Псориаз (ПС) — хроническое иммуноассоциированное многофакторное заболевание, занимающее одно из ведущих мест среди всей дерматологической патологии [1]. Неуклонный рост заболеваемости ПС с тяжелым рецидивирующим течением, манифестация в молодом, трудоспособном возрасте определяют актуальность проблемы [2]. В воспалительный процесс при ПС вовлекаются различные органы и системы организма (иммунная, сердечно-сосудистая, нервная, эндокринная, гепатобилиарная), в том числе опорно-двигательный аппарат, с развитием псориатического артрита (ПА) [3, 4]. Понятие «псориатическая болезнь» отражает системность патологических проявлений при ПС. Мультифакториальная природа возникновения ПС связана с действием средовых факторов и генетической предрасположенностью [2]. В литературе, посвященной этиологии ПС, значительное место отводится обсуждению триггеров псориатической болезни, что связано отсутствием данных об эффективном этиотропном лечении заболевания [5]. Известно большое количество этиологических факторов возникновения псориатической патологии, поэтому значительный интерес представляет изучение теорий развития ПС. В публикациях все чаще встречаются данные о сочетании псориатической болезни и атопических заболеваний, что диктует целесообразность изучения ПС и аллергии с позиции их коморбидности.

Цель обзора — анализ современной российской и зарубежной научной литературы, посвященной изучению теорий возникновения ПС и роли аллергии в этиопатогенезе псориатической болезни.

При подготовке статьи использованы следующие источники поиска первичной информации: портал PubMed/MEDLINE, научная электронная библиотека eLIBRARY.RU, Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), поисковые системы www.yandex.ru и www.google.com. Процедуру поиска проводили с применением следующих фильтров и ключевых слов: теории развития псориаза, иммунопатогенез, псориаз и атопический дерматит (АД). В обзоре упоминаются научные источники преимущественно не старше 10 лет.

В современной литературе выделяют ряд общепринятых теорий развития ПС: инфекционную, генетическую, обменную, интоксикационную, нейрогенную, эндокринную, иммунную. Однако остается открытым вопрос о частоте встречаемости и особенностях аллергических реакций при ПС как возможных факторах риска развития псориатической болезни.

Инфекционная теория

Инфекционная теория происхождения ПС является наиболее обсуждаемой. Согласно этой теории, этиологическими факторами формирования ПС служат вирусные, бактериальные, грибковые агенты. Некоторые исследователи отмечают у больных ПС присутствие очагов хронической бактериальной (S. aureus) и грибковой (C. albicans) инфекций и связывают с этим развитие патологии [6, 7]. В связи с высокой сенсибилизирующей способностью бактериальных, грибковых, вирусных агентов происходит активация инфекционно-аллергических механизмов с участием Т-лимфоцитов, приводящая к нарушению пролиферации кератиноцитов [7]. Особая роль в развитии ПС отводится Candida albicans, поскольку данный вид грибка способен стимулировать выработку суперантигенов, определяя неспецифическую активацию Т-клеток и секрецию цитокинов, которые могут инициировать и поддерживать псориатический процесс, в том числе как следствие грибковой сенсибилизации [8]. Наличие кандидоза активирует путь антимикробного пептида LL-37 (кателицидина), который, в свою очередь, индуцирует выработку интерлейкина-23 (IL-23) дендритными клетками и макрофагами с последующей активацией Th17-лимфоцитов [9, 10].

На способность микробных агентов влиять на течение псориатического процесса указывает факт ассоциации ПА с наличием псориатических бляшек на участках кожного покрова с обилием микробной и грибковой флоры, таких как волосистая часть головы и перианальные складки [11]. В пользу инфекционной теории прогрессирования патологии свидетельствуют следующие данные: при расширении площади псориатических высыпаний увеличивается концентрация микробной колонизации, что является фактором риска развития ПА в результате гиперактивации иммунной системы [12].

