Введение

Гепатоцеллюлярная карциновма (ГЦК) входит в 5 самых распространенных опухолей в мире, среди всех злокачественных поражений печени ее частота достигает 7,6 %. ГЦК занимает третье место по причине летальных исходов среди всех онкологических заболеваний, уступая лишь раку легких и раку желудка [1, 2]. На протяжении последних десятилетий в популяции наблюдают рост заболеваемости ГЦК. Распространенность этого заболевания в России также имеет неуклонную тенденцию к росту. Выявляют более 6000 случаев в год, при этом летальность в течение первого года с момента установления диагноза достигает 65% [3]. В патогенезе развития рака печени особая роль принадлежит хроническому повреждению печени, ключевым фактором которого является фиброз. Среди пациентов с ГЦК распространенность цирроза печени достигает 90% [4, 5].

Неинвазивные методы визуализации, включая ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию (КТ) и магнитно- резонансную томографию (МРТ), играют ключевую роль в оценке очаговых образований печени (ООП) [6—8]. Стандартом инвазивных методов диагностики остается пункционная биопсия. Однако этот метод имеет ряд существенных недостатков [9]. Несмотря на рост диагностических возможностей, оснащенности медицинских учреждений высокоэффективным диагностическим оборудованием, развитие новых диагностических методик, доли активно выявленных больных и больных, заболевание у которых выявлено на ранней стадии опухолевого процесса, остаются достаточно низкими. Связано это в первую очередь с поздним выявлением злокачественной опухоли. Удельный вес больных с опухолью I—II стадии среди впервые установленных диагнозов ГЦК в России не превышает 12% [10].

Цель исследования — улучшение результатов ранней диагностики ГЦК путем разработки и применения стратегии динамического наблюдения, основанной на использовании комбинации новейших УЗ-технологий в дифференциальной диагностике диффузных и очаговых поражений печени.

Материал и методы

Работа проведена в соответствии с этическими нормами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных исследований с участием человека», с поправками 2008 г. и одобрена этическим комитетом Научно-исследовательского института — Краевой клинической больницы №1 им. проф. С.В. Очаповского.

Проведено проспективное случай-контролируемое исследование среди 336 пациентов, обратившихся в ККБ №1 им. проф. С.В Очаповского в период с января 2015 по апрель 2019 г.

Критерии включения в исследование: пациенты с диффузными и очаговыми поражениями печени, возраст 18 лет и более.

Критериями исключения: состояния, обусловливающие невозможность морфологической верификации процесса: выраженный асцит, не поддающаяся коррекции коагулопатия, стойкая тромбоцитопения.

Критерии невключения: наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (по шкале ASA 3+), декомпенсированная стадия заболевания, отсутствие согласия пациента.

Пациентов включали в исследование при обращении в ККБ №1 им. проф. С.В Очаповского с направительным диагнозом «диффузно-очаговые изменения печени».

Продолжительность исследования составила 4,5 года по первичному инструментальному обследованию и 0,5 года по проведению лечебных вмешательств.

Всем пациентам в качестве базового метода инструментальной диагностики выполняли комплексное мультипараметрическое УЗИ (МПУЗИ) в формате УЗИ в B-режиме в сочетании с цветовым доплеровским картированием и импульсно-волновым доплеровским исследованием печени для оценки паренхимы на наличие диффузных изменений и/или очаговых новообразований. Затем для оценки степени жесткости паренхимы печени с целью стратификации пациентов на группы риска по ГЦК выполняли УЗ-эластометрию сдвиговой волной (УЗЭСВ). Дифференциальную диагностику выявленных новообразований проводили с помощью контрастусиленного УЗИ (КУУЗИ). Окончательный диагноз формулировали на основании результатов гистологического исследования после проведенной чрескожной стержневой биопсии под УЗ-навигацией (рис. 1). Биопсию выполняли, используя полуавтоматическую систему OptiMed Vitess с иглой 16G.

Рис. 1. Диагностический алгоритм ультразвукового исследования.

