Грибовидный микоз: определение, частота встречаемости

Грибовидный микоз (ГМ) — первичная эпидермотропная Т-клеточная лимфома кожи (ЛК), характеризуемая пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами. ГМ является самым частым вариантом Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) — 65%, при этом составляет всего 1% всех неходжкинских лимфом и 50% первичных ЛК. Диагностируется обычно в возрасте 55—60 лет, редко (1% случаев) может поражать детей и подростков. ГМ чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин (2:1). Заболеваемость в мире составляет 0,6—0,7 случая на 100 тыс. населения [1, 2].

Этиология грибовидного микоза

Этиология ГМ до сих пор неясна. Предполагаются инфекционная теория развития заболевания (в частности, роль золотистого стафилококка, вируса Эпштейна—Барр, человеческого Т-клеточного лимфотропного вируса 1-го типа, вируса ветряной оспы [3]) и антигенная теория, согласно которой контакт с канцерогенами приводит к хронической антигенной стимуляции, ведущей к неконтролируемой клональной пролиферации и накоплению неопластических Т-клеток в коже.

В группе риска находятся люди таких профессий, как гончар, стеклодув, а также профессий, связанных с бумажной или деревообрабатывающей промышленностью.

Связи ГМ с курением, употреблением алкоголя и воздействием ультрафиолетового облучения не обнаружено [4].

Клинические проявления грибовидного микоза

Течение ГМ индолентное: прерывистое, с периодами стабилизации процесса или с медленным прогрессированием поражения. Высыпания при ГМ сопровождаются мучительным зудом на всех стадиях заболевания. На поздних стадиях заболевания в патологический процесс могут вовлекаться лимфатические узлы, кровь или реже внутренние органы [5].^.

Классическая форма ГМ Алибера—Базена включает 3 стадии: эритематозно-сквамозную, инфильтративно-бляшечную и опухолевую (рисунок).

Грибовидный микоз.

а — эритематозно-сквамозная форма: пятна; б — инфильтративно-бляшечная стадия: бляшки; в — опухолевая стадия: узел. Фотографии взяты из архива д.м.н. Е.А. Барях.

Первая стадия — эритематозно-сквамозная (премикотическая): поражение кожи представлено эритематозно-сквамозными пятнами, единичными или множественными, в окраске которых преобладают буровато-красные тона. Высыпания несимметричны, хорошо отграничены. Пятна различны по размеру и цвету (окраска может варьировать от желтовато-оранжевого до темного фиолетового цвета), чаще локализуются на ягодицах, внутренних поверхностях бедер и плеч, на коже нижней трети живота, в аксилярных и паховых складках, на молочных железах. Субъективно — мучительнымй зуд. Поражение лимфатических узлов носит, как правило, реактивный характер. Возможны спонтанные и длительные ремиссии. Дифференциальный диагноз: «аллергический дерматит, экзема, атопический дерматит, парапсориаз, пойкилодермия, псевдолимфома, простой хронический лишай, хроническая мигрирующая эритема, дерматофития гладкой кожи».