За последние десятилетия значительно возрос интерес к эндогенным ретровирусам человека (human endogenous retroviruses — HERV) в качестве пусковых факторов возникновения ПС. HERV представляют собой семейство ретровирусов (Retroviridae), вовлеченных в геном человека в ходе эволюции. Геном HERV представлен РНК. Репликативный цикл основан на использовании обратной транскрипции и интеграции вирусной геномной провирусной ДНК в геном клетки-хозяина. Гликопротеиновая оболочка HERV-E визуализирована с помощью иммуногистохимии в очагах поражения кожи при ПС и АД и не определяется в коже здоровых людей. Отмечено, что наличие HERV индуцирует выработку провоспалительных цитокинов Th1- и Th17-профиля с последующей активацией кератиноцитов и формированием псориатических очагов на коже [13]. Однако также существуют данные об отсутствии ассоциации ПС и HERV, что требует дальнейшего изучения [14].

Следовательно, согласно инфекционной теории развития ПС можно предположить, что инфекционные агенты (компоненты бактерий, грибов, вирусов), персистирующие в организме больных, могут выступать в качестве этиологических факторов, способных инициировать сенсибилизацию с последующим развитием инфекционно-аллергического воспаления.

Генетическая теория

При рассмотрении генетической теории происхождения ПС необходимо подчеркнуть важную роль наследственности [15]. Так, высокую конкордантность ПС наблюдают у монозиготных близнецов (65—72%) по сравнению с дизиготными (15—30%) [16]. С формированием ПС ассоциировано более 35 различных локусов, которые названы локусами предрасположенности к ПС (Psoriasis Susceptibility Loci — PSORS). Известно, что наиболее значимым является локус PSORS1, расположенный на коротком плече хромосомы 6. С данным локусом связано до 50% наследственного компонента ПС. В литературе выделяют 2 клинических типа ПС. Тип I ПС обусловлен ассоциацией с HLA, характеризуется началом заболевания в молодом возрасте (до 25 лет), семейной предрасположенностью и является предиктором развития тяжелых клинических форм патологии. При ПС II типа отмечают более позднее начало болезни (после 40 лет) и отсутствие семейного анамнеза. Согласно данным литературы, ПС I типа встречается в 50—80% случаев, тогда как на долю ПС II типа приходится около 15—20% случаев среди всех больных ПС [17]. Следовательно, ПС является мультифакториальным заболеванием, которое формируется в процессе комплексного влияния наследственных детерминант и негативных факторов окружающей среды [18].

Обменная теория

Обменная теория возникновения псориатической патологии связана с наличием изменений липидного обмена у больных ПС. Ожирение считается хроническим воспалительным заболеванием, а жировая ткань, в свою очередь, является активным эндокринным органом, играющим ключевую роль в метаболизме липидов и глюкозы, воспалении, коагуляции, инсулинопосредованных процессах. Макрофаги — ключевые иммунные клетки, поддерживающие воспаление в жировой ткани путем воздействия на адипоциты. Многие авторы утверждают, что избыточная масса тела является фактором риска развития ПС, поскольку адипоциты в условиях патологического обмена липидов начинают вырабатывать провоспалительные цитокины (адипокины) с последующим появлением хронического воспалительного очага в эпидермисе [4, 19]. Этот процесс усугубляется за счет выброса провоспалительных цитокинов TNFα, IL-1 и IFNγ активированными иммунными клетками в атеросклеротических бляшках при дислипидемии [20]. Областью активного изучения является анализ роли различных адипокинов при ПС, в частности лептина, принимающего активное участие в поддержании хронического воспаления при висцеральном ожирении, метаболическом синдроме и атеросклерозе [21]. Анализ результатов исследования, посвященных уровню лептина при ПС, показал противоречивые данные. В одних исследованиях определена повышенная концентрация лептина у больных ПС по сравнению с контролем, на основании этого сделан вывод, что независимым фактором риска развития гиперлептинемии является ПС [22]. В других исследованиях, напротив, концентрация адипонектина в плазме больных ПС снижена по сравнению со здоровыми и обратно коррелирует со степенью тяжести клинических проявлений и концентрацией фактора некроза опухоли альфа (TNFα) [23].

