Витилиго (vitiligo, leucopathia acquisita, песь) — заболевание со сложным и недостаточно изученным патогенезом, проявляющееся депигментацией кожи, которая вызвана разрушением меланоцитов — клеток, продуцирующих пигмент [1–3]. Заболевание известно со времен Древнего мира. Термин vitiligo впервые предложен древнеримским ученым A. Cornelius Celsus во II веке до н. э. в его классическом произведении De Medicina. Более вероятно, что данный термин происходит от слова vitium — дефект, изъян (ср. совр. англ. vice — грех, порок), а не от слова vitellus — теленок. Вместе с тем первые упоминания об этом заболевании обнаружены за 2000 лет до н. э. в священных книгах индуизма, буддизма, а также в медицинских трактатах древних египтян и персов. В древности витилиго часто путали с проказой, и даже Гиппократ (460–370 гг. до н.э.) четко не отличал витилиго от лепры, лишая и псориаза, включая их в одну категорию. Долгое время одной из причин стигматизации людей, страдавших витилиго, являлся неправильный перевод Библии с иврита на древнегреческий язык, в котором слово, обозначающее витилиго, было переведено как «лепра». Серьезные исследования заболевания появляются лишь в конце XIX века, когда впервые у пациентов с витилиго описали возникновение участков депигментации на травмированной коже (феномен, названный позже в честь врача-дерматолога Генриха Кебнера). В 1842 г. норвежские дерматологи Daniel Cornelius Danielssen и Carl Wilhelm Boeck выделили витилиго в отдельную нозологию, научно доказав его отличие от лепры. Лишь в последние десятилетия с помощью методов электронной микроскопии и иммуногистохимии установлено, что возникновение белых пятен на коже обусловлено разрушением меланоцитов в участках депигментации.

В настоящее время выделяют следующие формы заболевания: несегментарное, сегментарное, смешанное и неклассифицируемое витилиго. Несегментарное витилиго встречается в клинической практике наиболее часто. Подразделение на эти формы, несомненно, важно ввиду различий в клиническом течении, а также в подходах к их лечению. Витилиго дифференцируют с такими заболеваниями, как белый лишай (pityriasis alba), туберкулоидная форма лепры, поствоспалительная гипопигментация, разноцветный лишай, альбинизм, пьебалдизм, идиопатический каплевидный гипомеланоз, прогрессивный макулярный гипомеланоз, невус Сеттона (halo nevus) и др.

Установлена повышенная распространенность витилиго среди ближайших родственников пациентов. Витилиго встречается у 1% населения, в то время как риск развития заболевания у братьев или сестер больного и монозиготных близнецов составляет 6,1 и 23% соответственно [4, 5]. У пациентов с витилиго выявлен повышенный риск развития других аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет I типа, аутоиммунный тиреоидит, пернициозная анемия, первичная надпочечниковая недостаточность аутоиммунной природы, аутоиммунный полиэндокринный синдром. Связь витилиго с этими заболеваниями предполагает, что в патогенезе заболевания наряду с генетической предрасположенностью важную роль играют аутоиммунные механизмы [6, 7].

Витилиго является мультифакториальным заболеванием, обусловленным взаимодействием генетических факторов, факторов окружающей среды, а также механизмов разрушения и восстановления популяции меланоцитов [2]. Считается, что одним из основных триггеров развития витилиго являются тяжелые солнечные ожоги, инициирующие значительный стресс в восприимчивых меланоцитах, что вызывает аутоиммунный ответ у людей с генетической предрасположенностью [3].

Существует значительное количество теорий патогенеза витилиго. Согласно некоторым исследованиям, существенное значение в возникновении заболевания имеет окислительный стресс, являющийся триггером запуска каскада аутоиммунных реакций. Отдельное внимание заслуживают работы, в которых показана роль травмы кожных покровов в качестве инициирующего фактора возникновения витилиго. Так, в мультицентровом исследовании Корейского общества витилиго, проведенном среди 489 пациентах, доказана статистически значимая связь между развитием витилиго и частым травмированием кожных покровов, в том числе с использованием жестких скрабов [8]. Известны также работы, свидетельствующие о возможности развития витилиго после вакцинации, вызванного не самими вакцинами, а травматизацией кожи при проведении вакцинации [9].

