Кожные проявления лейкозов

Вовлечение кожных покровов при лейкозах наблюдают в 1—20% случаев. При этой онкологической патологии клеток кроветворной системы принято выделять специфические и неспецифические поражения кожи, а также дерматологические проявления инфекций, побочные реакции химиотерапии и другие дерматозы [1].

Специфические поражения кожи образуются в связи с транслокацией неопластических клеток в кровь. С током крови бластные клетки разносятся по организму, попадая в разные органы, в том числе и в кожные покровы. Инфильтрацию кожи новообразованными лейкоцитами называют кожным лейкозом, или лейкемидами [2—4]. Однако Н.И. Мустафакулова и соавт., а также J.A. Godínez-Chaparro и соавт. называют лейкемидами неспецифические кожные проявления [1, 3].

Неспецифические кожные проявления не связаны с лейкемической инфильтрацией и могут возникать в результате иммунных нарушений, сопровождаясь наличием воспалительных реакций в коже. Кроме того, выделяют побочные эффекты химиотерапии, используемой при лейкозах, и инфекционные осложнения с кожными проявлениями в связи с иммуносупрессией на фоне как самой опухоли, так и ее терапии [1, 3, 5]. Среди кожных инфекций при лейкозах встречаются диссеминированные формы опоясывающего лишая, фурункулез и грибковые абсцессы, вызванные агранулоцитозом [6]. Неспецифические поражения кожи также могут возникать из-за аномального процесса кроветворения и проявляться кровоизлияниями и бледностью кожных покровов [3]. Возможно появление петехий и пурпуры, возникающих в результате развития тромбоцитопении [6]. Неспецифические поражения кожных покровов при лейкозах встречаются значительно чаще специфических [7, 8].

G. Merlo и соавт. [8] выделили три патогенетических типа кожных проявлений у онкогематологических больных: 1) специфические кожные проявления, вызванные неопластической инфильтрацией кожи; 2) иммуноопосредованные проявления; 3) поражения кожи вследствие иммунодефицита. Специфические проявления обнаружены авторами в 15,1% случаев и представлены в основном папулонодулярными высыпаниями. Иммуноопосредованные нарушения отмечены в 50,7% случаев, они проявлялись экземой и экзантемой. В 34,2% случаев встречались инфекции и злокачественные опухоли кожи, которые имели вид папулонодулярных элементов и были связаны с иммунодефицитом.

Кожные проявления могут быть первым признаком лейкоза, а в некоторых случаях появляются вторично [5, 9]. В большинстве случаев поражения кожи регистрируют после диагностики заболевания крови, хотя в 30% случаев они могут появляться одновременно или ранее, по крайней мере в 10% случаев (алейкемический лейкоз кожи) [10]. Чем ярче выражено поражение кожи при лейкемии, тем выше вероятность хронического течения заболевания [1]. В большинстве случаев кожные проявления развиваются при достижении терминальной стадии лейкоза и имеют неблагоприятный прогноз [11—13]. При хронических лейкозах они могут быть первым и даже единственным признаком гематологической патологии [2, 11].

Клинически кожные проявления лейкозов характеризуется багрово-синюшными и коричневатыми папулами (разного размера, формы, чаще плотной консистенции), бляшками, узлами, везикулами, эритемами и эритродермией, реже диффузной инфильтрацией и первичными язвами. Коагулопатия, свойственная лейкозам, может привести к экхимозам или петехиям. Морфологические элементы локализуются как на коже, так и на слизистых оболочках. Чаще характерна локализация на нижних и верхних конечностях, спине, волосистой части головы и лице. Высыпаниям при лейкозах свойственно симметричное расположение. Их отличительная черта — способность самостоятельно исчезать. Иногда данные образования сопровождаются легкой болезненностью, но чаще всего протекают без боли и зуда [2, 10, 11, 14].

Обычно диагностика поражения кожи при яркой клинической картине лейкоза и характерных изменениях в крови и костном мозге не вызывает трудностей [2]. Однако необходимо дифференцировать кожные проявления при острых лейкозах с аллергическими дерматозами и неспецифическими поражениями кожи, связанными с сепсисом, тромбоцитопенией и иными патологическими процессами [11].