Вторая стадия — инфильтративно-бляшечная: по мере прогрессирования процесса нарастает инфильтрация сыпи, эритематозные пятна превращаются в бляшки. Возможно и образование бляшек de novo на фоне неизмененной кожи. При распространении высыпаний бляшки сливаются, образуя гирлянды, которые затем формируют обширные очаги утолщенной кожи. При локализации высыпаний на лице происходит формирование facies leonina за счет слияния бляшек и нарастания инфильтрации кожи, что приводит к выпадению бровей и ресниц. Обычно бляшки имеют округлые фестончатые очертания с четкими границами. Бляшки лишены пушковых волос, а их поверхность может быть субатрофичной, гладкой, шелушащейся или лихенифицированной. Цвет высыпаний варьирует от желтовато-красного до фиолетового, при этом в ряде случаев в центре бляшки окраска более светлая, а по периферии более сочная, яркая. Отдельные бляшки могут подвергаться спонтанному регрессу с исходом в гипо- или гиперпигментацию, несмотря на прогрессирование процесса и появление новых бляшек. Выражен достаточно интенсивный кожный зуд, который может приводить к бессоннице, расчесыванию, экссудации и вторичному инфицированию. Пациенты отмечают лихорадку, озноб, потерю массы тела, слабость, гиперкератоз, шелушение, алопецию, выворот века, дистрофию ногтей и отеки лодыжек, трещины на ладонях и стопах, что может приводить к болезненности при ходьбе и сложности выполнения ручной работы [4—9]. Отмечено увеличение лимфатических узлов. Дифференциальный диагноз: «атопический дерматит, экзема, псориаз, парапсориаз, витилиго, идиопатический каплевидный гипомеланоз, псевдолимфома».

Третья стадия — опухолевая. Опухоли чаще всего возникают на лице и в складках тела — в подмышечных впадинах, паху, локтевых ямках и складках под грудью у женщин. Обычно развиваются на месте предшествовавших бляшек или пятен, но в ряде случаев возникают de novo. Цвет красно-коричневый или пурпурно-красный, поверхность может быть гладкой либо шелушащейся, покрытой корками. Узлы склонны к изъязвлению, вторичному инфицированию. Помимо генерализованного зуда возможна болезненность опухолевых узлов. В патологический процесс, как правило, вовлечены лимфатические узлы и внутренние органы. Дифференциальный диагноз: «лимфоцитома, B-клеточная лимфома, лимфосаркома, вторичные лейкемические инфильтраты, лепра, атипичные микобактериальные инфекции, метастазы злокачественных новообразований внутренних органов в кожу».

Наиболее тяжелое течение ГМ характеризует обезглавленная форма этого заболевания и эритродермическая форма Аллопо—Бенье.

Обезглавленная форма ГМ манифестирует сразу появлением опухолей, ее относят в группу ретикулосаркоматоза кожи (ретикуло-, лимфосаркомы).

Эритродермическая форма Аллопо—Бенье начинается с мучительного зуда, жжения и покалывания кожи, сильных ознобов, клинически проявляется генерализованным поражением кожи в виде эритродермии с застойным оттенком и реактивной лимфаденопатией, не сопряжена с лейкемизацией, но говорит о более тяжелом течении и плохом прогнозе заболевания. Важными клиническими симптомами эритродермической формы ГМ, отличающими ее от эритродермий при первой стадии классической формы, являются значительное уплотнение кожи вследствие инфильтрации и шелушение кожного покрова. Дифференциальный диагноз: «генерализованный атопический дерматит, контактный дерматит, фотодерматит, токсидермия, псориатическая эритродермия и идиопатический гиперэозинофильный синдром».

Помимо классической формы ГМ описаны и другие варианты его течения.

Фолликулотропный ГМ проявляется в виде фолликулоцентрических поражений на различных участках кожи и часто сопровождается алопецией. Эта форма более устойчива к местной терапии.

Пойкилодермическая форма ГМ характеризуется инфильтрацией и пигментацией кожи, на фоне которых выражены депигментированные пятна и телеангиоэктазии, атрофия эпидермиса, который напоминает папиросную бумагу. Эти изменения кожи сопровождает выраженный зуд.

Педжетоидный ретикулез, как правило, связан с безболезненным течением, морфологическая особенность этого заболевания — инвазия нижних слоев эпидермиса атипичными клетками, напоминающими по внешнему виду клетки Педжета.

Синдром гранулематозной вялой кожи встречается редко и проявляется «избыточной кожей» со сниженным тургором, напоминающей кожу при эластозе, Cutis laxa. Складки кожи свисают, формируя «симптом театрального занавеса», характерна выраженная сухость кожи [6].