Описан ряд генетических детерминант, ассоциированных с витилиго, в том числе с повышенной чувствительностью клеток к окислительному стрессу, вызванному либо увеличенной продукцией свободных радикалов, либо недостаточностью механизмов антирадикальной защиты. Среди таких детерминант некоторые исследователи выделяют ген NALP1 [10, 11]. Генетические изменения данного регулятора врожденного компонента иммунной системы связывают с увеличением количества NK-клеток в микроокружении меланоцитов, которые подвергаются оксидативному стрессу [12]. Передача информации меланоцитами клеткам врожденного иммунитета происходит посредством образования и доставки экзосом, реципиентами в данном случае в первую очередь являются дендритные клетки. Экзосомы включают в себя белки-шапероны, в частности Hsp70, специфичные только для меланоцитов антигены, miRNA. В содержимом экзосом есть молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением, своего рода сигнальные молекулы неспецифического повреждения клеток. Активированные таким путем дендритные клетки начинают выполнять свою основную функцию презентации антигенов, представляя Т-лимфоцитам меланоцит-специфические антигены, что, в свою очередь, приводит к запуску Т-клеточно-опосредованной аутоиммунной цитотоксической деструкции меланоцитов [13]. Однако не последнюю роль в аутоиммунной агрессии при витилиго играют и гуморальные факторы адаптивного компонента иммунной системы. Еще в конце 1980-х годов из сыворотки больных витилиго были выделены антитела к антигенам меланоцитов, которые способны индуцировать антителозависимую клеточную цитотоксичность, опосредованную CD8⁺-T-лимфоцитами. О ключевой роли аутоиммунной теории свидетельствует также выявленное у пациентов с витилиго более высокое содержание CD8⁺-Т-лимфоцитов, проявляющих антимеланоцитарную цитотоксическую реактивность, а также увеличение доли этих клеток в крови больных по сравнению с контрольными группами. В данном аспекте определенный интерес представляют эксперименты по выделению Т-клеток путем биопсии лимфатических узлов больных с повторным введением их в участки кожи с нормальной пигментацией [14]. В местах введения Т-лимфоцитов наблюдалось увеличение доли меланоцитов, подвергавшихся апоптозу. В процессах аутоактивации CD8⁺-Т-лимфоцитов центральную роль играет интерферон-γ (IFN-γ), осуществляющий свои функции через связывание с соответствующим рецепторным комплексом, который, в свою очередь, передает информацию через тирозинкиназу Janus kinase 2 (JAK2). Мутации JAK2, как известно, ассоциированы с истинной полицитемией, эссенциальной тромбоцитопенией и другими миелопролиферативными заболеваниями. JAK2-опосредованное фосфорилирование активатора транскрипции STAT влечет за собой его перемещение в ядро и индукцию транскрипции IFN-γ, а также таких цитокинов, как CXCL9 и CXCL10, участвующих в хемотаксисе, дифференциации и стимуляции деления лимфоцитов [15].

На данный момент в США проходит 2-ю стадию клинических испытаний один из ингибиторов янус-киназ руксолитиниб, показавший высокую эффективность в лечении витилиго [16]. Накоплен также некоторый положительный опыт применения off-label другого ингибитора янус-киназ тофацитиниба [17]. Хорошие результаты в лечении витилиго получены отечественными исследователями (И.А. Усовецкий и соавт.), использовавшими трансплантацию аутологичных меланоцитов [14].

