Введение
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на середину апреля 2023 г. зарегистрировано более 762 млн подтвержденных случаев новой коронавирусной инфекции (COVID-19), среди которых почти 7 млн смертей [1]. Во время пандемии COVID-19 врачи столкнулись с множеством особенностей течения заболевания, одним из которых является появление полостных образований (ПО) или кавитаций в легких. Несмотря на объявление об окончании пандемии, в мире продолжают выявлять новые случаи COVID-19. ПО легких при COVID-19 — редкий вариант течения коронавирусной инфекции, и нет однозначного мнения об их этиологии, патогенезе и лечебной тактике. В мировой литературе в основном описаны единичные клинические случаи или небольшие серии наблюдений [2—10]. В настоящий момент не установлены факторы риска и предикторы развития ПО легких при COVID-19. В данной статье представлено сравнение пациентов с ПО легких и без них на фоне COVID-19 и определены факторы риска появления полостных образований легких.
Материал и методы
Проведено ретроспективное исследование электронных медицинских карт 8261 пациента, которые прошли лечение по поводу COVID-19 в Университетской Клинической Больнице №4 Сеченовского университета в период с апреля 2020 по март 2022 г. Критериями включения были возраст старше 18 лет и диагноз COVID-19, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образце биоматериала из ротоглотки и носоглотки. Были сформированы 2 когорты пациентов: в первую когорту вошли пациенты, у которых по данным высокоразрешающей компьютерной томографии органов груди (ВРКТ) были выявлены ПО (всего 40 случаев из 8261 пациента), а во вторую — пациенты (n=40), отвечающие критериям включения и без ПО легких. Таким образом, были сформированы две когорты пациентов по 40 человек. Больные обеих групп были сопоставимы по возрасту, объему поражения легких и оксигенации. Оценивались пол, возраст, длительность госпитализации, объем поражения легочной ткани по данным ВРКТ, сопутствующие заболевания, лечение, методы респираторной поддержки, самый высокий и самый низкий показатели сатурации кислорода (SpO2) при дыхании атмосферным воздухом и исходы госпитализации. По ВРКТ оценивался наибольший объем поражения легких в ходе госпитализации. Все снимки компьютерных томограмм (КТ) были изучены врачом-рентгенологом, который оценивал объем поражения легочной ткани, наличие ПО легких. ВРКТ выполнялась в приемном отделении при госпитализации и приблизительно каждые 5 суток для динамической оценки проводимого лечения. Выраженность изменений легочной ткани по данным ВРКТ оценивали по следующим критериям: КТ-0 — нет поражения легких; КТ-1 — изменено менее 25% паренхимы легких; КТ-2 — изменено от 25 до 50% паренхимы легких; КТ-3 — изменено от 50 до 75% паренхимы легких; КТ-4 — изменено больше 75% паренхимы легких.
Статистический анализ
Нормальность распределения данных оценивали с помощью теста Шапиро—Уилка. Непрерывные данные при ненормальном распределении представлены как медиана (Me) и интерквартильный разброс, для качественных и категориальных переменных — абсолютные и относительные (в %) частоты. Сравнение непрерывных переменных между несвязанными группами проводилось с использованием U-критерия Манна—Уитни, сравнение категориальных переменных — при помощи критерия χ2 Пирсона или точного теста Фишера (при численных значениях менее 5). Анализ влияния различных факторов на вероятность события осуществляли при помощи метода логистической регрессии, сначала унивариантный анализ, а затем мультивариантный анализ (в модель включались только параметры с p<0,05). Результат представлен в виде отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ).
Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 26 (StatSoft Inc., США).
Результаты
Демографические показатели, уровень сатурации кислорода, объем поражения легких, коморбидные состояния, варианты респираторной поддержки, лечения, длительность и исходы госпитализации пациентов двух групп представлены в табл. 1.