Система стадирования

Международным обществом по лимфомам кожи и Европейской организацией по изучению и лечению рака предложена классификация ГМ и синдрома Сезари (ISCL-EORTC staging system for MS/SS (таблица) [1, 7].

Стадирование ГМ/СС согласно рекомендациям ISLE-EORTC

Стадия	T	N	M	B
Ранние:
IA	1	0	0	0, 1
IB	2	0	0	0, 1
IIA	1, 2	1, 2	0	0, 1
Поздние:
IIB	3	0—2	0	0, 1
III	4	0—2	0	0, 1
IIIA	4	0—2	0	0
IIIB	4	0—2	0	1
IVA1	1—4	0—2	0	2
IVA2	1—4	3	0	0—2
IVB	1—4	0—3	1	0—2

Примечание. Т (кожа): Т1 — пятна, бляшки, покрывающие менее 10% кожного покрова;

Т2 — пятна, бляшки, покрывающие более 10% кожного покрова; Т3 — один узел или более диаметром 1 см и более; Т4 — сливающаяся эритема, покрывающая 80% и более поверхности тела. N (лимфатические узлы — ЛУ): N0 — нет увеличения периферических ЛУ, их биопсия не требуется; N1 — периферические ЛУ увеличены, без гистологических признаков лимфом; N2 — периферические ЛУ увеличены, с гистологическими признаками лимфом, с сохранением архитектоники; N3 — периферические ЛУ увеличены, с гистологическими признаками лимфом, без сохранения архитектоники. М (внутренние органы): М0 — нет вовлечения внутренних органов; М1 — вовлечение внутренних органов. B (кровь): B0 — отсутствие значительного вовлечения крови, атипичные (Сезари) клетки составляют 5% и менее лимфоцитов периферической крови; B1 — умеренное вовлечение крови, атипичные (Сезари) клетки составляют более 5% лимфоцитов периферической крови; B2 — значительное вовлечение крови, 1000 и более клеток Сезари с позитивным клоном в 1 мкл.

Ведение больных ГМ требует мультидисциплинарного подхода и осуществляется гематологами/онкологами совестно с дерматологами, радиологами. Как правило, сначала применяют топическую терапию и биологические препараты с более низким уровнем иммуносупрессии. При необходимости проведения системной химиотерапии предпочитают монохимиотерапию.

Ответ на лечение в коже, крови и лимфатических узлах может различаться. При этом критерии корреляции между ответом на терапию и прогнозом заболевания при ГМ не найдены. Решение о продолжении или изменении схемы лечения принимают на основании клинической картины.

В дополнение к основному лечению проводят сопроводительную терапию с целью снижения риска нежелательных явлений химиотерапии, кожных инфекций и уменьшения зуда [6].

Наружная терапия

Традиционно кожные проявления на ранних стадиях ГМ можно контролировать с помощью наружной терапии (топические глюкокортикостероиды, топические ретиноиды, агонисты toll-like-рецепторов, топическая химиотерапия, фототерапия, лучевая терапия) [10—12].

Топические глюкокортикостероиды. Препараты этой группы обладают противовоспалительным и антипролиферативным свойствами, значительно облегчают симптомы при любой стадии заболевания. Однако часто можно наблюдать такие побочные эффекты, как атрофия кожи и стрии. Уровень доказательности 2А.

В зарубежных исследованиях показана эффективность местного применения ретиноидов, агонистов toll-like-рецепторов (TLR), топической химиотерапии, фототерапии, PUVA и лучевой терапии.

Топические ретиноиды. Ретиноиды действуют через рецепторы ретиноевой кислоты (RAR- и RXR-рецепторы). Индуцируют дифференцировку, пролиферацию и апоптоз клеток, а также фрагментацию ДНК Т-лимфоцитов. Бексаротен, тазаротен, алитретионин используют на ранних стадиях при неэффективности других методов лечения. Препараты лучше действуют при комплексном лечении, чем при монотерапии. Следует помнить о том, что ретиноиды тератогенны, поэтому противопоказаны при беременности и с осторожностью должны назначаться женщинам детородного возраста. Убедительных данных о безопасности топических ретиноидов для беременных в доступной литературе нет.