* — при любых сомнениях в доброкачественном характере новообразования; ** — при жесткости паренхимы 7,5 кПа и менее — 6 мес, при жесткости паренхимы более 7,5 кПа — 12 мес. УЗИ — ультразвуковое исследование, В+ЦДК — УЗИ в серошкальном режиме (В-режим) + цветовое доплеровское картирование (ЦДК), УЗЭСВ — ультразвуковая эластометрия сдвиговой волной, КУУЗИ — контрастусиленное УЗИ, ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома.

Анализ цифровых данных проводили методами непараметрической статистики. Качественные переменные описывали абсолютными и относительными частотами, количественные переменные представлены в виде медианы (Me), интерквартильного размаха (5—95-й процентили) и минимального-максимального значений (Me, 95% CI, Min-Max). Сравнение количественных признаков в независимых группах выполняли по критерию Манна — Уитни, качественных признаков — с использованием критерия χ². Результаты считали достоверными при p<0,05. Для определения наличия силы связи между признаками использовали корреляционный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для определения пороговых значений (с определением чувствительности, специфичности и AUROC) проведен ROC-анализ. Расчеты выполнены с помощью программ Microsoft Office Excel 2016, Statistica 7.0 и SPSS 17.0.

Результаты

Наличие морфологически верифицированных данных сделало возможным использования УЗЭСВ в стратификации пациентов по группам риска по ГЦК. У пациентов с различными диффузными заболеваниями печени (n=100) выполнен расчет пороговых значений упругости паренхимы, полученных при УЗ-эластометрии печени для разграничения клинически значимых и клинически незначимых степеней фиброза: F0—F1 и F2—F4 (≥F2) по Metavir.

Согласно полученным морфологическим данным пациенты распределены по группам, пациенты с клинически незначимым фиброзом печени, не нуждающиеся в проведении активной консервативной терапии, определены в единую группу F0—F1 (n=31), в группу F2 вошел 31 больной, F3 — 15, F4 — 45.

Показатели упругости ткани печени, полученные в ходе проведения эластометрии, и их соотношение с морфологической стадией фиброза по шкале Metavir представлены в таблице.

Показатели эластографии* паренхимы печени в соответствии с морфологическими данными

Примечание. * — данные эластометии представлены в виде Emean, кПа; ^ — показана достоверность различий при сравнении с предыдущей стадией.

В ходе статистического анализа получены достоверные различия значений модуля Юнга по сравнению с предыдущей стадией фиброза.

При проведении корреляционного анализа между морфологической стадией фиброза и данными эластометрии установлено, что полученные значения модуля Юнга коррелируют со стадиями шкалы Metavir (коэффициент ранговой корреляции Спирмена составил 0,81 при p<0,001). Для определения порогового значения жесткости печени с целью разграничения клинически значимой (³F2) и клинически незначимых (F0-1) стадий фиброза проведен ROC-анализ (рис. 2).

Рис. 2. ROC-кривая для теста Emean ≥7,50 кПа — стадия F2 и выше по Metavir.

Установлено высокое качество теста: значение площади под кривой (AUC) для диагностики стадий фиброза F2 и выше по условной шкале Metavir с помощью УЗЭСВ составило 0,915 (при стандартной ошибке 0,036 и 95% доверительном интервале 0,845—0,985), что статистически значимо отличалось от 0,500 и расценено нами как хороший показатель информативности диагностического метода [11].

В расчете порогового значения, основанного на данных ROC-анализа, мы исходили из максимальных показателей чувствительности и специфичности теста (max (Sensitivity + Specificity) = 1,745). Пороговое значение модуля Юнга для стадии F2 и выше по условной шкале Metavir составило 7,50 кПа при чувствительности 97,1% и специфичности 77,4%. Таким образом, адекватную оценку клинически значимого фиброза с помощью этого неинвазивного теста можно использовать для стратификации пациентов на группы риска по ГЦК.

У пациентов с выявленными новообразованиями в качестве первого метода лучевой диагностики с контрастным усилением использовали КУУЗИ.

