Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гуревич Л.Е.

ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Васюкова О.А.

Научно-исследовательский институт морфологии человека им. акад. А.П. Авцына — ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского»

Михалева Л.М.

ФГБНУ «НИИ морфологии человека им. акад. А.П. Авцына»

Бондаренко Е.В.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»;
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии»

Шикина В.Е.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»

Характеристика нейроэндокринных опухолей желудка и экспрессия в них транскрипционного фактора PDX-1

Авторы:

Гуревич Л.Е., Васюкова О.А., Михалева Л.М., Бондаренко Е.В., Шикина В.Е.

Подробнее об авторах

Журнал: Архив патологии. 2024;86(3): 12‑20

Просмотров: 951

Загрузок: 5


Как цитировать:

Гуревич Л.Е., Васюкова О.А., Михалева Л.М., Бондаренко Е.В., Шикина В.Е. Характеристика нейроэндокринных опухолей желудка и экспрессия в них транскрипционного фактора PDX-1. Архив патологии. 2024;86(3):12‑20.
Gurevich LE, Vasyukova OA, Mikhaleva LM, Bondarenko EV, Shikina VE. Characteristics of gastric neuroendocrine tumors and the PDX-1 transcription factor expression. Russian Journal of Archive of Pathology. 2024;86(3):12‑20. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/patol20248603112

Рекомендуем статьи по данной теме:
Обес­пе­че­ние про­хо­ди­мос­ти ды­ха­тель­ных пу­тей у па­ци­ен­тов с ожи­ре­ни­ем: об­зор ли­те­ра­ту­ры. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(3):67-73
Ги­по­аль­бу­ми­не­мия как не­за­ви­си­мый пре­дик­тор рис­ка раз­ви­тия ос­лож­не­ний, кри­ти­чес­ких сос­то­яний и преж­дев­ре­мен­ной смер­ти (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(4):83-89
Прог­ноз ре­ци­ди­ва при па­пил­ляр­ном ра­ке щи­то­вид­ной же­ле­зы по до­опе­ра­ци­он­ным дан­ным. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(9):76-85
Прог­нос­ти­чес­кое зна­че­ние дис­фун­кции пра­во­го же­лу­доч­ка у па­ци­ен­тов с не­ком­пак­тным ми­окар­дом ле­во­го же­лу­доч­ка. Кар­ди­оло­ги­чес­кий вес­тник. 2024;(3):62-70
Прог­нос­ти­чес­кая шка­ла для ран­не­го вы­яв­ле­ния ос­лож­нен­но­го те­че­ния пос­ле­опе­ра­ци­он­но­го пе­ри­ода у па­ци­ен­тов, опе­ри­ро­ван­ных на груд­ном от­де­ле аор­ты: post-hoc ана­лиз ди­на­ми­ки би­омар­ке­ров. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(10):38-48
По­зит­рон­но-эмис­си­он­ная то­мог­ра­фия, сов­ме­щен­ная с ком­пью­тер­ной то­мог­ра­фи­ей, с 11С-ме­ти­они­ном как не­за­ви­си­мый пре­дик­тор без­ре­ци­див­ной вы­жи­ва­емос­ти у боль­ных с диф­фуз­ны­ми гли­ома­ми без му­та­ции в ге­не IDH1. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2024;(5):6-13
Роль би­омар­ке­ров эн­до­те­ли­аль­ной дис­фун­кции в прог­но­зи­ро­ва­нии прог­рес­си­ро­ва­ния уме­рен­ных ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний у па­ци­ен­тов с фак­то­ра­ми сер­деч­но-со­су­дис­то­го рис­ка. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(9):88-95
Оцен­ка рис­ков труд­ной ин­ту­ба­ции в ба­ри­ат­ри­чес­кой хи­рур­гии. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2025;(1):62-68
Ана­лиз ди­на­ми­ки и прог­ноз за­бо­ле­ва­емос­ти бо­лез­ня­ми мо­че­по­ло­вой сис­те­мы дет­ско­го на­се­ле­ния, про­жи­ва­юще­го в Рес­пуб­ли­ке Са­ха (Яку­тия). Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2025;(3):60-66