Основным побочным эффектом ретиноидов является раздражающее действие на кожу [13]. Уровень доказательности 2А.

Агонисты toll-like-рецепторов

TLR — ключевые игроки врожденного иммунитета. TLR преимущественно экспрессируются дендритными клетками и макрофагами и распознают антигены патогенов в микроокружении. После связывания со своим лигандом они вызывают презентацию антигена, клеточную пролиферацию и повышенную регуляцию костимулирующих молекул на поверхности антигенпрезентирующих клеток, что приводит к активации Т-клеток и повышенной цитотоксичности. Терапевтическими мишенями, на которые воздействует ТКЛК, являются TLR7 и TLR8, которые связывают вирусные частицы РНК, и TLR9, связывающий бактериальную и вирусную ДНК. Уровень доказательности 2А.

— Имиквимод (агонист TLR7). TLR7 экспрессируется на плазмацитоидных дендритных клетках. Нацеливание на TLR7 имиквимода индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов, включая IFN-α, вызывая иммунный ответ Th1-типа и сдвиг в сторону клеточно-опосредованного иммунитета [14].

— Резиквимод (агонист TLR7 и TLR8). Резиквимод связывается как с TLR7, так и с TLR8. Несмотря на их структурное сходство, эти 2 рецептора различаются по передаче сигналов, и их активация приводит к секреции разных цитокинов. Агонист TLR7 активирует продукцию IFN-α. Агонист TLR8 активирует продукцию TNF-α, IL-12 и MIP-1α. Клиническое испытание фазы I с 12 пациентами на ранней стадии (от IA до IIA MF) показало, что частота полного ответа у пациентов составляет 17%, а частичного — 75%. Более того, увеличение дозы коррелирует с лучшим ответом [15].

— Агонист TLR9. Это внутриклеточный рецептор, экспрессирующийся на многочисленных иммунных клетках, и он активируется неметилированными последовательностями CpG, обнаруженными в бактериальной или вирусной ДНК. Его связывание инициирует высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IFN I типа и IL-12.

Топическая химиотерапия

— Мехлорэтамин. Мехлорэтамина гидрохлорид (азотный иприт) обладает противоопухолевым свойством с помощью 3 механизмов: присоединения алкильных групп к основаниям ДНК, приводящего к фрагментации и гибели клеток, повреждения ДНК посредством образования поперечных связей и индукции неправильного спаривания нуклеотидов, приводящей к мутации. Препарат используют как в качестве терапии первой линии на стадии пятен и бляшек, так и в качестве средства профилактики с целью продления клинической ремиссии.

В первые 3—4 нед приема геля мехлорэтамина поражения становятся более выраженными, эритематозными. После этого очаги поражения, реагирующие на терапию, значительно улучшаются, оставляя поствоспалительную гиперпигментацию. Отсутствие реакции на терапию — это развитие увеличенного количества бляшек или опухолей, развитие эритродермии или прогрессирование значительного поражения крови во время лечения [16].

У препарата (как в форме геля, так и мази) отсутствует системная абсорбция, поэтому его можно использовать и с другими агентами. Вместе с тем при его применении не возникает гематологической и системной токсичности.

Нежелательные явления — фолликулит, дерматит, эритема и экзема [17, 18]. Уровень доказательности 2А.

— Кармустин. Это производное нитрозомочевины. В отличие от мехлорэтамина препарат абсорбируется с поверхности кожи, вызывая местное раздражение с истончением кожи и телеангиэктазиями, а также обладает системной токсичностью, поэтому при его применении необходимо выполнение полного анализа крови каждые 2 нед для оценки подавления костного мозга. Кармустин используют только на ограниченной поверхности тела [4, 19]. Уровень доказательности 2B.