Сегодня перед научным сообществом возникает ряд новых вопросов: 1) стоит ли рассматривать витилиго как отдельную нозологию или оно является частью аутоиммунного симптомокомплекса; 2) может ли витилиго выступать в роли предиктора развития связанных с ним общими аллелями заболеваний; 3) влияет ли современная терапия малыми молекулами на частоту развития коморбидных состояний.

В настоящее время группа российских ученых на территории РФ проводит большое наблюдательное проспективное исследование с формированием регистра пациентов с витилиго, одной из целей которого является поиск ответов на вышеупомянутые вопросы. Регистр предусматривает сбор анамнестических данных, изучение особенностей течения клинических форм заболевания в зависимости от гендерной принадлежности и региона проживания, а также оценку взаимосвязи витилиго с аутоиммунными эндокринопатиями, ревматологическими заболеваниями и другими коморбидными состояниями.

В ряде исследований изучено влияние различных экзогенных факторов на течение заболевания. Так, в Бразилии в 2020 г. опубликованы данные исследования, осуществлявшегося с 2016 г., в котором оценивались триггерные факторы развития аутоиммунных заболеваний. Показано, что для пациентов с болезнью Грейвса, ревматоидным артритом, псориазом, красной волчанкой, тиреоидитом Хашимото и витилиго общим триггерным фактором развития заболевания явилась вакцинация против гепатита B. Физические и психологические травмы статистически достоверно провоцировали только возникновение витилиго. Контакт с химическими веществами чаще всего провоцировал развитие витилиго, ревматоидного артрита, псориаза, красной волчанки и тиреоидита [18].

Интересные данные по изучению системных эффектов длительной узкополосной ультрафиолетовой фототерапии (NB-UVB) опубликованы в 2020 г. корейскими учеными, которые провели ретроспективное когортное исследование с использованием корейской национальной базы данных обращений по медицинскому страхованию. Авторы проанализировали результаты 11-летнего наблюдения 2 групп пациентов с витилиго и сопутствующей патологией — сахарным диабетом, гипертонической болезнью и гиперлипидемией, сопоставимых по полу и возрасту. Одной группе пациентов было проведено 100 и более сеансов фототерапии, второй — менее 3 сеансов. Результаты наблюдений показали, что длительная NB-UVB-фототерапия позволяет снизить у пациентов с витилиго риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [19].

Генетические исследования подтверждают клинические наблюдения о повышенной частоте ассоциации витилиго с аутоиммунной патологией. В недавно проведенных исследованиях при анализе 4680 пациентов с витилиго и 39 586 контрольных здоровых добровольцев выявлено 23 новых локуса и 7 суггестивных локусов, большинство из которых кодируют иммунные реакции и регуляторы апоптоза; некоторые локусы связаны с другими аутоиммунными заболеваниями. Среди них выявлено несколько регуляторов меланоцитов. Биоинформатический анализ, проведенный авторами публикации, указывает на преобладание причинно-следственных регуляторных вариаций, некоторые из которых соответствуют eQTL (экспрессия количественных локусов) в этих локусах. Вместе идентифицированные гены обеспечивают основу генетической архитектуры и патобиологии витилиго, связи его с другими аутоиммунными заболеваниями и меланомой и позволяют определить потенциальные мишени для разработки новых методов лечения [20].

Наиболее наглядно показана связь витилиго с аутоиммунной эндокринной патологией (аутоиммунным тиреоидитом, аутоиммунными полигландулярными синдромами).

В одном из исследований при обследовании 113 пациентов с витилиго у 31 из них выявили аутоиммунный полигландулярный синдром [21]. Эту ассоциацию чаще выявляли при генерализованном несегментарном витилиго, в основном у женщин.

Согласно данным A. Blomhoff и соавт., витилиго наиболее часто ассоциируется с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, реже — с аутоиммунным гастритом и очаговой алопецией [22].