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) желудка — гетерогенная группа опухолей с различным патогенезом и биологическим потенциалом, поэтому на прогноз заболевания и выбор тактики лечения влияет множество факторов [1, 2]. Классификация НЭО желудочно-кишечного тракта и гепатопанкреатической системы (ВОЗ, 2019) по степени злокачественности делит все НЭО на 2 группы — высокодифференцированные (ВД) НЭО и низкодифференцированные, нейроэндокринные карциномы (НЭК), среди последних выделяют мелкоклеточный (МК) и крупноклеточный (КК) варианты [3]. По патогенезу ВД НЭО желудка делят на 3 типа. НЭО 1-го типа встречаются чаще всего (70—80%), они развиваются на фоне хронического аутоиммунного атрофического гастрита и обычно представляют собой множественные образования небольших размеров (до 1 см) [4—7]. Патогенез НЭО желудка 1-го типа в первую очередь связан с энтерохромаффиноподобными клетками (ECL-клетками) тела желудка, продуцирующими гистамин, который играет основную роль в регуляции секреции соляной кислоты париетальными клетками. Уменьшение числа париетальных клеток в теле желудка ведет к гипергастринемии, гиперплазии ECL-клеток тела желудка [8]. НЭО желудка 1-го типа значительно чаще возникают у женщин (в 70—80% случаев). На НЭО 2-го типа приходится около 7% НЭО желудка, они возникают в рамках наследственного синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1), растут на фоне гипергастринемии при низком pH желудочного сока и чаще всего сопровождаются синдромом Золлингера—Эллисона. НЭО желудка 3-го типа составляют более 20%, их патогенез не связан с гиперплазией ECL-клеток, гипергастринемией, хроническим атрофическим гастритом или синдромом МЭН-1 [4]. Самые агрессивные формы НЭО желудка — НЭК и смешанные эндокринно-неэндокринные карциномы (MiNEN) составляют до 20% всех НЭО [9, 10].

С учетом значительной гетерогенности клинико-патологических особенностей НЭО желудка часто возникает вопрос: насколько универсальны современные прогностические критерии, применяемые для оценки их прогноза? Большой интерес исследователей привлекает изучение различных факторов транскрипции, в частности, PDX-1 (pancreatic and duodenal homeobox 1), который играет важную роль в дифференцировке и формировании тканей поджелудочной железы (ПЖ), двенадцатиперстной кишки и желудка [11]. У взрослых организмов PDX-1 экспрессируют эндокринные клетки островков ПЖ, желез Бруннера двенадцатиперстной кишки и желудка. Доказано, что при тяжелом атрофическом гастрите PDX-1 является важным патогенным фактором, способствующим эндокринно-клеточной гиперплазии слизистой оболочки желудка с последующим формированием НЭО [12]. С учетом сказанного изучение роли экспрессии PDX-1 в возникновении и прогрессировании НЭО желудка разных типов, несомненно, представляет большой интерес.

Цель исследования — изучить особенности НЭО желудка и диагностическое и прогностическое значение экспрессии в них PDX-1.

Материал и методы

Материалом исследования послужили тканевые образцы операционных и диагностических биопсий 207 НЭО, взятые у 171 пациента (56 мужчин и 115 женщин, у 59 из них были множественные НЭО). Все пациенты были обследованы, оперированы или консультированы в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» и ГКБ №31 с 2000 по 2023 г., в качестве группы сравнения использовали 94 наблюдения рака желудка, 12 из которых перстневидно-клеточные (ПКР).

Диагноз НЭО и рака желудка был установлен на гистологических препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, и уточнен с помощью ИГХ-исследования. Ткани фиксировали в 10% растворе формалина, затем заливали в парафин по стандартной методике. Срезы толщиной 3—5 мкм депарафинировали и окрашивали гематоксилином и эозином. Для ИГХ-исследования серийные срезы толщиной 3—5 мкм наносили на предметные стекла с адгезивным покрытием, реакцию проводили в автоматической системе Ventana Benech Ultra (Roche Diagnostics, Германия) по стандартному протоколу.