Фототерапия

В лечении ранних стадий ГМ широко используются как ультрафиолетовое излучение (УФИ) спектра В (узкопучковое ультрафиолетовое облучение В — УПУФОВ), так и псорален-УФИ спектра А (ПУВА-терапия).

УПУФОВ ограничено эпидермисом. Нарушает функцию эпидермальных клеток Лангерганса и продукцию цитокинов, вызывает апоптоз эпидермотропных Т-лимфоцитов. Показывает большую эффективность на стадии пятен.

УФИ спектра А достигает дермы, индуцируя апоптоз лимфоцитов больше, чем кератиноцитов. Псоралены — химические вещества, которые при воздействии УФА активируются и ковалентно связываются с ДНК, что приводит к сшивкам ДНК. Обладают антипролиферативным, антиангиогенным, апоптотическим и иммуносупрессивным свойствами на ограниченном облученном участке. Чаще назначают на стадии бляшек [20, 21].

При ПУВА-терапии у 72% пациентов достигается ремиссия, продолжающаяся до 10 лет [22].

ПУВА-терапия применяется реже, чем УПУФОВ, в связи с повышением риска появления злокачественных новообразований кожи при длительном применении. Поэтому всем пациентам необходимо тщательное обследование для раннего выявления рака кожи.

Основными побочными явлениями фототерапии являются появление эритемы, ксероза, зуда и локального покалывания. Уровень доказательности 2А.

Лучевая терапия

Лучевую терапию применяют в случае локализованной/распространенной опухоли с достаточно высокой степенью радиочувствительности, что помогает достичь высокой скорости ответа. Chellakhi и соавт. представили клинический случай, в котором авторы наблюдали за 46-летним пациентом с ГМ, прошедшим 6 курсов химиотерапии по протоколу COPP (циклофосфамид + винкристин + прокарбазин + преднизолон). После курса очаг уменьшился на 40%, а после проведения лучевой терапии была достигнута полная ремиссия, которая сохранялась через 6 мес после лечения. Несмотря на это, эффективность лучевой терапии должна быть подтверждена более крупными исследованиями [23].

O’Malley и соавт. утверждают, что на ранних стадиях заболевания лучевая терапия повышает выживаемость пациентов, уничтожая злокачественные Т-клетки [24].

Тотальное облучение кожи проводят пучком электронов, которые проникают только в верхние слои дермы, поэтому системные эффекты отсутствуют, а слизистые оболочки, костный мозг, желудочно-кишечный тракт остаются интактными.

В исследовании, проведенном Song и соавт., выявлено, что тотальное облучение кожи в низких дозах можно применять для лечения пациентов на ранних стадиях заболевания (IB). Ответ составил 88%, из которых всего 24% — полные ответы [25].

Основные побочные явления лучевой терапии — эритема, диспигментация, ксероз, телеангиэктазии, ангидроз, атрофия кожи, алопеция, радиодерматит [21].

Уровень доказательности 2А.

Системная терапия

Прогрессирующие ТКЛК требуют системной терапии (системные ретиноиды, цитокины, моноклональные антитела, ингибиторы гистондеацетилазы, химиотерапия и экстракорпоральный фотоферез) [10, 26, 27]. Также рассмотрим новый препарат дувелисиб.

Системные ретиноиды

Наиболее эффективный препарат из этой группы — раннее упомянутый бексаротен. Ответ наблюдается у пациентов на всех стадиях заболевания. При повышенных дозах может развиться дозозависимая токсичность (гиперлипидемия, нейтропения). У некоторых пациентов отмечено развитие центрального гипотиреоидизма, что требует одновременного назначения левотироксина.