Кожные проявления могут развиваться при всех формах лейкозов, но более характерны для монобластных и миеломоноцитарных лейкозов. Поражения кожи при лимфоидном лейкозе встречается гораздо реже. По данным Д.И. Трухана и соавт. [2], менее чем в 25% случаев они встречаются при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ). Чаще всего кожные проявления лейкоза развиваются у детей с врожденным миелолейкозом [15]. По данным L. Martínez-Leboráns и соавт., кожные поражения встречаются лишь в 5% случаев ХЛЛ, в 25% случаев пролимфоцитарного лейкоза и в 20—70% случаев зрелого Т-клеточного лейкоза. При этом важно учесть, что низкая доля зарегистрированных поражений кожи при лейкозах возможна по той причине, что пациент не был обследован дерматологом с последующим гистологическим исследованием [10]. Большинство лимфом, которые непосредственно инфильтрируют кожу, имеют Т-клеточное происхождение, но нельзя полностью исключать поражение кожи при В-клеточных лимфомах и других гематологических новообразованиях [16].

В 13% случаев миеломонобластного и монобластного вариантов острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), а также при бластных кризах хронического миелолейкоза (ХМЛ) встречается инфильтрация кожи в виде багрово-синюшных узлов [17, 18]. Наряду с поражением других органов вовлечение кожи, включая ее сухость, является поздним проявлением ОМЛ [19]. При остром промиелоцитарном лейкозе возможно экстрамедуллярное поражение, тоже в виде папулезных высыпаний на коже [20]. Проявления миелолейкоза включают эритематозные пятна, волдыри и язвы, которые могут возникать по отдельности или в сочетанных вариантах. Поражения могут быть локализованными или диссеминированными, возникать на любом участке кожных покровов [12]. Редким, но важным проявлением лейкоза кожи при ОМЛ может быть эритродермия, сопровождаемая диффузной эритемой, зудом и шелушением кожи, охватывающая более 90% площади тела [21]. Описан случай появления болезненных пурпурных папул и бляшек с центральным некрозом и геморрагическими корками при ОМЛ [22]. Дермальная инфильтрация неопластическими миелоидными клетками может возникать как на здоровой коже, так и в зоне ее воспаления [23]. Инфильтрат неопластических лейкоцитов может быть периваскулярным, узловым и диффузным или плотно окружающим эккринные железы. Диагноз подтверждают биопсией кожи и иммунофенотипированием [12].

Известна экстрамедуллярная опухоль, состоящая из миелоидных клеток-предшественниц, частой локализацией которой является кожа, — миелоидная саркома. Последняя может развиваться самостоятельно, предшествовать или быть частью ОМЛ, миелопролиферативного новообразования, миелодиспластического синдрома [18]. Миелоидная саркома демонстрирует высокую экспрессию миелопероксидазы, поэтому имеет зеленый цвет, в связи с чем ее называют хлоромой [24]. Клинически она проявляется отеком и изменением цвета кожи [25].

При ОМЛ может встречаться синдром Свита. Он характеризуется внезапным появлением болезненных эритематозных узелков, папул и бляшек, которые чаще всего появляются на конечностях, голове, шее и реже туловище, спине и слизистых оболочках. Возможно появление плотного нейтрофильного инфильтрата в верхних слоях дермы с сопутствующей лихорадкой и нейтрофильным лейкоцитозом. Примерно 20% случаев синдрома Свита связано со злокачественными новообразованиями, чаще с ОМЛ, в остальных случаях это идиопатический или лекарственно-ассоциированный синдром [26—28].

Как и ОМЛ, бластная плазматическая дендритноклеточная неоплазия (БПДКН) представляет собой миелоидное злокачественное новообразование [29]. Однако в некоторых источниках БПДКН рассматривают как отдельную нозологическую единицу среди опухолей из клеток-предшественниц [30]. Это редкая опухоль, характеризущаяся агрессивной пролиферацией предшественников плазмоцитоидных дендритных клеток, которые часто поражают костный мозг, кожу, центральную нервную систему и другие органы и ткани [29, 30]. Наиболее частой клинической картиной типичных случаев БПДКН являются бессимптомные одиночные или множественные очаги поражения кожи, которые без лечения могут быстро распространяться.

При ХМЛ наблюдают бледность кожи и слизистых оболочек [31]. Крайне важно распознать поражение кожи при хроническом миеломоноцитарном лейкозе, поскольку оно обычно является предвестником прогрессирования заболевания и трансформации в ОМЛ [32].

При остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) возможны экстрамедуллярные проявления, в том числе кожные лейкемиды. Дерматологическое поражение при ОЛЛ встречается редко. Как правило, оно связано с пре-В-иммунофенотипом [33]. Тщательный осмотр позволяет увидеть кровоточивость десен, гематомы, бледность кожных покровов, пурпуру и петехии [33, 34].

В основе кожных поражений при ОЛЛ может лежать лейкозная инфильтрация кожи и подкожно-жировой клетчатки. Пациенты могут жаловаться на появление узелков разной локализации. Помимо этого, в процесс вовлекаются слизистые оболочки полости рта. Последнее проявляется эритемой, язвами, отеком губ, неба, языка и десен. Дифференциальная диагностика имеет определенные трудности. Описан случай отека носогубной области при ОЛЛ, который ошибочно диагностировали как флегмону. Известен также случай эритематозных проявлений в области наружного слухового прохода, которые сначала интерпретировали как проявления наружного отита [35, 36].