При верификации диагноза НЭО применяли панель ИГХ-маркеров (антител): цитокератины широкого спектра (мышиные моноклональные антитела, мМА, клон AE1/AE3, RTU (Roche Diagnostics, Германия)), синаптофизин (мМА, клон SP11, RTU (Roche Diagnostics, Германия)), хромогранин A (мМА, клон LK2H10, RTU (Roche Diagnostics, Германия)), в сложных случаях, особенно при дифференцировке между НЭК и раками желудка, использовали нейроэндокринный маркер INSM-1 (мМА, клон sc-271408, 1:100 (Santa Cruz Biotechnology, США)), Ki-67 (мМА, клон MIB-1, RTU (Roche Diagnostics, Германия)), p53 (мМА, клон DO7, 1:100 (Cell Marque Corporation, Германия)), в ряде случаев использовали панель гормонов: гастрин (кроличьи моноклональные антитела, кМА, 1:100 (Cell Marque Corporation, Германия)), серотонин (мМА, клон 5HT-H209, 1:50 (Cell Marque Corporation, Германия)), соматостатин (кроличьи поликлональные антитела, кПА, 1:200 (Cell Marque Corporation, Германия)), адренокортикотропный гормон — АКТГ (кПА, 1:100 (Cell Marque Corporation, Германия)), а также PDX-1 (кМА, клон EP-139 (Epitomics, США) 1:100). Для панели нейроэндокринных маркеров, а также PDX-1 применяли нормальный контроль (эндокринные островки и внутридольковые протоки нормальной ткани ПЖ). Окружающая опухоль слизистая оболочка желудка служила дополнительным внутренним контролем.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета программ Statistica 10.0. Описательная статистика количественных данных представлена в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей — Me [Q1; Q3], номинальных данных — в виде наблюдаемой и относительной частоты — n (в%). Сравнительный анализ был выполнен с помощью непараметрического критерия Манна—Уитни для количественных данных и критерия χ2 для номинальных данных. Для сравнения номинальных данных, в частотных таблицах которых присутствовали нулевые частоты, был использован точный тест Фишера. Пороговый уровень значимости был установлен при p0=0,05. В случаях множественной проверки гипотез пороговый уровень значимости был скорректирован с помощью поправки Бонферрони.

Результаты

Большинство НЭО желудка (54,93%) составили опухоли тела, а опухоли кардиального и антрального отделов — 8,64 и 11,73% соответственно (таблица). В отличие от ВД НЭО НЭК чаще выявлялись в кардиальном отделе, реже — в антральном отделе/привратнике и с наименьшей частотой — в теле желудка. Среди всех выявленных НЭО кардиального отдела НЭК составили 35,71% и только 3,37% НЭО, локализованных в теле желудка. Гендерные особенности ВД НЭО и НЭК представлены в таблице.

Характеристика экспрессии фактора транскрипции PDX-1 в опухолях желудка

Тип опухоли желудка

Количество опухолей, абс. (%)

М/Ж

М/Ж, соотношение

PDX-1-позитивные к общему числу

PDX-1-позитивные, %

Процент метастазов

Нейроэндокринные опухоли желудка (НЭО)*:

с точно известной локализацией:

162 (100)

50/93

0,54

34/76

44,73

17,90

кардиальный отдел

14 (8,64)

7/6

1,17

2/6

33,33

21,43

тело

89 (54,93)

22/51

0,43

14/39

35,90

12,36

антральный отдел

19 (11,73

6/13

0,46

7/11

63,64

15,79

выходящие за пределы одной локализации

39 (24,07)

15/22

0,68

11/20

55

30,77

в том числе:

тело желудка и другой отдел, кроме кардиального

26 (16,05)

9/16

0,56

6/12

50

19,23

тело желудка и кардиальный отдел

10 (6,17)

4/5

0,8

5/7

71,73

50

Тип НЭО желудка:

182 (100)

34/108

0,31

34/76 (44,74)

1-й

152 (85,88)

25/93

0,27

26/61

42,62

4,60

2-й

7 (3,95)

3/4

0,75

4/4

100

42,86

3-й

18 (10,17)

6/11

0,55

4/11

36,36

22,22

Степень дифференцировки опухолей желудка

170

ВД НЭО:

157

35/98

0,36

26/67

38,80

10,20

из них:

Grade 1

87 (55,41)