Ацитретин — ретиноид второго поколения, обычно используемый при псориазе. Nikolaou и соавт. изучали его эффективность по отношению к ГМ на стадиях до IIA. Сделан вывод о том, что препарат более эффективен в качестве терапии первой линии. Ацитретин показал более высокие результаты у пациентов, получавших его одновременно с топическими глюкокортикостероидами и фототерапией [28]. Уровень доказательности 2А.

Цитокины

— Интерфероны. Традиционно у пациентов с ГМ используют IFN-α. Но при его неэффективности можно рассмотреть и IFN-γ, который стимулирует макрофаги, дендритные клетки и цитотоксичность, опосредованную CD9-T- и NK-клетками [29].

IFN обладают иммуномодулирующим, антипролиферативым и проапоптотическим свойствами. Наибольший эффект отмечен при введении внутрь очага, что локально обеспечивает повышенную концентрацию вещества и приводит к более длительному сохранению ответа и минимизации побочных явлений. Возможно одновременное введение как внутриочагово, так и внутримышечно. IFN можно сочетать с другими методами лечения.

Побочные эффекты — гриппоподобный синдром (на первой неделе лечения), психоневрологические нарушения (спутанность сознания, депрессивный синдром, раздражительность), потеря массы тела, гепато- и миелотоксические эффекты, редко аутоиммунные нарушения (тиреоидит) [30]. Уровень доказательности 2А.

— Интерлейкин-12. Это цитокин, стимулирующий Th1, продуцируемый антигенпрезентирующими клетками. Это мощный индуктор IFN-γ. IL-12 повышает активность NK-клеток и цитотоксические Т-клеточные ответы. Как обсуждалось ранее, Th2-доминантная цитокиновая среда и сниженная продукция Th1-индуцирующих цитокинов, таких как IFN-γ и IL-12, являются признаком иммунного уклонения при поздних стадиях ГМ. Терапевтический эффект от введения ИЛ-12 был протестирован в небольшом масштабе (n=10) — испытание фазы I с использованием 50—300 нг/кг IL-12. В когорту исследования вошли пациенты с ГМ стадии от Т1 до Т4; 20% пациентов показали полный ответ, 20% — частичный, у остальных пациентов ответа на лечение не получено [31].

Моноклональные антитела

— Могамулизумаб — антитело, нацеленное на СС-хемокиновые рецепторы 4-го типа (CCR4), уничтожает злокачественные клетки путем антителозависимой клеточной цитотоксичностью (АТЗКЦ). Препарат одобрен для пациентов с рецидивирующей или резистентной распространенной ТКЛК при условии, что ранее проводилась как минимум 1 линия системной терапии. Могамулизумаб хорошо переносится, пациенты отмечают улучшение общего самочувствия (особенно уменьшение болей и усталости). Однако препарат, влияя на CCR4, которые располагаются в тимусе, может приводить к истощению незлокачественных Т-лимфоцитов, что влечет за собой аутоиммунные нарушения. После аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТКМ) увеличивает риск реакции трансплантат против хозяина, поэтому при планировании алло-ТКМ процедуру необходимо отложить как минимум на 50 дней после введения последней дозы препарата [32, 33]. Согласно клиническим испытания Lewis и соавт., могамулизумаб демонстрирует большую эффективность, чем брентуксимаб ведоитин. Поскольку могамулизумаб устраняет злокачественные T-клетки через АТЗКЦ, комбинирование его с иммунотерапевтическими агентами, такими как интерфероны, IL-12 и агонисты toll-подобных рецепторов, может еще больше повысить его эффективность [34].

Общие токсические эффекты — тошнота, озноб, головная боль, лихорадка, диарея, зуд и реакции на инфузию. Уровень доказательности 2А.