В 2011 г. китайские исследователи также опубликовали данные по изучению ассоциаций витилиго с аутоиммунной патологией. В исследовании приняли участие 133 пациента с подтвержденным диагнозом витилиго, из них у 27 (20,3%) диагностированы другие аутоиммунные заболевания. Шестнадцать (12%) больных страдали аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, включая тиреоидит Хашимото (7,5%) и болезнь Грейвса (4,5%). У 3 исследуемых (2 мужчин и 1 женщина) имелись невусы Сэттона. Пятнадцать (11,3%) больных сообщили о наличии семейных случаев генерализованного витилиго, включая 4 семьи, члены которых страдали другими аутоиммунными заболеваниями. У 7 (5,3%) пациентов выявлен, как минимум, один родственник первой степени родства (родитель или ребенок) с витилиго, у 4 (3,0%) из них имелся, по крайней мере, один больной (брат или сестра). Двадцать (15,0%) пациентов указали на наличие у родственников только аутоиммунных заболеваний [23].

В целом наличие у родственников генерализованного витилиго или других аутоиммунных заболеваний указано в анамнезе 35 (26,3%) пациентов, что может свидетельствовать о связи аутоиммунной патологии с общими генами восприимчивости к аутоиммунным заболеваниям [23].

Недавно проведенные полногеномные ассоциативные исследования выявили по крайней мере 17 подтвержденных генов предрасположенности к витилиго. Многие из этих генов также ассоциированы с другими аутоиммунными заболеваниями, особенно с теми, которые в эпидемиологических исследованиях выявлены у пациентов с генерализованным витилиго: аутоиммунном тиреоидитом, ревматоидным артритом, сахарным диабетом I типа и др. Наличие этих общих генов предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям может обусловливать формирование ассоциаций, наблюдаемых у пациентов с генерализованным витилиго и их близких родственников [20].

В 2011 г. в J Invest Dermatol были опубликованы результаты полногеномного ассоциативного исследования генерализованного витилиго у неиспаноязычных светлокожих людей, в котором выявили 13 подтвержденных локусов восприимчивости. В этом исследовании авторы повторно проанализировали набор данных по всему геному на материале от пациентов с витилиго и здоровых добровольцев, чтобы проверить ассоциацию всех 33 генов-кандидатов витилиго, с последующим метаанализом, включающим как текущие, так и предыдущие опубликованные данные. Обнаружена ассоциация 3 из протестированных генов-кандидатов: TSLP (rs764916, P=3,0E–04, отношение шансов (OR) 1,60; мета-P для rs3806933 равна 3,1E–03), XBP1 (rs6005863, P=3,6E–04, OR 1,17; мета-P для rs2269577 равна 9,5E–09) и FOXP3 (rs11798415, P=5,8E–04, OR 1,19). Ассоциация GV с CTLA4 (rs12992492, P=5,9E–05, OR 1,20; мета-P для rs231775 равна 1,0E–04) является опосредованной, поскольку CTLA4 ассоциирован с другими аутоиммунными заболеваниями, которые эпидемиологически связаны с GV.

В главном комплексе гистосовместимости (MHC), в 6p21.33, ассоциация с TAP1-PSMB8 (rs3819721, P=5,2E–06), по-видимому, происходит из-за неравновесия по сцеплению с основными первичными сигналами в областях MHC класса I и класса II [24].

Таким образом, при анализе исследований различных аспектов витилиго, проведенных в последние годы, отчетливо прослеживается тенденция к изучению и рассмотрению этого заболевания в совокупности с рядом аутоиммунных заболеваний, к поиску общих генетических и аутоиммунных механизмов их развития, выявлению характера течения нозологических форм при различных сочетаниях. Приведенные данные свидетельствуют о высокой актуальности и перспективности исследований в этом направлении.

Участие авторов:

Концепция и дизайн обзора: В.В. Петунина, Н.Н. Потекаев, О.В. Жукова

Сбор и обработка материала, написание текста: В.В. Петунина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: V.V. Petunina, N.N. Potekaev, O.V. Zhukova

Collecting and interpreting the data: V.V. Petunina

Drafting the manuscript: V.V. Petunina