При ПС повышен риск формирования неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [24]. Отмечено, что НАЖБП, которая представляет собой повреждение паренхимы печени вследствие нарушения структуры мембран печеночных клеток липидами при отсутствии употребления алкоголя, — наиболее частое проявление патологии гепатобилиарной системы у больных ПС. НАЖБП сопровождается риском формирования печеночного стеатоза и фиброза, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и метаболическим синдромом [24, 25]. Кроме того, у больных ПС отмечены нарушения со стороны обмена белков, азотистых оснований, витаминов и микроэлементов [25].

Интоксикационная теория

Интоксикационная теория развития ПС часто ассоциирована с патологией пищеварительной системы в результате формирования хронической эндотоксинемии [26]. В литературе есть данные о повышении частоты встречаемости заболеваний органов пищеварения при тяжелых формах ПС [25]. Влияние сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта на развитие ПС, вероятно, обусловлено патологическими изменениями микробиоценоза и проницаемости кишечных стенок для белков, углеводов и жиров, что приводит к метаболическим изменениям, эндотоксинемии и аутосенсибилизации организма, способствующим прогрессированию заболевания. Многие исследователи отмечают, что наличие патологии гепатобилиарной системы при ПС приводит к развитию хронического интоксикационного синдрома, что усугубляет течение воспалительных процессов в коже и суставах больных [4, 25, 27]. Однако в проводимых исследованиях лишь у 4—8% больных ПС отмечено идиопатическое нарушение биохимических показателей, отражающих работу гепатобилиарной системы [25, 28]. Следовательно, можно заключить, что поражение печени при ПС связано с длительной лекарственной терапией, приводящей к повреждению гепатоцитов [28]. Нельзя не отметить возможность развития псевдоаллергических реакций у больных ПС на фоне той или иной патологии органов пищеварения. Функциональная недостаточность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и патология гепатобилиарной системы приводят к патогенетическим механизмам развития псевдоаллергических реакций (увеличению количества и нарушению метаболизма моноаминов и других медиаторов воспаления, активации системы комплемента, нарушению метаболизма арахидоновой кислоты) [29].

Остается открытым вопрос о роли вирусного гепатита С и В (HCV, HBV) в развитии ПС, поскольку в литературе представлены противоречивые данные. В одних исследованиях отмечена взаимосвязь ПС и ПА с HCV, HBV, особенно у больных с поздним дебютом заболевания [30]. В других исследованиях, напротив, не обнаружено ассоциации псориаза с HCV, HBV [31]. Влияние вирусного гепатита В и С на развитие ПС может быть обусловлено как дополнительной вирусной антигенной нагрузкой, так и участием псевдоаллергических механизмов, включающихся в результате нарушения функционального состояния гепатобилиарной системы на фоне паренхиматозного повреждения печени вследствие воспалительного процесса в гепатоцитах [28, 29].

Нейрогенная теория

Сторонники общеизвестной нейрогенной теории к наиболее значимым предикторам ПС относят нервно-психическое и физическое перенапряжение. Известно, что в результате действия психотравмирующего фактора в организме активируется синтез нейропептидов (субстанции Р, интестинального вазоактивного пептида, фактора роста нервной ткани), которые напрямую действуют на кератиноциты, способствуя тем самым формированию псориатических бляшек на коже [32]. Предполагается, что повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, TNFα и IFNg, наблюдаемые при ПС, действуют как нейромодуляторы и могут опосредовать депрессивные расстройства, которые коррелируют с тяжестью заболевания [32].

Эндокринная теория

Эндокринная теория связывает возникновение ПС с изменением гормонального фона. Известно о повышении частоты встречаемости ПС в послеродовом и менопаузальном периодах, которая связана с высокой концентрацией андрогенов в сыворотке крови, что может являться доказательством в пользу протективной роли эстрогенов в развитии псориатического процесса [33]. Между тем известно, что беременность является триггером развития ПА у больных ПС вследствие участия гормонозависимых процессов [34]. Повышение частоты встречаемости аутоиммунных заболеваний, в том числе ПС, у лиц женского пола по сравнению с мужским, вероятно, может быть связано с гормонозависимыми изменениями в процессе прогрессирования патологии, а именно с действием половых гормонов на вилочковую железу, моноцитарно-макрофагальную систему, Т-лимфоциты и В-лимфоциты [34, 35].