Несмотря на то что дерматологические проявления при ОЛЛ довольно редки, такие случаи описаны. Например, сообщено [37] о поражении кожи у мальчика-подростка с ОЛЛ, что не характерно для такого возраста. Причем дерматологическое поражение предшествовало остальным синдромам как минимум на 1 мес.

Кожные проявления возможны и при HTLV-ассоциированной Т-клеточной лейкоз-лимфоме взрослых (АТЛЛ). Это злокачественная опухоль зрелых Т-клеток, вызываемая Т-лимфотропным вирусом человека типа 1 (HTLV-1). Эндемичными регионами данной нозологии являются Япония, страны Карибского моря, Новая Гвинея, Южная Америка, Австралия, Африка, Ближний Восток и Румыния [38, 39]. Примерно в половине случаев данного заболевания наблюдают дерматологические поражения [38]. Специфические поражения кожи могут быть представлены пятнами, бляшками, папулами, узелками, эритродермией и пурпурой [5, 38, 40]. Чаще всего элементы множественные и диссеминированные, сопровождаются зудом.

Пятнистый (эритематозный) тип высыпаний напоминает грибовидный микоз. Важно уметь дифференцировать грибовидный микоз при HTLV-1-инфекции и Т-клеточный лейкоз, особенно у пациентов из эндемичных зон, поскольку патогенез, прогноз и лечение обоих заболеваний различны.

При поражениях по типу инфильтрирующей эритемы в дерме присутствует больше опухолевых клеток, чем при пятнистой форме. Это поражение также очень похоже на грибовидный микоз.

Мультипапулезный тип поражения — наиболее распространенное кожное проявление при T-лимфоме. Характерны множественные папулы диаметром менее 1 см, склонные к слиянию.

Папулотуморальный тип поражения при АТЛЛ проявляется множественными выступающими образованиями диаметром более 1 см. В 75% случаев встречается папулоопухолевые элементы, в 25% случаев — инфильтрированные бляшки.

Пурпурные поражения — самые редкие поражения кожи при АТЛЛ (0—7,4%). Обычно они сочетаются с другими кожными проявлениями [5].

Самый плохой прогноз у пациентов с эритродермией, далее по убыванию, в частности узелково-опухолевый тип высыпаний, мультипапулезный и пурпурный, бляшечный, пятнистый. Таким образом, тип сыпи позволяет сделать прогноз Т-клеточного ОЛЛ. По данным литературы [38], общая выживаемость пациентов с кожными проявлениями хуже, чем у лиц без высыпаний.

К другим специфическим поражениями кожи при АТЛЛ относятся помфоликсоподобные поражения кистей и стоп, изъязвленные узлы, келодоподобные поражения, гиперпигментированные бляшки, гранулемоподобные поражения с узелковыми дермальными лимфоидными агрегатами, везикулярные и буллезные высыпания, экзематозноподобные, склеродерматозноподобные и ихтиозоподобные поражения.

Неоднородность кожных проявлений может отражать характер инфильтрации лимфоидных опухолевых клеток по их количеству и распределению в кожной ткани. Гистопатологически выявляют поверхностный полосатый дермальный инфильтрат с эпидермотропизмом, диффузный или узловой дермальный инфильтрат. У пациентов с эритематозными пятнами и бляшками наблюдают периваскулярную или диффузную инфильтрацию в верхних слоях дермы атипичными лимфоцитами малого и среднего размера.

У пациентов с АТЛЛ могут быть неспецифические поражения кожи. В таком случае в образцах кожи не обнаруживают неопластические клетки. У некоторых пациентов может развиться лихеноидная кожная сыпь, называемая хроническим актиническим дерматитом.

При Т-клеточном лейкозе нарушается защитная функция клеток Th17, неопластические клетки вырабатывают иммуносупрессивные цитокины — интерлейкин-10 (IL-10) и трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1). По этой причине у этих больных развиваются инфекционные поражения кожи.

Выделен отдельный тип АТЛЛ — первичный кожный опухолевый тип, когда поражение кожи является единственным проявлением заболевания [5].