Данные морфологического исследования позволили определить некоторые характерные особенности контрастирования наиболее часто встречаемых новообразований:

— гепатоцеллюлярная карцинома — при КУУЗИ образование гиперконтрастно, контрастирование неоднородно, с возможным наличием зон гипоперфузии (80% новообразований при размере более 50 мм; rS 0,047; p=0,001), характерен ассиметричный сосудистый рисунок. До 50% высоко- и умеренно дифференцированых карцином (G1—2) не имеют феномена WASH-OUT на протяжении всех фаз исследования. Установлено, что для этой опухоли характерным является вымывание контрастного препарата после 62-й секунды исследования, при этом зависимость от степени дифференцировки опухоли отсутствует.

С целью прогнозирования опухолей низкой степени дифференцировки на основании данных КУУЗИ выполнен расчет пороговых значений показателей «начало вымывания УЗ-контрастного препарата (УЗКП)» и «максимальное вымывание УЗКП» — соответственно менее 79 с при чувствительности 95,7% и специфичности 90,0% и менее 270 с при чувствительности 69,6% и специфичности 90,0%;

— метастатические опухоли печени — при проведении КУУЗИ картина вариативна и зависит от морфологии первичной опухоли. Для этих опухолей характерно достоверно более раннее вымывание контрастного препарата, для признака «начало вымывания» медиана (25—5-й процентили) составила 40 с (35—56). Специфический признак «кольцевидное усиление по периферии» в нашем исследовании встретился только в 28% случаев, у половины обследованных пациентов наблюдался так называемый симптом черной дыры.

— гемангиома — по сравнению с паренхимой печени для гемангиом более чем в 50% случаев характерно менее интенсивное накопление контрастного препарата, примерно в ¹/₃ случаев контрастирование в артериальную фазу исследования отсутствует. Признак контрастирования в виде глыбок по периферии встречается в 92% наблюдений и является высокоспецифичным. Для этого новообразования характерно центрипетальное накопление контраста (76% наблюдений), гипоконтрастирование центральных отделов может наблюдаться в 65% случаев. Вымывание контрастного препарата не характерно;

— фокально-нодулярная гиперплазия (ФНГ) — при контрастировании для новообразования характерны раннее начало и интенсивный характер накопления контраста (96% наблюдений). По параметру «начало контрастирования в очаге» ФНГ достоверно (p<0,05) отличается от ГЦК, гемангиом, аденомы и метастазов. Характерно центрифугальное заполнение контрастом (86% наблюдений) и контрастирование центральных отделов очага (77% случаев). Высокоспецифичным является симптом «колесо со спицами» — 96% наблюдений. Вымывание контрастного препарата и гиперконтрастность в поздние фазы исследования для ФНГ не характерны;

— аденома — картина контрастирования неспецифична. Для новообразования характерно полное и интенсивное (до 80% случаев) накопление контраста от периферии к центру. Может наблюдаться феномен вымывания контрастного препарата, который по параметрам «начало вымывания» и «время максимального вымывания» имеет статистически значимые различия с метастазом (p<0,001 и p<0,005 соответственно). Может сохраняться относительное гиперконтрастирование новообразования в поздних фазах исследования. С учетом данных [12], которые указывают на наличие риска малигнизации гепатоцеллюлярной аденомы, по-нашему мнению, присутствие этих двух признаков, а именно «относительная гиперэхогенность в позднюю фазу исследования» и феномен вымывания контрастного препарата (в нашем исследовании они зарегистрированы у 40% пациентов) требует применения дополнительных, в том числе инвазивных, методов диагностики.

В ходе проведенного исследования установлено, что при использовании специфических паттернов контрастирования CEUS LI-RADS [13] КУУЗИ имеет сопоставимые с МСКТ показатели эффективности. У пациентов из группы риска точность КУУЗИ в диагностике ГЦК составила 95,1%, МСКТ — 93,4%, точность КУУЗИ и МСКТ в диагностике опухолей негепатоцеллюлярной природы — соответственно 96,7 и 98,4%. Близкие показатели эффективности также получены и в общей группе пациентов, где точность диагностики ГЦК с помощью КУУЗИ/МСКТ составила 92,7/82,4%, диагностики опухолей негепатоцеллюлярной природы — 94,5 и 95,8%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что оба метода лучевой диагностики позволяют достаточно надежно дифференцировать опухоли гепатоцеллюлярной и негепатоцеллюлярной природы. Таким образом, применение разумной комбинации различных методов УЗ-диагностики позволяет существенно расширить возможности и повысить роль УЗИ в скрининге рака печени. Диагностический алгоритм, основанный на МПУЗИ, можно использовать у пациентов, находящихся в группе риска по ГЦК, для динамического наблюдения, а у пациентов с новообразованиями печени, находящихся вне группы риска, — как метод первой линии.

