Введение

Антикоагулянтная терапия (АКТ) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) позволяет снизить частоту тромбоэмболических осложнений с 4‒9 до 1‒2% в год, одновременно повышая риск кровотечений [1‒3]. Притом, что прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) отличаются от варфарина лучшим профилем безопасности, частота суммы больших и клинически значимых геморрагических осложнений (ГО), по данным крупных регистров, достигает 10% в год [4, 5]. Не менее чем у 15‒20% больных ГО рецидивируют несмотря на максимальную модификацию всех факторов риска и смену АКТ.

На рис. 1 представлены известные и перспективные для изучения факторы риска ГО.

Рис. 1. Проблема рецидивирующих кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии.

АГ — артериальная гипертония, НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты, ССК — система свертывания крови, ХБП — хроническая болезнь почек, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, GDF-15 — фактор роста и дифференцировки 15, ФXIII — фактор XIII, PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена 1 типа, TAFI — тромбином активируемый ингибитор фибриногена.

Все экспертные сообщества говорят о том, что для подавляющего большинства больных ФП высокого тромбоэмболического риска после ГО оправданно возобновление АКТ как определяющей прогноз [1‒3]. Однако на практике именно риск рецидива ГО является основной причиной отказа от АКТ или выбора необоснованно редуцированной дозы ПОАК. Кроме того, приверженность к терапии у больных с рецидивирующими ГО низкая, так как известно, что основной страх у больного — это кровотечение, а не инсульт. Эти факты многократно повышают риск тромбоэмболических осложнений, которые как были, так и остаются ведущей причиной смерти и инвалидизации больных ФП.

К сожалению, все традиционные шкалы обладают весьма умеренной прогностической значимостью в этом отношении, потому что априорно содержат в качестве параметра оценки анамнез кровотечения. Также нерешенной на сегодняшний день задачей является стратификация больных по риску рецидива кровотечений с определением когорты экстремально высокого риска, требующей персонифицированного наблюдения.

Таким образом, высокая актуальность обеспечения адекватной антикоагулянтной терапии у больных ФП диктует необходимость настоящего обзора с целью систематизировать современные данные о частоте, факторах риска, известных и перспективных для дальнейшего изучения механизмах рецидивирующих ГО у больных ФП, получающих пероральные антикоагулянты.

Проблема рецидивирующих кровотечений

По данным исследований, опубликованных к настоящему времени, частота рецидива ГО на фоне АКТ у больных ФП составляет 8‒27% в год и имеет стойкую тенденцию к увеличению при длительном наблюдении (таблица).

Частота рецидивов кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии

Примечание. ГО — геморрагические осложнения, АКТ — антикоагулянтная терапия, CCI — Charlson Comorbidity Index, LVAD — Left Ventricular Assist Device, БГО — большие геморрагические осложнения, В* — варфарин, ВЧК — внутричерепное кровоизлияние, ЖКК — желудочно-кишечное кровотечения, КЗГО — клинически- значимые геморрагические осложнения, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты, Р* — ривароксабан, ТЭО — тромбоэмболические осложнения, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Частота развития и возможные факторы риска рецидивирующих кровотечений у больных фибрилляцией предсердий, получающих пероральные антикоагулянты

Известные факторы риска и подходы к минимизации кровотечений

Одним из мероприятий по профилактике рецидивов ГО представляется смена АКТ, что наиболее изучено у больных, перенесших желудочно-кишечные (ЖКК) и внутричерепные кровотечения (ВЧК).

Известно, что частота рецидива ЖКК на фоне возобновления АКТ составляет 5,3—27% [6, 11, 15]. Во многих исследованиях было продемонстрировано преимущество ПОАК перед варфарином у больных после ЖКК [14, 16]. С целью снижения риска рецидива ВЧК, частота которых составляет не менее 5%, большинство экспертов также сходятся во мнении о преимуществе ПОАК [10, 13].

Несмотря на признанность стратегии замены антагонистов витамина K (АВК) на ПОАК, нельзя недооценивать резидуальный риск, обусловленный в первую очередь состоянием заболевания — источника кровотечения. Так, исследования RENO-EXTEND, IAC study не показали достоверного влияния на риск ГО смены АВК на ПОАК в связи с развившимся инсультом [19, 20]. А исследование FRAIL-AF не показало снижения частоты ГО при смене АВК на ПОАК у больных с признаками старческой астении [21]. Этими данными было подчеркнуто, что усилия врача и пациента должны быть сосредоточены на максимальной коррекции всех факторов риска, и полагаться на смену антикоагулянта как единственный инструмент профилактики не оправданно.