Таблица 1. Основные показатели и исходы пациентов с полостными образованиями и без полостных образований при COVID-19-пневмонии
| Переменные | С ПО, n (%) | Без ПО, n (%) | p |
| Число больных | 40 | 40 | — |
| Возраст, годы | 65,5 (58,3—73,5) | 55,0 (44,3—68,8) | 0,007 |
| Пол (М) | 27 (67,5) | 25 (62,5) | 0,815 |
| SpO2, % | 80,0 (74,5—88,0) | 88,0 (84,0—90,0) | 0,044 |
| КТ | 0,015 | ||
| КТ-0 | 0 (0) | 0 (0) | |
| КТ-1 | 5 (12,5) | 12 (30,0) | |
| КТ-2 | 11 (27,5) | 18 (45,0) | |
| КТ-3 | 14 (35,0) | 6 (15,0) | |
| КТ-4 | 10 (25,0) | 4 (10,0) | |
| Сопутствующие заболевания | |||
| Сердечно-сосудистой системы | 32 (80,0) | 21 (52,5) | 0,017 |
| Ожирение | 7 (17,5) | 4 (10,0) | 0,518 |
| Сахарный диабет | 8 (20,0) | 6 (15,0) | 0,770 |
| Заболевания ЖКТ | 11 (27,5) | 6 (15,0) | 0,274 |
| Хронические заболевания легких | 8 (20,0) | 2 (5,0) | 0,087 |
| Онкологические заболевания | 7 (17,5) | 4 (10,0) | 0,518 |
| Заболевания ЦНС | 4 (10,0) | 3 (7,5) | 1,000 |
| Заболевания мочевыделительной системы | 5 (12,5) | 3 (7,5) | 0,712 |
| Ревматологические заболевания | 1 (2,5) | 2 (5,0) | 1,000 |
| Респираторная поддержка ВПО | 1 (2,5) | 1 (2,5) | 1,000 |
| НВЛ | 19 (47,5) | 7 (17,5) | 0,008 |
| ИВЛ | 1 (2,5) | 0 (0) | 0,500 |
| Биологическая терапия, n (%) | 17 (42,5) | 29 (72,5) | 0,012 |
| Длительность госпитализации, дни | 27,5 (19,0—41,8) | 11,0 (10,0—14,0) | 0,000 |
| Летальные исходы, n (%) | 9 (22,5) | 4 (10,0) | 0,225 |
Примечание. НВЛ — неинвазивная вентиляция легких; ВПО — высокопоточная (высокоскоростная) оксигенотерапия; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ЦНС — центральная нервная система.
Больные с ПО статистически значимо отличались по возрасту, SpO2, объему поражения легочной ткани, более частому назначению НВЛ, а также длительности госпитализации.
Среди сопутствующих заболеваний в обеих группах чаще встречались заболевания сердечно-сосудистой системы (гипертоническая, ишемическая болезнь, нарушение ритма сердца), причем больные исследуемых групп статистически значимо отличались по частоте сердечно-сосудистых заболеваний.
Все пациенты получали терапию глюкокортикоидами (ГКС), антикоагулянтную и гастропротекторную терапию, при этом у пациентов с ПО в легких и без них разницы в дозировке ГКС не было. Пациентам с клинической картиной «цитокинового шторма» в обеих группах проводилась биологическая терапия ингибиторами интерлейкина-6.
Результаты логистического регрессионного анализа для выявления предикторов формирования ПО представлены в табл. 2. При однофакторном анализе возраст, наличие сердечно-сосудистого заболевания, выраженность КТ-изменений паренхимы легких, отсутствие биологической терапии, респираторная поддержка в виде НВЛ были ассоциированы с увеличением риска формирования ПО. Далее такие параметры, как возраст, наличие сердечно-сосудистого заболевания, степень КТ-изменений паренхимы легких, применение биологической терапии и респираторной поддержки в виде НВЛ, были объединены в мультивариантную модель. При многомерном логистическом регрессионном анализе выявлено, что выраженность КТ-изменений паренхимы легких и отсутствие биологической терапии являются независимыми предикторами формирования ПО.
Таблица 2. Логистический регрессионный анализ (формирование полостных образований)
| Переменные | Однофакторный | Многофакторный | ||||
| ОШ | 95% (ДИ) | p | ОШ | 95% (ДИ) | p | |
| Возраст, годы | 1,044 | 1,010—1,080 | 0,010 | 1,027 | 0,975—1,082 | 0,318 |
| Пол (М) | 1,246 | 0,496—3,129 | 0,639 | — | — | — |
| Сердечно-сосудистые заболевания | 3,619 | 1,341—9,765 | 0,011 | 1,458 | 0,301—7,058 | 0,640 |
| КТ, степень | 2,060 | 1,260—3,370 | 0,004 | 2,142 | 1,117—4,109 | 0,022 |
| Биологическая терапия | 0,280 | 0,110—0,714 | 0,008 | 0,203 | 0,061—0,674 | 0,009 |
| ВПО | 1,0 | 0,060—16,562 | 1,000 | — | — | — |
| НВЛ | 4,265 | 1,531—11,886 | 0,006 | 2,758 | 0,721—10,546 | 0,138 |
Одномерный логистический регрессионный анализ продемонстрировал, что наличие ПО статистически значимо не влияло на летальность (ОШ=2,613; 95% ДИ 0,732—9,322; p=0,139).
Обсуждение
ПО легких на фоне COVID-19 являются редким осложнением, и, по нашим данным, не превышают 1% от всех выявленных случаев COVID-19 [11, 12]. Однако среди пациентов, у которых развивались внутриплевральные осложнения, доля пациентов с ПО выше [13, 14]. Для лечения и особенно профилактики появления ПО необходимо знать этиологию и патогенез ПО, но причины появления кавитаций в легких при COVID-19 многофакторны [15].
