г — через 3 мес от начала лечения; д — через 4 мес терапии, почти полная эпителизация эрозий, сглаживание краев очагов поражения; е — через 5 мес от начала лечения, полная эпителизация эрозий, на месте которых сформировалась поствоспалительная гипопигментация.

Выбор тактики лечения пациента в представленном случае был основан на анализе особенностей клинической картины заболевания. Несмотря на агрессивное течение болезни и наличие обширных опухолевых очагов, у пациента отсутствовали внекожные поражения, поэтому, согласно рекомендациям ISLE-EORTC, клинический диагноз соответствовал стадийности Т_2bN₀M₀. На формирование терапевтической тактики в представленном случае существенное влияние оказало негативное отношение пациента к препаратам цитостатического ряда, в связи с чем выбор был сделан в пользу применения интерферона-α (9 млн МЕ) согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных лимфомами кожи [1]. Важную роль в лечении данного пациента сыграла топическая терапия с использованием крема имихимода и метилурациловой мази. Имихимод индуцирует продукцию интерферона-α, фактора некроза опухоли и других цитокинов, а также сдерживает процессы ангиогенеза за счет усиления продукции ИЛ-18 и интерферона-γ, поэтому мы сочли целесообразным его применение. Кроме того, пациент отличался высокой степенью комплаентности, что было необходимо для осуществления сформированной нами тактики лечения (с применением интерферона-α).

Выбор тактики лечения пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями достаточно сложен ввиду непредсказуемости характера течения заболевания, а также возможности спонтанной ремиссии [2, 3]. Вопрос о лечении пациентов с АКЛК остается спорным, и некоторые авторы имеют диаметрально противоположные точки зрения: придерживаться выжидательной тактики [4, 5] или провести полихимиотерапию (CHOP — циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, винкристин, преднизолон; EPOCH — этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин; HyperCVAD — двухэтапная химиотреапия, этап А включает циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, дексаметазон и чередуется с этапом Б, состоящим из курсов метотрексата и цитарабина в высоких дозах) [6]. В настоящее время первой линией терапии Т-клеточных CD30⁺-лимфом признан таргетный препарат брентуксимаб ведотин, конъюгат моноклонального антитела (antiCD30). Препарат вызывает избирательный апоптоз опухолевых клеток, экспрессирующих антиген CD30 [7]. Перспективным направлением считается применение изоимператорина (ISOIM — фуранокумарин, обладающий противоопухолевыми свойствами) в соединении с наночастицами мезопористого кремния (MSNs). Данные соединения маскируют с помощью включения в их структуру мембран опухолевых клеток (CCM). Эта платформа носит название CCM@MSNs-ISOIM, она обладает хорошей биосовместимостью и активным таргетированием опухолевого участка, блокирует клеточный цикл опухолевых клеток, способствует их митохондриально опосредованному апоптозу [8]. Пока большинство исследователей приходят к соглашению лишь в необходимости лечения рецидивирующих форм заболевания и внекожных поражений, при которых назначение полихимиотерапии является обязательным. В связи с этим перед врачами стоит выбор: вести пристальное наблюдение за пациентом в ожидании спонтанной ремиссии или попытаться добиться полной ремиссии заболевания с использованием цитостатических препаратов согласно протоколам по ведению онкологических больных при высоких рисках возникновения нежелательных явлений или тяжелых осложнений вплоть до летальных исходов [9].

Представленный клинический случай демонстрирует высокую эффективность применения интерферона-α в сочетании с кремом имихимод и метилурациловой мазью в лечении агрессивной АЛКЛ CD30⁺. По сравнению с цитостатическими препаратами интерферон-α обладает более высоким профилем безопасности, его применение сопровождается меньшим риском возникновения нежелательных явлений. Несмотря на высокую вероятность спонтанной регрессии АЛКЛ CD30⁺, считаем нецелесообразным выбирать выжидательную тактику ведения пациента, вместе с тем раннее назначение полихимиотерапии также не всегда оправдано. Поэтому предлагаем более широко назначать при данной патологии терапию интерфероном-α в сочетании с топическим применением крема имихимод и метилурациловой мази.

Финансирование: Исследование не имело финансирования.

Financing. The study was done without sponsorship.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.