На основании полученных данных сформулирован диагностический алгоритм. В случае отсутствия новообразований в печени и жесткости паренхимы менее 7,5 кПа пациенту предлагали динамическое наблюдение 1 раз в год с повторным проведением описанного алгоритма. В случае отсутствия очаговых новообразований и показателях жесткости паренхимы 7,5 кПа и более выполняли описанный алгоритм каждые 3—6 мес. У пациентов с новообразованиями в печени менее 1 см в наибольшем измерении и жесткостью паренхимы менее 7,5 кПа выполняли контрольное УЗИ через 3, 6 и 12 мес от момента выявления. Если за время наблюдения рост узла не установлен, проводили комплексное МПУЗИ 1 раз в год, в случае роста узла за период контроля, а также пациентам с размером узлов более 1 см выполняли КУУЗИ с оценкой динамики контрастного препарата в узле. При определении характерных для ГЦК особенностей контрастирования в узле размером более 1 см, а именно гиперконтрастировании узла в артериальную фазу и вымывании УЗКП после 62-й секунды исследования, считали необходимым проведение другого альтернативного лучевого метода исследования (КТ или МРТ) с внутривенным контрастированием. В случае если оба метода лучевой диагностики с контрастным усилением характеризовали контрастирование узла как очаг ГЦК, диагноз считали подтвержденным; биопсию проводили для подтверждения правомочности предложенного алгоритма. Ситуацию, при которой отсутствовали типичные признаки контрастирования хотя бы при одном лучевом методе исследования с контрастным усилением, расценивали как показание для выполнения биопсии печени. У пациентов с жесткостью паренхимы 7,5 кПа и более и размером узла в печени менее 1 см проводили динамическое УЗИ каждые 3—6 мес в течение года. В отсутствие роста узла выполняли УЗИ 1 раз в год. В случае роста узла, а также пациентам с очаговыми новообразованиями более 1 см при показателях жесткости паренхимы 7,5 кПа и более выполняли 2 лучевых метода исследования с контрастированием (КУУЗИ/КТ, КУУЗИ/МРТ, КТ/МРТ), при типичной для ГЦК картине контрастирования, полученной при независимом выполнении двух методов лучевой диагностики, диагноз считали подтвержденным.

В случае, когда один из двух применяемых методов лучевой диагностики демонстрировал отсутствие типичных для ГЦК признаков контрастирования при размерах узла в печени от 1 до 2 см, или при отсутствии типичных для ГЦК признаков контрастирования при любом из выполненных лучевых методов исследования с контрастным усилением, в том числе при размере узлов более 2 см, или для определения хирургической тактики ведения пациентов выполняли прижизненную пункционную биопсию под УЗ-контролем с последующим стандартным гистологическим исследованием полученного препарата.

Клинические пример 1

Пациентка С., 26 лет. Диагноз: очаговое новообразование печени. В течение нескольких месяцев беспокоили боль и тяжесть в эпигастрии. При плановом амбулаторном обследовании выявлено новообразование в печени. С учетом наличия новообразования печени, возникшего без фоновых диффузных заболеваний, с целью дифференциальной диагностики пациентку обследовали по предложенному алгоритму. Выполнено МПУЗИ: субкапсулярно по диафрагмальной поверхности правой доли печени определяется изоэхогенное очаговое образование размером 11×10 мм. Выполнена УЗЭСВ печени — медиана модуля Юнга составила 4,5 кПа, что соответствует F0—1 по условной шкале Metavir. Проведено КУУЗИ; заключение: объемное образование в SVI печени. В артериальную фазу исследования наблюдается эффект раннего контрастирования новообразования, визуализируется симптомом колеса со спицами (рис. 3, а). В артериальную фазу исследования на 16-й секунде наблюдается эффект интенсивного контрастирования новообразования (см. рис. 3, б). Характерный симптом лампочки положительный. Согласно полученным в процессе проведения КУУЗИ данным характер васкуляризации исследуемого новообразования не характерен для ГЦК. Сочетание выявленных признаков высокоспецифично для ФНГ — доброкачественного опухолеподобного поражения печени. По данным КУУЗИ, злокачественный характер новообразования печени исключен. С учетом данных УЗЭСВ пациентка не имеет клинически значимого фиброза и, следовательно, находится вне группы риска по ГЦК, согласно алгоритму следующим диагностическим шагом является динамическое наблюдение. На протяжении 4 лет при проведении динамического МПУЗИ 1 раз в год роста узлового новообразования не зафиксировано. На примере клинического случая наглядно продемонстрировано, как использование разумной комбинации доступных методов МПУЗИ позволяет избежать использования инвазивных, дорогостоящих и сопряженных с дополнительной лучевой нагрузкой методов инструментальной диагностики.