Иммунная теория

Иммунная теория происхождения ПС как иммуноассоциированного заболевания привлекает особое внимание. При рассмотрении всех перечисленных выше теорий ПС показано активное участие клеток иммунной системы в развитии патологии. Ведущими механизмами возникновения ПС, согласно иммунной теории, являются нарушения клеточного звена иммунитета, при которых происходит активация лимфоцитов Th1-типа и Th17-типа [3, 36]. При активации врожденного иммунитета в ответ на повреждения кератиноциты усиливают выработку антимикробных протеинов, включая S100, β-дефензины и LL-37 (кателицидин), а также высвобождают ДНК, РНК и другие эндогенные сигнальные молекулы. Указанные факторы активируют плазмоцитоидные дендритные клетки и циркулирующие антигенпрезентирующие клетки. Т-лимфоциты в псориатических очагах поражения кожи в ответ на презентацию антигенов клетками Лангерганса синтезируют целый ряд цитокинов, таких как IFNγ, TNFα, IL-2, IL-6, IL-8, IL-15, IL-17, IL-18, IL-20, IL-23, которые инициируют нарушения пролиферации и дифференцировки клеток эпидермиса (см. рисунок) [37]. Начальная стадия адаптивного иммунитета характеризуется активацией Th1-лимфоцитов с продукцией цитокинов Th1-типа, таких как IFNγ, в то время как активация Th17-лимфоцитов преобладает в поздней стадии адаптивного иммунного ответа с продукцией IL-17, IL-21, IL-22 и IL-23. При этом IL-17 стимулирует выработку кератиноцитами различных хемокинов (CCL20, CXCL1, CXCL2, CXCL5 и CXCL8), которые привлекают нейтрофильные гранулоциты, и цитокинов (IL-6, IL-19) в коже. IL-22 является основным медиатором нарушения процессов кератинизации при ПС в результате снижения экспрессии филаггрина, необходимого для терминальной дифференцировки кератиноцитов. Высокая концентрация IFNγ при ПС способствует активации пролиферации эндотелия в дерме с последующей миграцией иммунокомпетентных клеток из кровотока в очаги псориатического поражения кожи. Нельзя не отметить роль плейотропного воспалительного цитокина TNFα, активирующего пролиферацию эндотелия и продукцию широкого спектра хемокинов, привлекающих иммунные клетки в очаги поражения кожи. Многие эффекты цитокинов усиливаются в присутствии TNFα, что свидетельствует о центральной роли этого цитокина в воспалении кожи [37, 38]. Следовательно, модель иммунопатогенеза ПС представлена сложным межклеточным взаимодействием клеток иммунной системы и эпидермиса с участием обширной регуляторной сети цитокинов, способствующей запуску и поддержанию системного воспаления [39, 39].

Рис. Иммунопатогенез псориаза.

Псориаз и атопия

Несмотря на многообразие теорий возникновения ПС, пока нет единого взгляда на его этиопатогенез. В последние годы в литературе появились сведения о сочетании ПС и атопии, в частности АД, что позволяет предположить наличие общих звеньев их иммунопатогенеза [40—42]. Эти данные обусловливают актуальность проблемы изучения ПС и аллергии с позиции их коморбидности. Согласно современным представлениям, ПС и АД являются системными T-клеточными воспалительными заболеваниями кожи, которые поддаются лечению с помощью специфических антагонистов цитокинов или иммуносупрессантов и имеют сходства и различия в клиническом течении и иммунопатогенезе. [40].

АД является самым ранним классическим проявлением атопии у детей и началом т.н. аллергического марша, который характеризуется прогрессированием патологии от кожных симптомов к аллергическому риниту и бронхиальной астме [43, 44]. Так, часто отмечается сочетание нескольких аллергических заболеваний у одного пациента: у 80% больных кроме бронхиальной астмы присутствует аллергический ринит, а у 40% больных — АД (тяжелый атопический синдром) [40, 43–45]. Следовательно, АД по аналогии с ПС можно рассматривать как полисистемное воспалительное заболевание, при котором наблюдается поражение не только кожи, но и различных органов и систем организма.

