Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на середину апреля 2023 г. зарегистрировано более 762 млн подтвержденных случаев новой коронавирусной инфекции (COVID-19), среди которых почти 7 млн смертей [1]. Во время пандемии COVID-19 врачи столкнулись с множеством особенностей течения заболевания, одним из которых является появление полостных образований (ПО) или кавитаций в легких. Несмотря на объявление об окончании пандемии, в мире продолжают выявлять новые случаи COVID-19. ПО легких при COVID-19 — редкий вариант течения коронавирусной инфекции, и нет однозначного мнения об их этиологии, патогенезе и лечебной тактике. В мировой литературе в основном описаны единичные клинические случаи или небольшие серии наблюдений [2—10]. В настоящий момент не установлены факторы риска и предикторы развития ПО легких при COVID-19. В данной статье представлено сравнение пациентов с ПО легких и без них на фоне COVID-19 и определены факторы риска появления полостных образований легких.

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование электронных медицинских карт 8261 пациента, которые прошли лечение по поводу COVID-19 в Университетской Клинической Больнице №4 Сеченовского университета в период с апреля 2020 по март 2022 г. Критериями включения были возраст старше 18 лет и диагноз COVID-19, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образце биоматериала из ротоглотки и носоглотки. Были сформированы 2 когорты пациентов: в первую когорту вошли пациенты, у которых по данным высокоразрешающей компьютерной томографии органов груди (ВРКТ) были выявлены ПО (всего 40 случаев из 8261 пациента), а во вторую — пациенты (n=40), отвечающие критериям включения и без ПО легких. Таким образом, были сформированы две когорты пациентов по 40 человек. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, объему поражения легких и оксигенации. Оценивались пол, возраст, длительность госпитализации, объем поражения легочной ткани по данным ВРКТ, сопутствующие заболевания, лечение, методы респираторной поддержки, самый высокий и самый низкий показатели сатурации кислорода (SpO₂) при дыхании атмосферным воздухом и исходы госпитализации. По ВРКТ оценивался наибольший объем поражения легких в ходе госпитализации. Все снимки компьютерных томограмм (КТ) были изучены врачом-рентгенологом, который оценивал объем поражения легочной ткани, наличие ПО легких. ВРКТ выполнялась в приемном отделении при госпитализации и приблизительно каждые 5 суток для динамической оценки проводимого лечения. Выраженность изменений легочной ткани по данным ВРКТ оценивали по следующим критериям: КТ-0 — нет поражения легких; КТ-1 — изменено менее 25% паренхимы легких; КТ-2 — изменено от 25 до 50% паренхимы легких; КТ-3 — изменено от 50 до 75% паренхимы легких; КТ-4 — изменено больше 75% паренхимы легких.

Статистический анализ

Нормальность распределения данных оценивали с помощью теста Шапиро—Уилка. Непрерывные данные при ненормальном распределении представлены как медиана (Me) и интерквартильный разброс, для качественных и категориальных переменных — абсолютные и относительные (в %) частоты. Сравнение непрерывных переменных между несвязанными группами проводилось с использованием U-критерия Манна—Уитни, сравнение категориальных переменных — при помощи критерия χ² Пирсона или точного теста Фишера (при численных значениях менее 5). Анализ влияния различных факторов на вероятность события осуществляли при помощи метода логистической регрессии, сначала унивариантный анализ, а затем мультивариантный анализ (в модель включались только параметры с p<0,05). Результат представлен в виде отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ).

Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 26 (StatSoft Inc., США).

Результаты

Демографические показатели, уровень сатурации кислорода, объем поражения легких, коморбидные состояния, варианты респираторной поддержки, лечения, длительность и исходы госпитализации пациентов двух групп представлены в табл. 1.

Таблица 1. Основные показатели и исходы пациентов с полостными образованиями и без полостных образований при COVID-19-пневмонии

Примечание. НВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ВПО — высокопоточная (высокоскоростная) оксигенотерапия; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ЦНС — центральная нервная система.

Больные с ПО статистически значимо отличались по возрасту, SpO₂, объему поражения легочной ткани, более частому назначению НВЛ, а также длительности госпитализации.

Среди сопутствующих заболеваний в обеих группах чаще встречались заболевания сердечно-сосудистой системы (гипертоническая, ишемическая болезнь, нарушение ритма сердца), причем больные исследуемых групп статистически значимо отличались по частоте сердечно-сосудистых заболеваний.

Все пациенты получали терапию глюкокортикоидами (ГКС), антикоагулянтную и гастропротекторную терапию, при этом у пациентов с ПО в легких и без них разницы в дозировке ГКС не было. Пациентам с клинической картиной «цитокинового шторма» в обеих группах проводилась биологическая терапия ингибиторами интерлейкина-6.

Результаты логистического регрессионного анализа для выявления предикторов формирования ПО представлены в табл. 2. При однофакторном анализе возраст, наличие сердечно-сосудистого заболевания, выраженность КТ-изменений паренхимы легких, отсутствие биологической терапии, респираторная поддержка в виде НВЛ были ассоциированы с увеличением риска формирования ПО. Далее такие параметры, как возраст, наличие сердечно-сосудистого заболевания, степень КТ-изменений паренхимы легких, применение биологической терапии и респираторной поддержки в виде НВЛ, были объединены в мультивариантную модель. При многомерном логистическом регрессионном анализе выявлено, что выраженность КТ-изменений паренхимы легких и отсутствие биологической терапии являются независимыми предикторами формирования ПО.

Таблица 2. Логистический регрессионный анализ (формирование полостных образований)

Одномерный логистический регрессионный анализ продемонстрировал, что наличие ПО статистически значимо не влияло на летальность (ОШ=2,613; 95% ДИ 0,732—9,322; p=0,139).