— Брентуксимаб ведоитин (БВ) — конъюгат моноклонального анти-CD30-антитела и антимитотического средства — монометила ауристатина E (MMAE), соединенных через расщепляемый протеазой линкер. При поглощении препарата CD30⁺-опухолевой клеткой происходит расщепление линкера в лизосомах и высвобождение активного компонента MMAE, который воздействует на микротрубочки клетки и приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу опухолевой клетки. БВ показал высокую эффективность по отношению к CD30⁺-ГМ [35—38]. Считается, что БВ эффективен при экспрессии CD30⁺ более 10%. Однако в исследовании Morgado—Corrasco и соавт. зафиксированы случаи ответа на препарат и при экспрессии CD30⁺ менее 5%. Минимальной же эффективной дозировкой считается 1,8 мг/кг каждые 3 нед. При этом более низкие дозы БВ (1,2 мг/кг каждые 3 нед) могут быть также эффективны и давать меньшее количество побочных эффектов [39]. БВ назначают пациентам, раннее получавшим системную терапию.

Помимо этого есть данные об ответе на лечение и у пациентов с низкой экспрессией CD30-ГМ или с CD30^–-ГМ, резистентным к предшествующей системной терапии [40, 41].

Общие токсические эффекты — периферическая нейропатия, тошнота, диарея, рвота, алопеция, зуд, лихорадка и потеря аппетита [42, 43]. Уровень доказательности 2А.

— Алемтузумаб — человеческий моноклональный IgG1, нацеленный на антиген CD52 (находится на моноцитах, гранулоцитах, нормальных и злокачественных лимфоцитах). При подкожном введении в низких дозах препарат подходит только пациентам с эритродермией, ранее получавшим ПУВА, лучевую и химиотерапию.

Общие токсические эффекты — инфузионная реакция, гематологическая токсичность и инфекционные осложнения [33]. Уровень доказательности 2А.

Ингибиторы гистондеацетилазы (ИГДА) обладают способностью увеличивать ацетилирование гистонов и других белков, что вызывает ремоделирование хроматина, способствует транскрипции гена-супрессора опухоли, нарушению клеточной дифференцировки, остановке клеточного цикла и апоптозу [43, 44]. Нежелательные явления — усталость, тромбоцитопения, диарея и тошнота.

— Вориностат — первый одобренный ИГДА (I/II класс). Назначают пациентам, у которых наблюдается прогрессирующее, стойкое или рецидивирующее заболевание на фоне двух системных терапий или после них. Уровень доказательности 2А.

— Ромидепсин — один из самых сильных ИГДА I класса. Показывает высокую активность по отношению к ГМ на стадии опухоли и к фолликулярной форме ГМ. Назначают пациентам, ранее уже получавшим системную терапию [45]. Уровень доказательности 2А.

Дувелисиб (IPI-145) — ингибитор фосфоинозитид-3-киназа-δ и фосфоинозитид-3-киназа-γ, которые участвуют в пролиферации и дифференцировке злокачественных гемопоэтических клеток, в развитии микроокружения опухоли и подавлении противоопухолевого иммунного ответа. На I фазе клинических испытаний препарат показал низкую токсичность и высокую активность по отношению к рецидивирующим и резистентным формам ГМ. Нежелательные явления — повышение уровня ферментов печени, нейтропения, макулопапулезная сыпь, пневмония.Тем не менее для определения оптимальной дозы требуются дальнейшие исследования [33].

Экстракорпоральный фотоферез одобрен для лечения поздних стадий ГМ при наличии гематологических нарушений. Однако чем дольше и тяжелее течет заболевание, тем реже наблюдается ответ. Чаще на лечение отвечают пациенты с нормальным уровнем CD8⁺-лимфоцитов. Кровь пациента центрифугируют, выделяют лейкоциты, инкубируют с 8-метоксипсораленом, облучают УФА и возвращают пациенту. Иммуномодулирующий эффект этого метода основан на индукции апоптоза злокачественных клеток и дифференцировки моноцитов в дендритные клетки, которые могут фагоцитировать и презентовать опухолевые антигены. При комплексной терапии полный ответ может достигать более 80%. Основные побочные эффекты — гипотензия, утомляемость, головная боль, тошнота, венозная тромбоэмболия [21]. Уровень доказательности 2А.