Данные литературы свидетельствуют о различиях в иммунопатологических механизмах при ПС и АД. Так, при изучении в европейско-американской популяции больных ПС и АД демонстрируют разнонаправленную полярность Т-клеток и, соответственно, цитокинов, участвующих в иммунопатогенезе заболеваний. Если ПС рассматривают как Th1/Th17-заболевание с гиперпродукцией IL-17, то АД является классическим примером Th2-заболевания с гиперпродукцией IL-4 и IL-13 [36, 42, 46]. Однако современные исследователи все чаще описывают данные об изменении цитокиновой направленности при ПС и АД. Некоторые авторы полагают, что инфильтрация В-лимфоцитами пораженной кожи при ПС и увеличение концентрации общего IgE в сыворотке крови способствуют преобладанию Th2-лимфоцитов с формированием IgE-зависимых аллергических (атопических) реакций [47]. В свою очередь, есть данные о том, что при длительном хроническом течении АД иммунный ответ переключается с Th2-типа на Th1-тип. Участие субпопуляций Th17-лимфоцитов и Th22-лимфоцитов, играющих ведущую роль в развитии ПС [36, 39], также обсуждалось в иммунопатогенезе АД [48, 49]. Есть сведения, что АД в азиатской популяции детей характеризуется активацией Th1/Th17-лимфоцитов, как и при ПС [41].

Поскольку ПС и АД являются иммуноопосредованными заболеваниями с генетической предрасположенностью, нельзя не отметить наличие измененной структуры генов. Так, сканы геномных связей выявили множественные локусы, связанные с каждым заболеванием, и совпадение с локусами восприимчивости к ПС и АД на хромосомах 1q21, 3q21, 17q25 и 20p12 [16]. В патогенезе ПС и АД отмечена роль генетического дефекта белков эпидермиса: структурного белка филаггрина при АД и антимикробного b-кластера белка дефензина при ПС [50].

Многие современные лекарственные препараты (биологические агенты) показали эффективность своего однонаправленного воздействия на звенья патогенеза при ПС и АД: ингибиторы янус-киназ, фосфодиэстеразы-4, анти-IL4/13 [42, 51]. Это свидетельствует об общих иммунопатологических механизмах ПС и атопии. Кроме того, ПС кожи имеет большую распространенность сочетания псориатических высыпаний с АД и сопровождается повышенным уровнем серологических маркеров атопии по сравнении с ПА [52]. M. Gschwandtner и соавт. [53] обнаружили, что H₄-рецепторы гистамина экспрессируются на плазмоцитоидных дендритных клетках при ПС, а гистамин, в свою очередь, влияет на выработку цитокинов и миграцию дендритных клеток в очаг воспаления. S. Mommert и соавт. [54] показали, что стимуляция H₄-гистаминовых рецепторов увеличивает продукцию IL-17 Th17-клетками, играющего ключевую роль в патогенезе ПС. Данные исследования наталкивают на мысль, что при ПС, так же как и при АД, отмечена гиперактивность тучных клеток кожи на фоне повышения концентрации гистамина [55, 56].

Сведения о гистопатологических изменениях при ПС и АД противоречивы. В одних исследованиях на животных отмечено, что при ПС и АД выявлены различия в структурных белках эпидермиса, ответственных за пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов, и антимикробных факторах (таких как кателицидины, β-дефензины, S100-протеин) [57]. В других исследованиях показано, что при ПС и АД в очагах поражения кожи определяется инфильтрация нейтрофилами без статистически значимых межгрупповых различий [20].