20/54

0,37

16/39

41,03

6,90

Grade 2

64(40,76)

12/41

0,29

7/24

29,17

9,38

Grade 3

6 (3,82)

3/3

1

3/4

75

57,14

НЭК:

19

14/5

2,8

7/10

70

68,42

мелкоклеточные

13 (68,42)

8/5

1,6

5/7

71,43

61,54

крупноклеточные

6 (33,33)

6/0

2/3

66,67

83,33

Раки желудка:

94

61/33

1,85

28/40

70

Нд

в том числе:

перстневидно-клеточный

12

2/9

0,22

12/12

100

Нд

Примечание. * — в разных графах количество случаев разное, поскольку не всегда были точные данные по локализации и полу пациентов и не всегда было возможно выполнить ИГХ-исследование. Нд — нет данных.

НЭО 1-го типа обычно имели вид полипообразных, часто множественных образований низкой степени злокачественности — G1, реже G2, растущих в подслизистом слое, иногда с инвазией подслизистой основы и мышечной оболочки (рис. 1). В отдельных случаях имелись признаки внеклеточного накопления слизи, поэтому они могли имитировать слизеобразующие раки, особенно на материале гастробиопсий. Экспрессии ни одного из использованных гормонов в этом типе опухолей обнаружено не было. Средний индекс Ki-67 составил 3,01 (диапазон 0,515%). В одном случае у пациента были обнаружены три НЭО 1-го типа Grade 1 синхронно с аденокарциномой (АК), при этом установлены метастазы НЭО в 3 лимфатических узлах. Характерной особенностью роста НЭО 1-го типа было наличие в окружающей слизистой оболочке, наряду с картиной хронического атрофического гастрита с очагами полной и неполной кишечной метаплазии, эндокринно-клеточной гиперплазии (рис. 1, а, б, д). Эндокринно-клеточная гиперплазия и степень ее выраженности четко выявлялись только при ИГХ-реакции с хромогранином A и INSM-1, но не с синаптофизином, который часто, особенно в главных клетках тела желудка, давал неспецифическую цитоплазматическую реакцию. Сочетание атрофического гастрита, кишечной метаплазии и выраженной эндокринно-клеточной гиперплазии даже в отсутствие клинических данных о гипергастринемии и повышенном pH желудочного сока у пациентов позволяет с высокой долей вероятности поставить диагноз НЭО 1-го типа.

Рис. 1. Нейроэндокринная опухоль 1-го типа, Crade 1.

а — хронический гастрит и атрофия слизистой оболочки тела желудка вокруг опухоли; б — экспрессия хромогранина A; в — PDX-1-позитивная опухоль; г — PDX-1-негативная опухоль; д — выраженная линейная, нодулярная и аденоматоидная эндокринно-клеточная гиперплазия в окружающей опухоль слизистой оболочке, реакция с хромогранином A; е — контроль: экспрессия PDX-1 в отдельных эндокринных клетках нормальной слизистой оболочки желудка (верхняя треть тела).

а — окраска гематоксилином и эозином; б—е — иммуногистохимическая реакция.

НЭО 2-го типа в основном были представлены гастринпродуцирующими опухолями, которые обычно локализовались в антральном отделе желудка (рис. 2). На момент исследования материала синдром МЭН-1 был генетически подтвержден только у 1 пациента, в остальных 5 случаях заподозрить его удалось после выявления экспрессии гастрина в опухоли и установления диагноза гастриномы желудка.

Рис. 2. Нейроэндокринная опухоль 2-го типа, гастринома антрального отдела желудка.

а — опухоль трабекулярного строения, окружающая слизистая без атрофии; б — экспрессия хромогранина A в клетках опухоли, слабовыраженная очаговая линейная и диффузная эндокринно-клеточная гиперплазия; в — экспрессия PDX-1 в клетках опухоли и в окружающей слизистой оболочке желудка.

а — окраска гематоксилином и эозином; б, в — иммуногистохимическая реакция.