Рис. 3. Контрастусиленные ультразвуковые сонограммы объемного образования SVI печени. Режим двойного экрана.

а — артериальная фаза исследования: на 12-й секунде наблюдается эффект раннего контрастирования новообразования, визуализируется симптомом «колесо со спицами»; б — артериальная фаза исследования: на 16-й секунде наблюдается эффект интенсивного контрастирования новообразования — указан стрелкой (определяет симптом лампочки или симптом лампочки положительный).

Клинический пример 2

Пациент С., 56 лет. Находился на лечении в отделении гастроэнтерологии с диагнозом: хронический вирусный гепатит B средней степени активности. Анамнез вирусного гепатита более 10 лет, наблюдался у инфекциониста, получил несколько курсов специфической противовирусной терапии, HBsAg-статус положительный. В течение последнего года отмечал потерю массы тела, слабость, увеличение живота, отек нижних конечностей, желтушность склер. С учетом наличия у больного вирусного гепатита B в течение длительного времени пациенту выполнено обследование по алгоритму. Первым этапом проведено МПУЗИ, выявлены умеренно выраженные диффузные изменения в паренхиме печени. Вторым этапом выполнена УЗЭСВ, в серии измерений медиана модуля Юнга составила 8,2 кПа (рис. 4), что соответствует F2—3 по условной шкале Metavir — пациент входит в группу риска по ГЦК. Предложено динамическое наблюдение каждые 3—6 мес. На протяжении 2-летнего динамического наблюдения с помощью МПУЗИ прогрессирование степени фиброза и появление новообразований в паренхиме печени не зафиксировано.

Рис. 4. УЗЭСВ-сонограммы (режим двойного экрана).

При проведении эластографии (VI сегмент печени) зона интереса прокрашивается устойчиво, гомогенно, полностью. При проведении эластометрии Me жесткости паренхимы печени составила 8,2 кПа, что соответствует F>2 по условной шкале Metavir.

Клинический пример 3

Пациент Ш., 67 лет, находился на лечении в отделении гастроэнтерологии с диагнозом «хронический вирусный гепатит C средней степени активности. Очаговое образование печени». Страдает хроническим вирусным гепатитом C более 10 лет. На амбулаторном учете последние несколько лет не состоял. В течение последних 5 лет наблюдался у инфекциониста по месту жительства, специфическую терапию не получал. В связи с выявленным образованием в печени в плановом порядке госпитализирован в отделение гастроэнтерологии НИИ ККБ №1. С учетом наличия новообразования печени, возникшего на фоне хронического вирусного гепатита C (что позволило включить пациента в группу риска по ГЦК), с целью дифференциальной диагностики выявленного новообразования проведено обследование по предложенному алгоритму. По данным УЗИ, новообразование размером 26×25 мм локализовано в правой доли печени. Выполнена УЗЭСВ, медиана жесткости паренхимы печени составила 10,4 кПа, что характерно для фиброза FIII по условной шкале Metavir. В соответствии с предложенным алгоритмом при размерах новообразования более 20 мм и жесткости паренхимы печени 7,5кПа и более следующим диагностическим шагом является применение КУУЗИ. Выполнено КУУЗИ: в артериальную фазу исследования в новообразовании наблюдался эффект умеренного контрастирования в виде ободка по периферии, динамика вымывания контрастного препарата не характерна для ГЦК (значительное вымывание контраста до 62-й секунды исследования, рис. 5). В качестве второго, альтернативного метода диагностики использовали КТ с внутривенным усилением, при проведении которой признаков, характерных для ГЦК, не получено. Согласно алгоритму, следующим диагностическим этапом является проведение биопсии печени под УЗ-контролем. Гистологический результат биопсии: метастаз железистой аденокарциномы.