В последнее время значительное внимание уделяют результатам специфического аллергологического обследования больных ПС. Так, данные о концентрации общего иммуноглобулина E (IgE) при ПС противоречивы. В одних исследованиях сообщается о повышении концентрации общего IgE в сыворотке крови [47], в то время как в других исследованиях отсутствуют статистически значимые различия в концентрации общего IgE у больных ПС и контрольной группы [58]. Причем авторы отмечают, что более высокие концентрации общего IgE ассоциированы с длительностью повреждения кожи при ПС и коррелируют с тяжестью клинического течения заболевания [59]. По некоторым сведениям, у больных ПС частота встречаемости отягощенного аллергологического анамнеза выше, чем в контроле [47]. Кроме того, при проведении специфического аллергологического обследования (кожных прик-тестов) при ПС определена повышенная чувствительность к клещам домашней пыли по сравнению с контролем [47]. При определении спектра сенсибилизации на основании изучения концентрации специфических IgE-антител к различным группам аллергенов установлено, что у больных ПС присутствует низкий, средний и умеренно высокий титр антител к аллергенам пыльцы березы, тимофеевки, ржи, картофеля и моркови. При этом не выявлено статистически значимых различий в концентрации специфических IgE к бытовым аллергенам [59]. По данным патч-тестов у больных ПС отмечена сенсибилизация к пыльцевым и бытовым аллергенам [60]. Вместе с тем остается открытым вопрос об особенностях спектра сенсибилизации к аллергенам больных ПС, поскольку данные литературы свидетельствуют о противоречивых результатах, что может быть связано с различием в методах определения чувствительности к аллергенам, а также с гендерными, возрастными, этническими особенностями заболевания.

Особого внимания заслуживают исследования сочетания ПС и контактных аллергических реакций. Определено, что степень выраженности контактной гиперчувствительности выше у больных с пустулезным ПС ладоней и подошв по сравнении с больными вульгарным ПС. У больных ПС отмечена слабая степень сенсибилизации к контактным аллергенам (смола, сульфат никеля, смесь кортикостероидов, тиомерсал, никель, хлорид кобальта, ланолин, канифоль и неомицин) [59, 60]. Некоторые авторы предполагают, что нарушение функции Т-лимфоцитов и клеток Лангерганса в дерме может влиять на иммунопатологический ответ больных ПС на аллергены [59, 61]. Следовательно, вопрос о частоте встречаемости и особенностях аллергии при ПС остается открытым и требует дальнейшего изучения с позиции их причинно-следственной связи.

Заключение

Анализ многочисленных данных литературы, посвященной проблеме ПС, позволяет выделить ряд концепций возникновения псориатической болезни: инфекционную, генетическую, обменную, интоксикационную, нейрогенную, эндокринную, иммунную. Во всех изученных теориях обсуждается активное участие иммунной системы в развитии и поддержании псориатического воспаления. Так, в инфекционной теории рассматривается иммунологический ответ организма на антигены бактерий, вирусов, грибков. Обменная теория поддерживает идею о наличии системного воспаления при метаболических нарушениях. В рамках интоксикационной теории описана роль хронической эндотоксинемии в формировании иммунного дисбаланса и развитии воспалительного ответа. Доказана роль воздействия половых гормонов на клетки иммунной системы, что подтверждается повышением частоты встречаемости ПС у женщин. Сторонники нейрогенной теории акцентируют внимание на функциональном взаимодействии нервной и иммунной систем.

С учетом ключевой роли клеток иммунной системы в развитии псориатического воспаления проведен сравнительный анализ с АД как иммуноопосредованных патологий. Общие генетические локусы этих заболеваний позволяют предположить наличие схожих иммунопатологических феноменов в развитии высыпаний на коже.

Поскольку кожа является важнейшим гомеостатическим барьером, необходимым для защиты организма от различных воздействий факторов окружающей среды (патогенные микроорганизмы, аллергены, токсины и другие внешние раздражители), ее повреждение при хронических воспалительных заболеваниях является ключевым звеном патогенеза как ПС, так и АД. Длительное хроническое течение воспалительного процесса при ПС приводит к повреждению эпидермального барьера и, следовательно, к более высокому проникновению аллергенов/антигенов через очаги патологически измененной кожи и может рассматриваться как дополнительный элемент прогрессирования заболевания. Несмотря на то что в последнее время все чаще публикуют данные об ассоциации ПС и атопии, нет единого мнения об особенностях спектра сенсибилизации к аллергенам у больных ПС, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения проблемы. Выявление общих звеньев патогенеза ПС и АД улучшит понимание формирования воспалительных процессов в коже с точки зрения их коморбидности.

Статья выполнена при поддержке Совета по грантам при Президенте РФ (МК-396.2020.7).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.