Введение
За последнее десятилетие в косметологическую практику внедрили ряд аппаратных воздействий, направленных на коррекцию косметологических дефектов кожного покрова, но не менее актуальным представляется развитие диагностических методов, позволивших практикующим врачам-косметологам получить ответы многие вопросы. Например, особенности тканевой интеграции филлеров на основе гиалуроновой кислоты (ГК) в ранний период нахождения в мягких тканях [1—3]. Понимание этого процесса имеет большое практическое значение, в частности, определяет интервал между инъекциями, постпроцедурные рекомендации и пр. [4, 5].
Филлеры на основе ГК характеризуются доказанным профилем эффективности и безопасности. Они биосовместимы, легко вводятся и распределяются в тканях, а также могут быть удалены в случае необходимости. Эстетический результат контурной пластики тесно связан со стабильностью продукта и его распределением в тканях. При развитии осложнений и в случае неудовлетворенности результатом коррекции филлеры на основе ГК могут быть подвергнуты гидролизу путем введения гиалуронидазы [6].
Несмотря на наличие результатов доклинических и клинических исследований, подтверждающих благоприятную переносимость филлеров, особенности тканевой интеграции in vivo описаны не для всех препаратов, применяемых врачами-косметологами, поэтому изучение данного аспекта имеет большое научное и практическое значение [7—9].
Доступные опубликованные данные включают ультразвуковое исследование (УЗИ) через 1 мес после процедуры. Количество данных по раннему постпроцедурному периоду (2—4 нед) ограничено, хотя этот период интересен как с точки зрения выраженности воспалительного компонента в ответ на травму и присутствие имплантата, так и для описания процессов физиологической интеграции филлера в тканях с возможным образованием фиброзной капсулы по периферии [9—11].
УЗИ все больше интегрируется в практику врача-косметолога на этапе диагностического обследования пациента и дифференцировки процессов, происходящих в мягких тканях в зонах эстетической коррекции [12, 13]. Метод высокочастотного ультразвукового сканирования обеспечивает визуализацию слоев дермы и гиподермы. Одним из ключевых преимуществ УЗИ в косметологии является возможность дифференцировать материал наполнителя. Показано, что различные по своему составу филлеры (на основе гидроксиапатита кальция, полиакриламида, ГК, силикона) имеют ультразвуковые признаки, что позволяет планировать тактику эстетической коррекции с учетом противопоказаний. Присутствие филлера в мягких тканях характеризуется динамикой ультразвуковой картины от анэхогенности сразу после введения до гетероэхогенности в период интеграции наполнителя в окружающие его мягкие ткани. Первоначально гетероэхогенность определяется только по периметру филлера и окружающих его тканей. По мере его резорбции и продолжающейся интеграции гетероэхогенность становится более выраженной [14—16].
Все перечисленное делает УЗИ в косметологии важным диагностическим исследованием как с научной, так и с практической точки зрения.
Клинические исследования с применением УЗИ позволяют не только изучить тканевую интеграцию филлеров, но и оценить возможности расщепления геля при помощи гиалуронидазы. Модель ферментативной деградации может быть экстраполирована на осложнения контурной пластики, связанные с внутрисосудистым введением геля и гиперкоррекцией, т.е. с введением избыточного объема имплантата [17, 18]. Результаты, полученные в ходе таких экспериментов, репрезентативны только в отношении изучаемых филлеров ввиду различий в сырье, технологии производства, реологических и физико-химических свойствах гелей [19, 20]. В связи с этим целесообразно предоставление практикующим врачам сведений об условиях деградации филлеров на основе ГК зарегистрированными лекарственными препаратами гиалуронидазы. Для оценки эффективности деполимеризации необходимы данные инструментальных методов исследования, в частности УЗИ.
Цель исследования — оценка тканевой интеграции и деградации под воздействием гиалуронидазы филлеров на основе ГК, произведенных по технологии Minimising Cross-Linking Agent by Optimising Reaction — MCO (MiraLine Fine, MiraLine Deep и MiraLine Sub-Q).