НЭО 3-го типа были солитарными, имели размеры 2 см и более, росли на фоне неизмененной слизистой оболочки и при отсутствии или с минимально выраженной эндокринно-клеточной гиперплазией (диффузный и линейный тип) (рис. 3). Характерной морфологической особенностью большинства НЭО 3-го типа было наличие в пределах одной опухоли нескольких компонентов, которые могли различаться и по морфологическому строению (см. рис. 3, в), и по иммунофенотипу. В разных компонентах интенсивность экспрессии хромогранина A, индекс пролиферации, а иногда и гормональный профиль различались. В одном случае в НЭО 3-го типа один из компонентов экспрессировал гастрин, в другой опухоли этого типа клетки одного из компонентов экспрессировали серотонин (см. рис. 3, г), другого — гастрин (см. рис. 3, д). Эти данные подтверждают концепцию, что НЭО 3-го типа развиваются по особому механизму, а их источником могут быть не только ECL-клетки, но и эндокринные клетки других типов — энтероэндокринные (EC-клетки), гастрин-, соматостатин-, грелинпродуцирующие и другие, которые обычно не идентифицируются ИГХ-методом. Поставить диагноз НЭО 3-го типа очень важно, поскольку именно в этой группе чаще, чем в других, встречаются опухоли Grade 2 и 3, а прогноз при большинстве из них хуже, что требует более эффективной терапии и в ряде случаев более радикальных операций. Все 6 ВД НЭО Grade 3 в нашей выборке относились к НЭО 3-го типа.

Рис. 3. Нейроэндокринная опухоль желудка 3-го типа, Grade 2.

а — НЭО, растущая в подслизистом слое на фоне неизмененной слизистой оболочки тела желудка; б — экспрессия хромогранина A; в — структуры разного морфологического строения; г — экспрессия серотонина в одном из компонентов опухоли; д — экспрессия гастрина в другом компоненте опухоли.

а, в — окраска гематоксилином и эозином; б, г, д — иммуногистохимическая реакция.

НЭК желудка — это самая сложная группа опухолей, при которой верный морфологический диагноз ставится, если проводится ИГХ-исследование. Все наши случаи были диагностированы на поздних (III и IV) клинических стадиях, выявлялись множественные метастазы или же данные о их наличии отсутствовали. Всего было выявлено 19 НЭК (13 МК и 6 КК). МК НЭК были образованы из мелких, округлых лимфоцитоподобных или веретенообразных клеток с узкой цитоплазмой, ядром с мелкодисперсным хроматином типа «соль/перец» (рис. 4, а), их клетки обычно экспрессировали синаптофизин и не экспрессировали или неравномерно по dote-like-типу — хромогранин A (см. рис. 4, в). В таких случаях мы дополняли ИГХ-исследование нейроэндокринным маркером INSM-1 (см. рис. 4, б), который стабильно экспрессировался в ядрах опухолевых клеток и позволял уточнить диагноз МК НЭК.

Рис. 4. Нейроэндокринные карциномы желудка.

Мелкоклеточная НЭК желудка: а — опухоль из мелких клеток, высокая митотическая активность, некрозы; б — экспрессия INSM-1; в — неравномерная экспрессия хромогранина A; г — ядерная экспрессия PDX-1.

Крупноклеточная НЭК желудка: д — опухоль из солидных комплексов, образованных из крупных клеток; е — экспрессия хромогранина A; ж — ядерная экспрессия PDX-1; з — экспрессия p53; и — экспрессия кальцитонина в части опухолевых клеток.

а, д — окраска гематоксилином и эозином; б—г, е—и — иммуногистохимическая реакция.

КК НЭК были образованы из крупных, полиморфных, округлых и полигональных клеток с крупными полиморфными ядрами и четким ядрышком (см. рис. 4, д), их клетки интенсивно экспрессировали и синаптофизин, и хромогранин A (см. рис. 4, е), поэтому в использовании INSM-1 необходимости не было. Интенсивная экспрессия хромогранина A свидетельствует о наличии в клетках опухолей большого количества эндокринных гранул, в которых депонируются гормоны. В 2 случаях удалось установить гормоны, которые секретировали клетки КК НЭК: в одном это был кальцитонин (до 30% клеток) (см. рис. 4, и), в другом — соматостатин (20% клеток). В остальных КК НЭК секретируемые гормоны не были идентифицированы, вероятно, они не входили в перечень гормонов, который мы использовали, или были генетически модифицированными продуктами канцерогенеза. Все НЭК характеризовались наличием некрозов, высокой митотической и пролиферативной активностью клеток (Ki-67 25—83,5%), часто экспрессировали p53 (см. рис. 4, з). Особенно высокая пролиферативная активность была характерна для МК НЭК (до 80—90%), при этом распределение пролиферирующих клеток в них было достаточно равномерным в отличие от КК НЭК, где пролиферирующая фракция обычно распределялась неравномерно, чаще по периферии опухолевых комплексов и в зоне роста опухоли.

