Путь JAK-STAT в патогенезе витилиго и применения ингибиторов янус-киназ в качестве терапии

Цитокины играют центральную роль в патогенезе иммунологических аутоиммунных заболеваний. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, контролируют стимуляцию и подавление роста клеток, участвуют в их дифференцировке и функциональной активности, определяют тип и длительность иммунного ответа, регулируют гемопоэз, ангиогенез и апоптоз [1]. Биологический эффект достигается путем взаимодействия цитокинов с одноименными рецепторами на поверхности клеточной мембраны [2]. В коже чаще всего реакции протекают через рецепторы цитокинов типов I и II, которые лишены собственной ферментативной активности [3]. Путь JAK-STAT помогает передать сигнал от мембраны к генам-промоутерам в ядро клетки.

Сигнальная система JAK-STAT включает в себя янус-киназы (JAKs) и белок-трансдуктор, активатор транскрипции STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Сигнальный каскад инициируется связыванием цитокина со специфическим рецептором типов I или II, состоящим из отдельных цепочек. Данные цепочки подвергаются олигомеризации и активируют JAK, которые располагаются поблизости от рецепторов на внутренней стороне цитоплазматической мембраны клетки. Запускается процесс трансфосфорилирования (рис. 1). JAK фосфорилируют спаренные цепочки рецептора, с которыми теперь становятся возможными связывание STAT и его дальнейшее фосфорилирование. Фосфорилированные STAT (pSTAT) образуют гомо- или гетеродимеры, которые перемещаются в ядро, где они связываются с соответствующими регуляторными последовательностями генов и запускают их транскрипцию [4, 5].

Рис. 1. Внутриклеточный путь сигнализации цитокинов JAK/STAT играет важную роль в патофизиологии витилиго.

JAKs представляют семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ, состоящих из 4 белков: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. С одним/несколькими JAK взаимодействует каждая субъединица (цепочка) цитокинового рецептора [6]. Например, субъединица рецептора — γ-цепь (γc), используемая IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 для передачи сигнала, связывается исключительно с JAK3 и является единственной субъединицей рецептора, которая использует именно этот JAK [7]. Другие же цитокиновые цепи могут взаимодействовать более чем с одной изоформой JAK (рис. 2). Так, субъединица gp130 может использовать JAK1, JAK2 и, возможно, TYK2 [8]. Следовательно, вариация, в которой конкретный цитокин типа I/II зависит от конкретного JAK для передачи сигналов, определяется субъединицами рецептора этого цитокина (табл. 1, 2) [9, 10].

Рис. 2. Цитокины, передающие сигнал через комбинации JAK/STAT.

Помимо этого, специфичность обеспечивается связыванием рецепторных цепей друг с другом, таким образом, связывается исключительно с JAK1-ассоциированными рецепторными субъединицами [11].

Существует 7 членов семейства STAT у млекопитающих: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B и STAT6. Как и в случае с JAK, белки STAT участвуют в передаче сигнала только с определенными цитокинами (см. табл. 1, 2) [12].

Таблица 1. Рецепторы цитокинов типа I, лиганды и ассоциированные с ними JAK и STAT

Таблица 2. Рецепторы цитокинов типа II, лиганды и ассоциированные с ними JAK и STAT

Примечание. Banerje S., Biehl A., Gadina M., Hasni S. & Schwartz D.M. JAK-STAT Signalingasa Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Curentand Future Prospects. Drugs. 2017;7(5):521-546.

Путь передачи сигналов JAK-STAT играет центральную роль во врожденном и адаптивном иммунитете, а также в кроветворении. Понимание вклада JAK в иммунологические процессы воспалительных заболеваний привело к разработке ингибиторов JAK для ревматологических и гематологических заболеваний. В настоящее время в дерматологию успешно входит их применение при атопическом дерматите, псориазе и очаговой алопеции [13, 14]. Пристальное внимание уделяется значению сигнального пути JAK-STAT у больных с витилиго.

Витилиго — это хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, характеризуемое разрушением меланоцитов, в результате которого различные участки кожного покрова депигментируются, а волосы обесцвечиваются. Распространенность данного заболевания колеблется от 0,06 до 8,8% в мировой популяции людей и одинаково часто встречается как у взрослых, так и у детей [15]. Витилиго влияет на качество жизни, зачастую снижая самооценку и, как следствие, даже провоцируя различные психические заболевания. Существует множество теорий, объясняющих патогенез данного заболевания, но все они сводятся к пониманию финального этапа, а по сути к тому, что происходит разрушение и уменьшение количества меланоцитов в коже [16]. Как известно, меланоциты пациентов с витилиго обладают врожденными дефектами, которые снижают их устойчивость к активным формам кислорода и другим повреждающим факторам [17]. Исследования показывают, что у этих пациентов также повышены уровни IL-4, IL-10 и IL-2, последний из которых индуцирует соответственно усиленную пролиферацию натуральных киллеров (NK-клетки) [18–20]. NK-клетки в свою очередь экспрессируют провоспалительные белки и цитокины: IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α и белки теплового шока (HSP). Цитокины привлекают и активируют иммунные клетки, в основном CD8+ Т-клетки и клетки Th17 [21]. Они являются мощными продуцентами IL-17, IL-17F, IL-21, IFN-γ (интерферон-γ). IFN-γ, дифференцировка которого регулируется IL-12, наиболее важен в патогенезе витилиго [22]. Как и другие цитокины, он использует путь JAK-STAT для передачи сигналов. JAK, расположенные внутри кератиноцитов, активируются, когда IFN-γ связывается с гетеродимерным рецептором кератиноцита [23]. За их активацией следует транслокация STAT1 в ядерные домены, где он активирует транскрипцию IFN-γ-чувствительных генов, которые включают CXCL 9 и 10 (рис. 3) [17, 24]. CXCL 9 и 10 являются мощными хемокинами, действующими на рецептор CXCR3, присутствующий на Т-клетках. В дальнейшем эти цитотоксические Т-клетки накапливаются в дерме, производя больше IFN-γ, и, таким образом, создается порочный круг [24–29]. Более того, плазмацитоидные дендритные клетки секретируют IFN-α, а он в свою очередь вызывает дальнейший хемотаксис цитотоксических T-лимфоцитов к пораженной коже. IFN-γ непосредственно ингибирует меланогенез и приводит к апоптозу меланоцитов [30, 31]. Он вызывает старение меланоцитов и способствует высвобождению HSP, повреждающего меланоциты в результате врожденного иммунного ответа [32]. Причины избирательного воздействия IFN-γ на меланоциты остаются неясными и могут быть связаны с селективной активацией рецептора IFN-γ на меланоцитах.