Филлеры MiraLine разработаны совместно с южнокорейскими университетами Чоннам и Хонам. В качестве сырья для их производства используется высокомолекулярная ГК Hyunday Bioland (Корея) в концентрации 24 мг/мл. Технология производства MCO способствует оптимизации перекрестного связывания цепей высокомолекулярной ГК при минимальном количестве сшивающего агента. Филлеры MiraLine характеризуются гомогенной структурой. Их реологические показатели соответствуют функциональному назначению и рекомендуемой глубине введения [21].
Материал и методы
Исследование проведено в 2 этапа у разных групп пациентов. Первый этап подразумевал изучение процессов интеграции филлеров на основе ГК. В нем приняли участие 4 женщины в возрасте от 48 до 65 лет. Пациенткам однократно введены филлеры на основе ГК — MiraLine Fine, MiraLine Deep, MiraLine Sub-Q в объеме 1,1 мл (табл. 1). Инъекции выполнены в векторной и болюсной техниках иглой из комплекта и канюлями 23G и 25G. Объем болюсов от 0,1 до 0,25 мл, объем векторов не более 0,1 мл. Глубина введения 2—10 мм, что соответствует уровню поверхностных, глубоких жировых пакетов и надкостницы. Зону и глубину инъекций определяли в соответствии с планом эстетической коррекции и реологическими свойствами филлера. УЗИ выполняли на аппарате Mindray MX7 с линейным датчиком L20-5s. УЗИ применяли до процедуры для объективного подтверждения нормальной структуры мягких тканей и отсутствия имплантатов в зоне коррекции. Повторное УЗИ выполнили спустя 2 и 4 нед, что позволило оценить в динамике интеграцию филлера в мягкие ткани. Оценивали характеристики вводимых имплантатов: эхогенность, уровень депонирования, динамику интеграции в окружающие мягкие ткани, наличие признаков воспаления, неоваскуляризации, отека или других патологических изменений. Было определено 2 ультразвуковых паттерна: гетерогенный и глобулярный. Гетерогенный паттерн характерен для здоровой кожи и подкожно-жировой клетчатки. Он наблюдается после биологической интеграции в ткани филлеров на основе ГК. Гетерогенный паттерн характеризуется чередующимися анэхогенными и гиперэхогенными зонами, которые распределены в тканях неоднородно. Глобулярный паттерн наблюдается сразу после введения филлеров на основе ГК и сопровождается дорсальным усилением сигнала, указывающим на жидкое или полужидкое содержимое [8].
Таблица 1. Зоны и техника введения филлеров
| Филлер | Способ введения | Техника введения | Зона и глубина введения |
| MiraLine Fine | Канюля 23G 5 см | Веерная техника, на 1 веер 0,1 мл | Гиподерма носогубных складок |
| MiraLine Deep | Канюля 23G 5 см | Веерная техника, на 1 веер 0,1 мл | Гиподерма, глубокие жировые пакеты, губно-краевая борозда |
| MiraLine Sub-Q | Канюля 23G 5 см | Веерная техника, на 1 веер 0,1 мл | Глубокие жировые пакеты, носогубная складка |
| MiraLine Sub-Q | Игла 27G 14 мм | Болюсная техника, на 1 болюс не более 0,2 мл | Глубокие жировые пакеты |
| MiraLine Deep | Игла 27G 14 мм | Болюс 0,25 мл на сторону | Супрапериостально, пространство Ристоу |
| MiraLine Deep | Канюля 25G 5 см | Линейная техника, веерная техника, 0,1 мл на линию | Глубокая дерма, гиподерма, носогубная борозда |
| MiraLine Sub-Q | Канюля 25G 5 см | Веерная канальная техника, на 1 веер 0,1 мл | Гиподерма, губоподбородочная борозда, губно-краевая борозда |
| MiraLine Fine | Игла 30G | Линейно-ретроградная техника, 0,05 мл на линию, 0,5 мл на одну сторону | Дерма, морщины щеки |