Они могут появляться и у уже выздоравливающих пациентов во время госпитализации и даже после выписки из стационара [14]. Среди наших пациентов таких случаев было 2. В таких наблюдениях, по данным ряда авторов, полости чаще бывают грибковой этиологии [16—18]. В то же время H.A. Ozgül и соавт рассматривают вторичную бактериальную инфекцию, вызванную Staphylococcus aureus, как главный этиологический фактор образования полостей в легких [4, 19]. Мы не исключаем бактериальную инфекцию как этиологический фактор ПО в легких, в связи с чем в качестве мер профилактики развития септических осложнений всем пациентам с ПО назначалась антибактериальная терапия. Интересны работы, в которых авторы продемонстрировали сосудистый генез кавитаций, связанный с эмболией и микротромбозами легочных сосудов и развитием инфаркта [20—24]. Это доказывает важность антикоагулянтной терапии у пациентов с COVID-19. M. Tadolini и соавт. выявили ПО в легких у 23 (47%) из 49 пациентов с туберкулезом и COVID-19 [25—39], при этом у части пациентов туберкулез был в анамнезе, часть заболела COVID-19 при наличии активного туберкулезного процесса и у части пациентов оба заболевания были впервые выявлены в течение 1 нед. Среди наших пациентов туберкулеза не было ни в анамнезе, ни в ходе лечения.
Несомненно, все эти причины играют ту или иную роль в развитии ПО в легких, и анализ литературы указывает на одно общее мнение, что ПО легких образуются не из-за прямого альтерирующего действия вируса, а являются следствием других, ассоциированных с болезнью факторов.
На основании проведенного нами анализа мы рассматривали несколько факторов, способствующих появлению кавитаций в легких. В одном из описательных ретроспективных исследований из 15 пациентов с ПО 14 были мужского пола [11]. В нашем исследовании хотя мужской пол в абсолютных и относительных числах превалировал среди пациентов с ПО в легких, но он не являлся статистически значимым предиктором появления ПО. Другим важным аспектов пациентов с COVID-19 являются сопутствующие заболевания. Наиболее распространенным сопутствующим заболеванием пациентов с ПО, по данным Z. Zoumot и соавт., является сахарный диабет [4]. Среди нашей когорты пациентов превалировали заболевания сердечно-сосудистой системы, в то время как сахарный диабет 1-го и 2-го типов был лишь у 20% больных.
Больший объем поражения паренхимы легких по данным ВРКТ является фактором риска образования полостей, что подтверждается и в работе A. Aggarwal и соавт., в которой указывается на факт появления ПО при COVID-19 в зонах «матового стекла» или консолидации [30]. Таким образом, чем больший объем поражения по данным ВРКТ, тем выше вероятность образования полостей в пораженных участках. Пациентам с ПО в легких чаще проводилась НВЛ, однако НВЛ являлась необходимостью в лечении пациентов ввиду тяжести их состояния, а не отдельным вариантом лечения.
В результате проведенного нами анализа было установлено влияние биологической терапии на появление полостей в легких. Терапия ингибиторами ИЛ-6 останавливала дальнейшее увеличение объема поражения легких до КТ-3—4 и прогрессирование заболевания, что быстрее приводило к улучшению состояния пациентов, сокращало длительность приема ГКС и срока госпитализации, таким образом, уменьшая иммуносупрессивное воздействие препаратов и предотвращала образование полостей.
ПО легких при COVID-19 могут приводить к тяжелым осложнениям [31], связанным с нарушением целостности легочной паренхимы, выходом воздуха в плевральную полость и средостение и, в свою очередь, гнойно-септическим процессам [12, 32], что повышает риск смерти пациента. К таким осложнениям мы отнесли пневмоторакс (8), изолированный пневмомедиастинум (4), эмпиему плевры (3) и кровохарканье (2), которые были у 4 из 9 умерших пациентов с ПО [13, 14]. Несмотря на наличие осложнений только среди пациентов с ПО, сам факт наличия ПО на уровень летальности в нашем исследовании значимо не влиял.
Заключение
Таким образом, риск развития ПО в легких при COVID-19 напрямую связан с большим объемом поражения легких и несвоевременно проведенной или не проведенной вовсе биологической терапией ингибиторами ИЛ-6.
Кавитации в легких при COVID-19 не являются типичным для заболевания проявлением и могут быть вызваны рядом причин: грибковой инфекцией, вторичной бактериальной инфекцией, туберкулезом, инфарктом легкого. Требуется дальнейшее изучение данной проблемы для разработки диагностических алгоритмов и определения тактики лечения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Берикханов З.Г., Неклюдова Г.В.
Сбор и обработка материала — Берикханов З.Г., Эминова К.Р.
Статистическая обработка данных — Неклюдова Г.В.
Написание текста — Берикханов З.Г., Неклюдова Г.В.
Обзор литературы — Берикханов З.Г., Хлистунова Н.Н.
Перевод на английский язык — Берикханов З.Г.
Анализ материала — Берикханов З.Г., Неклюдова Г.В., Авдеев С.Н., Тарабрин Е.А.
Редактирование — Берикханов З.Г., Эминова К.Р., Хлистунова Н.Н.
Утверждение окончательного варианта статьи — Авдеев С.Н., Тарабрин Е.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.