Рис. 3. Место янус-киназ в патогенезе витилиго.

Как мы видим, эффекты передачи сигналов JAK-STAT чаще проявляются в клетках иммунной системы. Активация JAK3 происходит в ответ на IL-2, IL-4, IL-21, цитокины с субъединицей рецептора — γc, взаимодействующей исключительно с JAK1-ассоциированными субъединицами [33]. IL-6, IFN-α, IFN-γ используют в основном белок JAK1 [34].

Таким образом, большинство цитокинов, участвующих в патогенезе витилиго, преимущественно связано с белками JAK1 или JAK3. Ингибирование передачи сигналов на уровне янус-киназ может играть ключевую роль в лечении витилиго.

Данный факт привел к тому, что в ноябре 2018 г. начали испытание препаратов ингибиторов янус-киназ избирательного типа действия, блокирующего JAK1- или JAK3-путь у пациентов с витилиго. По завершении 2b-этапа рандомизированного двойного слепого, многоцентрового исследования 5 февраля 2021 г. сделан вывод, что наилучший клинический эффект у пациентов с несегментарными формами витилиго достигнут при применении Ритлецитиниба — ингибитора JAK3 [35].

Препараты ингибиторов янус-киназ широко используются в других врачебных специальностях и давно зарекомендовали себя как высокоэффективные средства. История применения янус-киназ при витилиго началась немного ранее исследования 2018 г. В 2012 г. применение тофацитиниба было одобрено для пациентов, которые страдали ревматоидным артритом и не реагировали на лечение метотрексатом. Вскоре стали поступать наблюдения, о репигментации очагов витилиго на фоне терапии ревматоидного артрита ингибитором янус-киназ ¹/₃ типа. Данные наблюдения привели к тому, что доктора Крейглоу и Кинг назначили перорально тофацитиниб пациенту с генерализованным витилиго. В течение 5 мес приема препарата произошла практически полная репигментация очагов на лице и руках и частичная — оставшихся участков на теле [36]. Тогда авторы предположили, что ингибитор JAK ¹/₃ при блокировке IFN-γ эффективно ослаблял секрецию CXCL10 кератиноцитами, что клинически приводило к репигментации [36, 37].

В литературе также представлены данные об успешном использовании топического и перорального ингибитора JAK ¹/₂, в показании у которого есть применение при миелодиспластических расстройствах [38, 39].

На фоне положительного опыта применения препаратов класса ингибиторов янус-киназ в разных странах мира при витилиго off-lable в 2020 г. опубликовано описание клинического случая с обратной ситуацией, когда на фоне приема препарата возник впервые очаг витилиго [40]. В статье представлено наблюдение пациентки в возрасте 36 лет, которая переведена на терапию JAK ¹/₃ после отсутствия эффекта от лечения факторами некроза опухоли, цитостатиками по поводу ревматоидного артрита.

В анамнезе авторы описывают диагностированный ревматоидный артрит за 2 года до начала приема JAK, также отмечен тяжелый гипертиреоз с папиллярной микрокарциномой щитовидной железы, по поводу которой пациентка перенесла тотальную тиреоидэктомию до постановки диагноза ревматоидного артрита с поддержанием эутиреоза на терапии левотироксином натрия. Развитие витилиго на дорсальных кистях рук после 4 мес лечения JAK ¹/₃ пролонгированного высвобождения 11 мг/сут. Авторы прекратили терапию, но к регрессии пятен депигментации это не привело даже спустя длительное время [40]. Этот случай единичный за всю историю применения препаратов этой группы, поэтому его можно считать скорее исключением. Авторы статьи считают, что наличие сопутствующей аутоиммунной эндокринной патологии могло сыграть негативную роль в качестве триггерного механизма.

Суммируя данные многих источников, описывающих применение ингибиторов янус-киназ, следует обратить внимание на возможность развития побочных эффектов со стороны кожного покрова, когда могут наблюдаться высыпания опоясывающего лишая, диссеминированного контагиозного моллюска, эруптивные плоскоклеточные карциномы, лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами, а также болезненные токсико-аллергические высыпания [41]. Впрочем, тенденция реакций со стороны кожи полностью совпадает с таковой в описанных побочных явлениях со стороны организма в целом — обострениях инфекционных заболеваний, связанных с иммуносупрессивным действием препаратов.

С учетом пока ограниченного опыта использования в клинической практике неоходимы дополнительные исследования по оценке эффективности и безопасности применения ингибиторов янус-киназ у пациентов с витилиго.

Подводя итоги, можно отметить, что применение нового класса препаратов для лечения витилиго, которое оправдано патогенетически, потенциально может стать значительным достижением в улучшении качества жизни, терапии и оказании медицинской помощи данной когорте пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.