Второй этап исследования подразумевал определение дозы гиалуронидазы, необходимой для деградации филлеров на основе ГК в мягких тканях. В нем приняли участие 4 пациентки в возрасте от 45 до 55 лет. В качестве лекарственного средства, содержащего гиалуронидазу, использовали препарат лонгидаза (бовгиалуронидаза азоксимер) 3000 МЕ в стандартном разведении на 2 мл раствора натрия хлорида 0,9%. Дозу рассчитывали в зависимости от реологических свойств геля, она составила от 100 до 300 МЕ. Для введения гиалуронидазы использовали инсулиновые шприцы объемом 0,5 мл. Исследовали ферментативное расщепление филлеров MiraLine Fine, MiraLine Deep и MiraLine Sub-Q. Филлеры вводили в проекции передней брюшной стенки согласно утвержденной авторами разметке (рис. 1) в болюсной технике через иглу (рис. 2). Объем вводимого геля составил 0,1; 0,2; 0,3 мл (табл. 2). Глубина инъекций варьировала от 3 до 5 мм, что соответствует уровню подкожной жировой клетчатки. УЗИ применяли до процедуры для объективного подтверждения нормальной структуры мягких тканей и отсутствия имплантатов в зоне коррекции введения геля, а также спустя 10 мин после инъекции. Через 20 мин после введения филлеров внутрь болюсов вводили гиалуронидазу. В течение 3—5 мин выполняли массаж зоны инъекций. Для расчета доз фермента, необходимых для деградации филлера, участников разделили на 2 подгруппы по 2 человека. В подгруппе 1 результат деградации филлера оценивали с помощью визуального осмотра и пальпации, после чего подтверждали контролем УЗИ. Тем самым была смоделирована ситуация, когда у врача-косметолога нет возможности вводить гиалуронидазу под контролем УЗИ, вследствие чего в болюс филлера может попасть не весь объем фермента. В подгруппе 2 введение гиалуронидазы с целью расщепления филлера производили под контролем УЗИ. Тем самым была смоделирована ситуация, когда у врача-косметолога есть возможность удалять филлер с применением УЗИ во время процедуры и вводить гиалуронидазу непосредственно в болюс филлера.
Рис. 1. Разметка зон введения филлеров.
Рис. 2. Точки введения филлеров.
Таблица 2. Зоны введения филлеров MiraLine
| Болюс | Mira Line Fine | Mira Line Deep | Mira Line Sub-Q |
| 0,1 мл | Квадрат №1 | Квадрат №4 | Квадрат №7 |
| 0,2 мл | Квадрат №2 | Квадрат №5 | Квадрат №8 |
| 0,3 мл | Квадрат №3 | Квадрат №6 | Квадрат №9 |
Результаты
УЗИ мягких тканей не выявило ни у одного из 8 участников двух этапов исследования имплантатов как при эстетической коррекции зон лица, так и в проекции передней брюшной стенки.
Использование небольших объемов филлеров при болюсном и векторном введении способствовало улучшению внешнего вида лица (рис. 3—6). Инъекции выполняли как с применением топической аппликационной анестезии, так и без нее. Препараты легко распределялись в тканях. В зависимости от зоны коррекции и выбранного препарата после введения проводили неинтенсивный пластифицирующий массаж с целью придания формы. Отеков и болезненных ощущений не наблюдали.
Рис. 3. Коррекция нижней трети лица филлерами MiraLine Sub-Q 1,0 мл, MiraLine Deep 1,0 мл и MiraLine Fine 1,0 мл.
а — до коррекции; б — сразу после.
Рис. 4. Коррекция носогубных складок, губоподбородочной и губно-краевой борозд филлерами MiraLine Sub-Q 1,0 мл, MiraLine Deep 1,0 мл и MiraLine Fine 1,0 мл.
а — до коррекции; б — сразу после.
Рис. 5. Коррекция подбородка и морщин щеки филлерами MiraLine Sub-Q 1,0 мл, MiraLine Deep 1,0 мл и MiraLine Fine 1,0 мл.
а — до коррекции; б — через 3 недели после.