Особенности экспрессии PDX-1 в НЭО желудка

В контрольных срезах нормальной неизмененной слизистой оболочки желудка у пациентов без патологии желудочно-кишечного тракта ядерная экспрессия PDX-1 выявлялась в отдельных эндокринных клетках, обычно расположенных в нижних отделах желудочных желез (см. рис. 1, е).

Экспрессию PDX-1 в НЭО желудка анализировали только в случаях, в которых имелась информация о точной локализации НЭО. PDX-1-позитивными были 33,33% НЭО кардиального отдела и кардиально-пищеводного перехода, 35,90% тела, 63,64% антрального отдела/привратника. При этом наиболее часто экспрессия PDX была отмечена в НЭО 2-го и 3 типов и НЭК (см. таблицу; см. рис. 1, в, 2, в, 4, г, ж).

Степень дифференцировки опухоли существенно связана с экспрессией PDX-1: позитивными были 75% НЭО Grade 3 и 70% НЭК. В группе сравнения (раки желудка) PDX-1-позитивными были 70% опухолей (см. таблицу), в том числе 100% исследованных ПКР. Сравнительный анализ PDX-1 позитивных и негативных опухолей не выявил статистически значимых различий среди НЭО желудка. В группе раков желудка была выявлена статистически значимая разница (p=0,0081) по полу. PDX-1-положительные опухоли встречались чаще у женщин. Группа пациентов с ПКР была статистически значимо чаще (p=0,0072) представлена PDX-1-позитивными новообразованиями (42,9% против 0%). В группе раков желудка доля PDX-1-позитивных опухолей была статистически значимо выше, чем в группе НЭО (p=0,016; 70% против 47,3%).

В 17,9% НЭО на момент диагностики имелись метастазы, чаще в тех группах опухолей, где пропорция PDX-1-позитивных опухолей была выше: в НЭО кардиального отдела 2-го типа, Grade 3 и НЭК (см. таблицу).

Фоновая патология при НЭО желудка разных типов

Как уже было сказано, при НЭО 1-го типа при ИГХ-исследовании с хромогранином A в окружающей слизистой оболочке выявлялась картина выраженной эндокринно-клеточной гиперплазии (см. рис. 1, д) особенно у пациентов с множественными образованиями. При этом в слизистой оболочке желудка, окружающей НЭО 1-го типа, в зонах атрофии, кишечной метаплазии и эндокринно-клеточной гиперплазии наблюдалась выраженная ядерная экспрессия PDX-1 (см. рис. 1 в, г) независимо от того, PDX-1 позитивной или негативной была опухоль. При НЭО 2-го и 3-го типов изменения в окружающей опухоль слизистой оболочке были минимальными, но большинство клеток также экспрессировали PDX-1 (см. рис. 2, в).

Обсуждение

В клинической практике НЭО желудка стали встречаться все чаще, за последние десятилетия их число увеличилось в 15 раз [1, 2, 13]. НЭО желудка 1-го типа представляют собой самую обширную группу медленно растущих опухолей, из которых только около 7% метастазирует. Это подтверждается и в нашей выборке: только 4,60% НЭО 1-го типа метастазировали в лимфатические узлы. Примерно в 15% случаев в НЭО 1-го типа обнаруживают различные спорадические мутации, такая генетическая неоднородность свидетельствует и о различии механизмов их возникновения. O. Calvete и соавт. [14] на примере членов одной семьи показали, что НЭО 1-го типа возникали у них на фоне зародышевой мутации в гене ATP4a.