Рис. 5. КУУЗ-сонограммы (режим двойного экрана) образования правой доли печени, ранняя портальная фаза: на 52-й секунде исследования в новообразовании наблюдается эффект значительного вымывания контрастного препарата, что характерно для злокачественного новобразования негепатоцеллюлярной природы.

Обсуждение

В российской литературе диагностические и/или лечебно-диагностические алгоритмы при диффузных и очаговых заболеваниях печени единичны [14—17]. Так, в работах Т.Г. Морозовой и соавт. [15, 16], алгоритм разделяет диагностический поиск на этапы. После проведения физикального обследования проводят стандартное лабораторно-инструментальное обследование пациента для уточнения изменений в печени. В случае диффузных изменений в печени пациенту необходимо выполнение биопсии либо новейших технологий УЗИ, включающих КУУЗИ и методы эластографии, применимые к конкретному пациенту. В случае выявления очаговых новообразований в печени диагностическая тактика определяется в пользу биопсии при сомнении в доброкачественном характере узла, а в случае типичных признаков доброкачественного узла применяют один из контрастусиленных лучевых методов исследования (КТ, МРТ или УЗИ) с целью подтверждения доброкачественного характера узла. При наличии признаков контрастирования узла, характерных для доброкачественного новообразования, алгоритм диагностики направлен на УЗИ с эластографией, если роста узла нет, а если наблюдается рост узла, показана биопсия.

Описанный алгоритм довольно надежно позволяет диагностировать диффузные заболевания и злокачественные опухоли печени с применением современных методов лучевой диагностики, но имеет некоторые недостатки:

— при диффузных заболеваниях в случае подтверждения диагноза без выполнения биопсии не указана периодичность контроля изменений паренхимы печени;

— в случае диагностики очаговых новообразований в печени и сомнении в их доброкачественной природе по алгоритму необходимо выполнение биопсии без предварительного проведения современных лучевых методов исследования, что может увеличить количество ложноотрицательных результатов биопсий печени;

— отсутствие на существующем этапе развития лучевых методов исследования достоверных эластографических показателей, которые бы позволяли надежно дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования, не позволяет использовать эластографию для динамического наблюдения новообразований печени;

— применение УЗИ с контрастным усилением с целью определения стадии фиброза у пациентов с диффузными заболеваниями печени экономически нецелесообразно;

— в описанном способе отсутствует алгоритм ведения пациентов с очаговыми новообразованиями печени.

В рекомендациях RUSSCO (2020 г.) для диагностики очаговых новообразований печени при подозрении на гепатоцеллюлярный рак рекомендован алгоритм лабораторно-инструментальной диагностики с использованием контрастусиленных динамических КТ и МРТ или КТ/МРТ [14]. Основными целями алгоритма являются стадирование опухолевого процесса, оценка фонового заболевания печени, планирование объема и вида оптимального лечения. Недостатки описанного алгоритма:

— использование способа только у пациентов, находящихся в группе риска по ГЦК;

— отсутствие диагностических параметров первоначальной выборки пациентов с очаговыми новообразованиями в группах риска;

— отсутствие оценки степени фиброза печени у пациентов с очаговыми новообразованиями, которые не относятся к группе риска.

Кроме того, описанный алгоритм не отражает диагностическую тактику для пациентов с диффузными заболеваниями печени, в дифференциальной диагностике характера узла используют дорогостоящие контрастные методы исследования, имеющие ограничения к применению.

Заключение

Предлагаемый диагностический алгоритм применим в клинической практике, формирует надежный, малоинвазивный, высокоэффективный и малозатратный подход в дифференциальной диагностике диффузных и очаговых заболеваний печени. Его применение способствует формированию тактики ведения пациента и ранней диагностике ГЦК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.