Рис. 6. Коррекция лба, надбровья и висков препаратами MiraLine Sub-Q 1,0 мл и MiraLine Deep 1,0 мл, коррекция поверхностных морщин лба филлером MiraLine Fine 1,0 мл.
а — до коррекции; б — через 3 недели после.
При введении филлеров на основе ГК ультразвуковой паттерн зависит от времени с момента инъекции, а также от реологических свойств геля. Ультразвуковой паттерн, описанный для MiraLine Fine (рис. 7, а), через 2 нед после введения определяется как гетерогенный и характеризуется анэхогенными участками с нечеткими границами на уровне дермы, что типично для филлеров на основе ГК. MiraLine Deep, введенный на уровне дермы и границы дермы с гиподермой на эхограммах проявляется измененным глобулярным паттерном, который приобретает черты гетерогенного. Это может говорить о частичной интеграции филлера в мягкие ткани (рис. 8, а). Ультразвуковой паттерн, описанный для филлера MiraLine Sub-Q, определяется как глобулярный спустя 2 нед от момента проведения инъекции (рис. 9, а). Этот паттерн встречается при использовании филлеров с высоким показателем G՛, предназначенных для супрапериостального введения [8]. При введении исследуемых филлеров в различных анатомических зонах и на разной глубине не отмечено признаков воспаления и инфильтрации окружающих тканей как через 2 нед, так и через 4 нед (см. рис. 7, б; 8, б; 9, б) после процедуры. При оценке интеграции филлеров на основе ГК в динамике (рис. 10—12) через 2 и 4 нед после коррекции отсутствовали признаки отека и фиброзирования. Отмечены гипоэхогенные включения по периферии болюсов, что говорит о физиологическом процессе интеграции геля в окружающие ткани. Начальные признаки интеграции филлера в мягкие ткани наблюдаются на 3—4-й неделе после введения и характерны для всех исследуемых филлеров. Установлено, что толщина дермы и гиподермы над уровнем депонирования филлера не увеличивается через 4 нед относительно аналогичных параметров через 2 нед после процедуры. Эти данные свидетельствуют о том, что изучаемые филлеры не обладают избыточной гидрофильностью и сохраняют объем, полученный при коррекции. При УЗИ был определен сосуд без признаков компрессии со стороны филлера (см. рис. 12).
Рис. 7. Ультразвуковые паттерны после введения филлера MiraLine Fine. через 2 нед (а) и 4 нед (б).
Рис. 8. Ультразвуковые паттерны после введения филлера MiraLine Deep через 2 нед (a) и 4 нед (б).
Рис. 9. Ультразвуковые паттерны после введения филлера MiraLine Sub-Q через 2 нед (a) и 4 нед (б).
Рис. 10. Ультразвуковые паттерны после межфасциального введения филлера MiraLine Deep через 2 нед (a) и 4 нед (б).
Рис. 11. Ультразвуковые паттерны после супрапериостального введения филлера MiraLine Sub-Q через 2 нед (a) и 4 нед (б).
Рис. 12. УЗИ с визуализацией филлера и лицевой артерии.
На втором этапе исследования были определены дозы гиалуронидазы, необходимые для полной деградации различных по объему и физико-химическим характеристикам филлеров. В подгруппе 1, в которой гиалуронидазу вводили без УЗИ-контроля, в части случаев потребовалось введение дополнительного объема гиалуронидазы (табл. 3). Доза, введенная дополнительно, составила 100 МЕ для MiraLine Fine и MiraLine Deep и 200 МЕ для MiraLine Sub-Q. Введение дополнительной дозы гиалуронидазы и массаж обеспечили полное расщепление MiraLine Fine, MiraLine Deep и MiraLine Sub-Q. Дозы гиалуронидазы, применявшиеся в подгруппе 2, в которой фермент вводили под контролем УЗИ, представлены в табл. 4. Увеличение дозы гиалуронидазы не потребовалось. Под воздействием гиалуронидазы не наблюдалось уменьшения объема окружающих тканей (рис. 13—15), что может быть обусловлено относительно низкой дозой гиалуронидазы и преимущественным воздействием на экзогенную ГК.