Химиотерапия

Традиционная системная химиотерапия дает хорошие результаты на поздних стадиях ГМ, однако часто возникают рецидивы [46].

Химиотерапию используют как терапию первой линии при местнораспространенном заболевании или второй линии на ранних стадиях, резистентных к местным и системным методам лечения. Цитотоксические препараты используют отдельно или в комбинации, включая гемцитабин, хлорамбуцил, винкристин, доксорубицин, циклофосфамид и этопозид [23].

Монотерапию гемцитабином хорошо переносят пациенты, и этот метод показывает хорошие результаты по отношению к резистентной ТКЛК на поздних стадиях. Masuzawa и соавт. рассмотрены 2 пациента на поздних стадиях ГМ, у которых терапия по протоколу CHOP не дала положительных результатов. После нескольких циклов лечения гемцитабином кожные проявления ГМ значительно регрессировали [47].

Wain и соавт. сообщают о частичном ответе на химиотерапевтические схемы CHOP (циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизолон) — 100%, EPOCH (этопозид + винкристин + доксорубицин + циклофосфамид + преднизолон) — 80% и флударабин + циклофосфамид — 83%. Авторы также отмечают более высокую выживаемость при монохимиотерапии [19]. Уровень доказательности 2А.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АЛЛО-ТГСК)

Алло-ТГСК — единственный метод излечения лимфом кожи, может быть проведена молодым пациентам на поздних стадиях (IIB—IVB) заболевания и при отсутствии эффекта стандартной терапии.

William T. Johnson и соавт. провели обзор достижений в области применения алло-ТГСК в лечении ТКЛК (включая ГМ). Самой частой причиной гибели пациентов после проведения алло-ТГСК оказалось присоединение вторичных инфекций на фоне иммунодефицитного состояния. Следующая по частоте причина — реакция «трансплантат против хозяина»: большинство рецидивов произошло в течение первого года после трансплантации.

Авторы также отмечают целесообразность ранней консультации пациентов, подходящих для трансплантации и до крупноклеточной трансформации, так как это повышает общую выживаемость и снижает риск рецидива/прогрессирования заболевания [48]. Уровень доказательности 2А.

Прогноз

ГМ на ранних стадиях — это вялотекущее заболевание, основными прогностическими факторами которого являются возраст на момент постановки диагноза, степень и тип поражения кожи, стадия, внекожное распространение и наличие атипичных клеток в периферической крови.

При адекватном лечении 5-летняя выживаемость в среднем составляет 80—90% на I стадии заболевания, 60—70% — на II, 40—50% — на III и 25—35% на IV стадии [4].

Одной из причин смерти пациентов с ГМ является присоединение оппортунистических инфекций, которые можно предотвратить с помощью адекватной профилактики. Blaizot и соавт. выяснили, что у таких пациентов, как и у пациентов со СПИДом, часты случаи пневмонии. К группе высокого риска относятся пациенты с хронической органной недостаточностью, лимфоцитопенией и синдромом Сезари [49].

Заключение

Лечение ГМ — мультидисциплинарная проблема — дерматологическая, гематологическая и онкологическая.

Ввиду неспецифической клинической картины на ранних стадиях и обширного списка заболеваний для дифференциальной диагностики с разными стадиями ГМ важнейшей задачей врача-дерматовенеролога является диагностика заболевания на первых этапах лимфопролиферативного процесса: чем раньше выявлено заболевание, тем менее агрессивным будет дальнейшее лечение и более благоприятным прогноз. Успех лечения во многом определяют его доступность, правильная маршрутизация пациента, возможность выбора метода лечения, расширения клинических рекомендаций с учетом использования новых, более совершенных методов обследования и лечения, опыта зарубежных коллег и разработок отечественных врачей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.