Обсуждение

ПО легких на фоне COVID-19 являются редким осложнением, и, по нашим данным, не превышают 1% от всех выявленных случаев COVID-19 [11, 12]. Однако среди пациентов, у которых развивались внутриплевральные осложнения, доля пациентов с ПО выше [13, 14]. Для лечения и особенно профилактики появления ПО необходимо знать этиологию и патогенез ПО, но причины появления кавитаций в легких при COVID-19 многофакторны [15].

Они могут появляться и у уже выздоравливающих пациентов во время госпитализации и даже после выписки из стационара [14]. Среди наших пациентов таких случаев было 2. В таких наблюдениях, по данным ряда авторов, полости чаще бывают грибковой этиологии [16—18]. В то же время H.A. Ozgül и соавт рассматривают вторичную бактериальную инфекцию, вызванную Staphylococcus aureus, как главный этиологический фактор образования полостей в легких [4, 19]. Мы не исключаем бактериальную инфекцию как этиологический фактор ПО в легких, в связи с чем в качестве мер профилактики развития септических осложнений всем пациентам с ПО назначалась антибактериальная терапия. Интересны работы, в которых авторы продемонстрировали сосудистый генез кавитаций, связанный с эмболией и микротромбозами легочных сосудов и развитием инфаркта [20—24]. Это доказывает важность антикоагулянтной терапии у пациентов с COVID-19. M. Tadolini и соавт. выявили ПО в легких у 23 (47%) из 49 пациентов с туберкулезом и COVID-19 [25—39], при этом у части пациентов туберкулез был в анамнезе, часть заболела COVID-19 при наличии активного туберкулезного процесса и у части пациентов оба заболевания были впервые выявлены в течение 1 нед. Среди наших пациентов туберкулеза не было ни в анамнезе, ни в ходе лечения.

Несомненно, все эти причины играют ту или иную роль в развитии ПО в легких, и анализ литературы указывает на одно общее мнение, что ПО легких образуются не из-за прямого альтерирующего действия вируса, а являются следствием других, ассоциированных с болезнью факторов.

На основании проведенного нами анализа мы рассматривали несколько факторов, способствующих появлению кавитаций в легких. В одном из описательных ретроспективных исследований из 15 пациентов с ПО 14 были мужского пола [11]. В нашем исследовании хотя мужской пол в абсолютных и относительных числах превалировал среди пациентов с ПО в легких, но он не являлся статистически значимым предиктором появления ПО. Другим важным аспектов пациентов с COVID-19 являются сопутствующие заболевания. Наиболее распространенным сопутствующим заболеванием пациентов с ПО, по данным Z. Zoumot и соавт., является сахарный диабет [4]. Среди нашей когорты пациентов превалировали заболевания сердечно-сосудистой системы, в то время как сахарный диабет 1-го и 2-го типов был лишь у 20% больных.

Больший объем поражения паренхимы легких по данным ВРКТ является фактором риска образования полостей, что подтверждается и в работе A. Aggarwal и соавт., в которой указывается на факт появления ПО при COVID-19 в зонах «матового стекла» или консолидации [30]. Таким образом, чем больший объем поражения по данным ВРКТ, тем выше вероятность образования полостей в пораженных участках. Пациентам с ПО в легких чаще проводилась НВЛ, однако НВЛ являлась необходимостью в лечении пациентов ввиду тяжести их состояния, а не отдельным вариантом лечения.

В результате проведенного нами анализа было установлено влияние биологической терапии на появление полостей в легких. Терапия ингибиторами ИЛ-6 останавливала дальнейшее увеличение объема поражения легких до КТ-3—4 и прогрессирование заболевания, что быстрее приводило к улучшению состояния пациентов, сокращало длительность приема ГКС и срока госпитализации, таким образом, уменьшая иммуносупрессивное воздействие препаратов и предотвращала образование полостей.

ПО легких при COVID-19 могут приводить к тяжелым осложнениям [31], связанным с нарушением целостности легочной паренхимы, выходом воздуха в плевральную полость и средостение и, в свою очередь, гнойно-септическим процессам [12, 32], что повышает риск смерти пациента. К таким осложнениям мы отнесли пневмоторакс (8), изолированный пневмомедиастинум (4), эмпиему плевры (3) и кровохарканье (2), которые были у 4 из 9 умерших пациентов с ПО [13, 14]. Несмотря на наличие осложнений только среди пациентов с ПО, сам факт наличия ПО на уровень летальности в нашем исследовании значимо не влиял.

Заключение

Таким образом, риск развития ПО в легких при COVID-19 напрямую связан с большим объемом поражения легких и несвоевременно проведенной или не проведенной вовсе биологической терапией ингибиторами ИЛ-6.

Кавитации в легких при COVID-19 не являются типичным для заболевания проявлением и могут быть вызваны рядом причин: грибковой инфекцией, вторичной бактериальной инфекцией, туберкулезом, инфарктом легкого. Требуется дальнейшее изучение данной проблемы для разработки диагностических алгоритмов и определения тактики лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Берикханов З.Г., Неклюдова Г.В.

Сбор и обработка материала — Берикханов З.Г., Эминова К.Р.

Статистическая обработка данных — Неклюдова Г.В.

Написание текста — Берикханов З.Г., Неклюдова Г.В.

Обзор литературы — Берикханов З.Г., Хлистунова Н.Н.

Перевод на английский язык — Берикханов З.Г.

Анализ материала — Берикханов З.Г., Неклюдова Г.В., Авдеев С.Н., Тарабрин Е.А.

Редактирование — Берикханов З.Г., Эминова К.Р., Хлистунова Н.Н.

Утверждение окончательного варианта статьи — Авдеев С.Н., Тарабрин Е.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.