Таблица 3. Дозы гиалуронидазы при введении под визуальным и пальпаторным контролем
| Филлер | Болюс 0,1 мл | Болюс 0,2 мл | Болюс 0,3 мл |
| MiraLine Fine | 100 МЕ | 200 МЕ | 300 МЕ |
| MiraLine Deep | 250 МЕ | 400 МЕ | 500 МЕ |
| MiraLine Sub-Q | 300 МЕ | 450 МЕ | 600 МЕ |
Таблица 4. Дозы гиалуронидазы при введении под контролем УЗИ
| Филлер | Болюс 0,1 мл | Болюс 0,2 мл | Болюс 0,3 мл |
| MiraLine Fine | 100 МЕ | 100 МЕ | 100 МЕ |
| MiraLine Deep | 200 МЕ | 200 МЕ | 200 МЕ |
| MiraLine Sub-Q | 200 МЕ | 300 МЕ | 300 МЕ |
Рис. 13. Деградация 0,1 мл MiraLine Fine при введении 100 МЕ гиалуронидазы.
а — визуализация геля; б — отсутствие геля после массажа.
Рис. 14. Этапы деградации 0,1 мл MiraLine Deep при введении 100 МЕ гиалуронидазы.
а — визуализация геля, б — визуализация геля сразу после введения гиалуронидазы, в — отсутствие геля после массажа.
Рис. 15. Деградация 0,1 мл MiraLine Sub-Q после введения 300 МЕ гиалуронидазы и массажа.
а — визуализация геля после введения гиалуронидазы; б — отсутствие геля после массажа.
Таким образом, при втором этапе исследования получены результаты, которые могут быть рекомендованы для использования в практической деятельности:
— MiraLine Fine 0,1 мл — от 100 МЕ гиалуронидазы;
— MiraLine Deep 0,1 мл — от 200 МЕ гиалуронидзы;
— MiraLine Sub-Q на 0,1 мл — от 300 МЕ гиалуронидазы.
После введения фермента может применяться массаж в течение 5 мин.
При внутрисосудистом введении филлера или развитии компрессионно-ишемического синдрома доза гиалуронидазы может быть утроена:
— MiraLine Fine 0,1 мл — от 300 МЕ гиалуронидазы;
— MiraLine Deep 0, 1 мл — от 600 МЕ гиалуронидазы;
— MiraLine Sub-Q 0,1 мл — от 900 МЕ гиалуронидазы.
Заключение
Результаты исследования показывают, что метод ультразвуковой визуализации является ценным инструментом в клинической практике врача-косметолога для определения наличия и расположения филлеров в мягких тканях. УЗИ-диагностика позволяет составить ультразвуковую «карту» ранее введенных филлеров, что важно для профилактики осложнений контурной пластики [22]. Определение ультразвуковых паттернов поможет специалистам выбирать оптимальный метод коррекции у пациентов, которые ранее получали инъекционные эстетические процедуры. Первый этап исследования показал, что тканевая интеграция филлеров MiraLine происходит через 3—4 нед после введения и не сопровождается признаками воспалительной реакции со стороны окружающих тканей. Это снижает риск возникновения выраженного отека после процедуры, что делает постпроцедурный период комфортным для пациента без длительного периода реабилитации. Не наблюдалось формирование фиброзной капсулы. Эти данные позволяют сделать вывод о благоприятном профиле биосовместимости изучаемых филлеров. Филлеры MiraLine не обладают избыточной гидрофильностью, что подтверждено в ходе первого этапа исследования. Эта характеристика способствует получению прогнозируемого результата эстетической коррекции. Филлеры на основе ГК, произведенные по технологии MCO, подвергаются ферментативной деградации определенными дозами гиалуронидазы, что подтверждает безопасность их применения.
Конфликт интересов: Мураков С.В., Главнова А.М. сотрудничают с компанией ООО «Лотос 288» (Москва, Россия)
Conflict of interest: Murakov S.V., Glavnova A.M. cooperate with the company Lotos 288, LLC (Moscow, Russia)