Особого внимания заслуживают НЭО желудка с более высоким злокачественным потенциалом, в частности, 3-го типа. Механизм, который лежит в основе их роста, не зависит от трофической стимуляции гастрина и не связан с атрофией слизистой оболочки желудка [15]. НЭО желудка 3-го типа могут происходить как из ECL-клеток, так и из серотонинпродуцирующих EC-клеток, соматостатин-, гастрин-, грелинпродуцирующих и других типов клеток, значение которых в патогенезе и злокачественном потенциале НЭО пока не изучено. В нашем исследовании в 2 случаях в НЭО 3-го типа мы выявили гастрин- и серотонинпродуцирующие популяции клеток. По гистологическим препаратам диагноз НЭО 3-го типа поставить не всегда просто, поскольку клинические данные, особенно в случаях диагностических биопсий часто бывают неполными, а также отсутствуют пригодные для морфологической оценки участки окружающей слизистой оболочки желудка [16, 17].

Анализу известных в настоящее время факторов прогноза НЭО желудка разных типов посвящен целый ряд исследований [18, 19]. Хотя НЭК желудка встречаются реже, чем НЭО, но ИГХ-исследование не всегда проводится, и часть из них до сих пор относят к солидным ракам. В КК НЭК иногда выявляют продукцию различных эктопических для желудка гормонов — серотонина, кальцитонина, АКТГ и других. В одном из наблюдений в КК НЭК желудка мы выявили популяцию кальцитонинпродуцирующих, а в другом — соматостатинпродуцирующих клеток. По разным данным [19, 20], около половины всех выявленных НЭК (49—53,5%) локализуется в верхней трети желудка (кардия и дно). По нашим данным, в кардиальном отделе НЭК располагались в 35,71%, в антральном — в 15,79%, а в теле — всего в 3,37% случаев от всех выявленных НЭО соответствующей локализации. В нашем исследовании НЭК более чем в 3 раза чаще встречались у мужчин, чем у женщин (3,2:1), что согласуется с данными других исследователей [19, 20]. M. Ishida и соавт. [21] показали, что КК НЭК желудка встречались почти в 4 раза чаще, чем МК НЭК. В нашей выборке, напротив, чаще диагностировались МК НЭК, что скорее подтверждает мнение, что именно КК НЭК не всегда дифференцируют с раками желудка, хотя имеется все больше данных о том, что у пациентов с НЭК желудка прогноз даже хуже, чем с АК, и они нуждаются в особой терапии [22, 23].

Ранее было показано [8, 11, 24—26], что увеличение экспрессии PDX-1 в слизистой оболочке желудка наблюдается при хроническом гастрите, в частности, в участках кишечной метаплазии, это позволило сделать вывод: такой фактор запускает механизм переключения клеточной дифференцировки и способствует их злокачественной трансформации. По данным H. Sakai и соавт. и O. Puyan и соавт., сверхэкспрессия PDX-1 наблюдалась в 90,7 и 94,3% раков желудка [26, 27]. Данные, полученные ранее [28] и в этом исследовании, этому не противоречат: большинство раков (70%, из них все 100% ПКР) и НЭК желудка (70%) были PDX-1-позитивными, что существенно выше, чем в НЭО Grade 1 и 2 (см. таблицу). Это позволяет высказать предположение о более злокачественном потенциале PDX-1-позитивных опухолей желудка. J. Yu и соавт. [29] разработали препарат, ингибирующий PDX-1, применение которого существенно снижало его экспрессию на клетках АК ПЖ человека и подавляло рост опухоли в ксенотрансплантатах. В другом эксперименте подобная терапия позволила контролировать как темпы роста, так и гормональные симптомы НЭО [30].

Заключение

Патогенез НЭО 2-го типа, большинства НЭО Grade 3, НЭК и раков желудка тесно связан с PDX-1, а гетерогенность его экспрессии в пределах НЭО 1-го типа только подтверждает тот факт, что механизмы возникновения этой обширной группы НЭО желудка многообразны.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — Л.Е. Гуревич, Л.М. Михалева

Сбор и обработка материала — Л.Е. Гуревич, О.А. Васюкова, Е.В. Бондаренко

Написание текста — Л.Е. Гуревич, О.А. Васюкова

Редактирование — Л.Е. Гуревич, Л.М. Михалева, В.Е. Шикина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.