По данным Н.И. Мустафакуловой и соавт. [1], при ОМЛ и ОЛЛ наиболее ранними дерматологическими проявлениями были геморрагические высыпания. На ранних стадиях ОЛЛ более половины больных предъявляли жалобы на зуд. Почти 40% пациентов страдали крапивницей. Согласно результатам исследования, больные ХМЛ кожный зуд испытывали, наоборот, в терминальной стадии. И при ХМЛ, и при ХЛЛ наблюдали такие нозологии, как эритродермия, псориаз, опоясывающий лишай, атопический дерматит. У некоторых пациентов с ХЛЛ можно было заметить на кожном покрове красноватые узловатые мелкобугристые вегетации.

Для лейкозов, особенно острых, характерны присоединения грибковых инфекций. Среди них выделяют пять видов: поверхностные дерматофитные инфекции, поверхностный кандидоз, оппортунистические грибковые инфекции кожи с возможностью диссеминации, грибковый синусит с распространением на кожу и диссеминированные грибковые инфекции с поражением кожи [14].

С 2001 по 2015 г. в Lymph Node Registry Kiel поражение кожи зарегистрировано в 70 (3%) из 2474 гистологически подтвержденных случаев ХЛЛ [43].

Наличие ХЛЛ увеличивает риски развития злокачественных новообразований кожи практически в 10 раз [41]. Согласно G. Kleinstern и соавт. [45], рак кожи при ХЛЛ возможен при тяжелом течении или в случае наличия рака кожи в анамнезе. Из злокачественных вторичных опухолей высокая частота диагностики меланомы, базалиомы, плоскоклеточного рака и карциномы Меркеля.

Симптоматическое или функциональное экстранодальное поражение, в том числе кожи, является показанием к проведению лечения ХЛЛ [44].

При ХЛЛ могут наблюдаться разнообразные неспецифические кожные проявления, чаще всего инфекционной природы. Частота их встречаемости достигает 50%. Среди них узловатая эритема, васкулит, паранеопластическая пузырчатка, буллезный пемфигоид, интерстициальный гранулематозный дерматит, эксфолиативная эритродермия, везикулобуллезные высыпания, гангренозная пиодермия, крапивница в ответ на укусы насекомых и прием препаратов, синдром Свита [41, 42]. Сопутствующие дерматозы у этих больных протекают более тяжело и часто торпидно к ранее проводимой терапии [41].

Появление кожного инфильтрата при ХЛЛ могло быть связано с синдромом Рихтера [10]. Он развивается в 2,2—8% случаев ХЛЛ и представляет собой резкий переход ХЛЛ в более агрессивную форму В-клеточной лимфомы — диффузную В-крупноклеточную лимфому. В некоторых случаях может наблюдаться перерождение в лимфому Ходжкина [46]. Трансформация ХЛЛ в синдром Рихтера и появление специфического поражения до постановки диагноза ХЛЛ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом лейкоза [41].

При волосатоклеточном лейкозе поражение кожи наблюдают в 10—12% случаев. Чаще всего оно связано с аутоиммунными и инфекционными механизмами, с приемом лекарственных препаратов, вторичными новообразованиями. Реже при волосатоклеточном лейкозе отмечают инфильтрацию кожи неопластическими лейкоцитами. Клиника представлена пятнисто-папулезными элементами, бляшками и язвами. Гистологические исследования показали, что чаще всего инфильтраты являются периваскулярными и затрагивают дерму, не вовлекая эпидермис [47].

Грибовидный микоз (ГМ) — самая распространенная разновидность первичных лимфом кожи, имеет Т-клеточную природу. Инфильтрация атипичных лимфоидных клеток происходит в эпидермис, дерму и гиподерму. В дальнейшем возможно распространение очагов в лимфатические узлы, кровь, селезенку, легкие и печень. Патогенез ГМ окончательно не изучен. Новообразование диагностируют у мужчин в 2 раза чаще, чем у женщин. Чаще всего выявляют у лиц в возрасте 55—60 лет [48]. Дифференциальный диагноз ГМ от аутоиммунных дерматозов, в том числе от псориатической эритродермии, сложен [49]. Как правило, диагноз устанавливают при значительном развитии заболевания с использованием патогистологических исследований [50].

Наш обзор структурировал данные научных исследований по вопросу кожных проявлений лейкоза. Дерматологические поражения при лейкозах разнообразны. Частота возникновения и морфологические элементы различаются в зависимости от типа лейкоза и течения процесса (острое и хроническое).

Патологии кожи наиболее свойственны для миелолейкозов и реже встречаются при лимфобластных лейкозах. Как правило, кожа вовлекается после диагностики заболевания, но иногда дерматологические симптомы могут возникать одновременно с изменениями со стороны крови или даже быть первым признаком лейкоза. Поражение кожи служит неблагоприятным прогнозом течения лейкоза. Кожные проявления лейкозов остаются актуальным вопросом дерматовенерологии и онкологии, что обусловливает дальнейшее проведение научных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.