Вопрос о целесообразности смены одного ПОАК на другой также открыт. Данных о прямом сравнении ПОАК в рамках рандомизированных исследований нет. Крупные регистры и их метаанализ свидетельствуют о наилучшем профиле безопасности у апиксабана в отношении риска именно ЖКК, что не позволяет говорить о его преимуществе в отношении ГО иных локализаций.

Состояние и степень курабельности заболевания — источника кровотечения является главным направлением профилактики рецидива ГО.

Клиническими факторами риска рецидива являются возраст, анемия, хроническая болезнь почек (ХБП), хроническая сердечная недостаточность, бремя коморбидности и сопутствующая терапия [15—18].

Возраст пациента отражает бремя сердечно-сосудистого и соматического риска, обусловливает инволютивные изменения во внутренних органах и оказывает влияние на метаболизм АКТ. Именно поэтому больные пожилого и старческого возраста находятся в зоне риска развития ГО, и возраст включен во все традиционные шкалы оценки риска [1—3].

Одним из важнейших клинических немодифицируемых факторов риска рецидива кровотечений является ХБП [15—17]. Известно, что у больных с почечной дисфункцией ПОАК демонстрируют лучший профиль безопасности по сравнению с варфарином [22, 23]. Однако важно помнить о возможных динамических изменениях функции почек, что оказывает влияние на метаболизм всех ПОАК.

Анемия — признанный фактор риска рецидивирующих ГО [24, 25]. Она нередко вторична и обусловлена ХБП, сердечной недостаточностью, мальабсорбцией. С другой стороны, развитие анемии всегда требует активного диагностического поиска скрытого источника кровотечения.

ФП является полиморбидным заболеванием, и бремя и степень курабельности заболеваний — источников кровотечений определяет риск рецидива [18, 26]. Поэтому больной, перенесший ГО, всегда требует мультидисциплинарного ведения для максимального контроля потенциально-модифицируемых факторов риска (профилактика мочевой инфекции/мочекаменной болезни, эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, достижение целевых уровней АД и т.д.).

К потенциально модифицируемым факторам также можно отнести назначение антиагрегантов или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в комбинации с которыми риск ГО, в том числе и рецидивирующих, многократно повышается. Основными мерами снижения такого риска является минимизация длительности многокомпонентной терапии и мультидисциплинарное лечение синдрома хронической боли, выходящее за рамки использования только НПВП [22, 27, 28].

Новые маркеры рецидивирующих кровотечений

В течение последних лет различные типы биомаркеров изучались как возможные предикторы кровотечений. Наиболее изучены маркеры повреждения миокарда (тропонины, мозговой натриуретический пептид), маркеры воспаления/апоптоза (интерлейкины, фактор некроза опухолей, фактор роста и дифференцировки GDF-15), маркеры почечного повреждения (цистатин, молекула повреждения почек-1 и др.) и факторы системы свертывания крови — Д-димер и фактор Виллебранда [29, 30].

Выявленная значимость повышения таких маркеров как GDF-15 и высокочувствительного тропонина T с риском кровотечений позволила внести их в шкалу ABC-bleeding, подтвердившую свою прогностическую значимость [31, 32]. Однако невысокая специфичность и высокая стоимость анализов, к сожалению, оставляет вопрос об «идеальном» биомаркере кровотечений в настоящее время открытым.

Наряду с упомянутыми уже факторами на развитие ГО оказывает влияние создаваемая препаратами гипокоагуляция. Одной из гипотез, объясняющих рецидивирующие кровотечения у больных, получающих АКТ, является формирование «нестойкого» и склонного к быстрому лизису фибринового сгустка. Косвенным подтверждением этому является клиническая эффективность ингибиторов фибринолиза у больных с кровотечениями на фоне АКТ [33].

Фибриноген (Фг) состоит из трех пар субъединиц, обозначаемых как Aα-, Bβ- и γ. N-концы всех субъединиц формируют центральный E-узел, а C-концы Bβ- и γ-цепей — периферические D-узлы, содержащие участки связывания с центральным, которые открываются после отщепления тромбином фибринопептидов A и B. C-концы Aα-цепей загибаются к центру молекулы Фг и формируют структуру, участвующую в латеральной агрегации протофибрилл фибрина и образовании их ответвлений [34].

Кроме отщепления фибринопептидов A и B тромбин активирует фактор XIII (ФXIII), который сшивает фибрин-мономеры внутри одного волокна (образование ковалентной связи между D-D-узлами) и волокна между собой через C-концы α-цепей. Кроме этого ФXIII сшивает с фибрином ингибиторы фибринолиза — α2-антиплазмин, ингибитор активаторов плазминогена и активируемый тромбином ингибитор фибринолиза, которые играют важную роль в обеспечении протеолитической стабильности фибрина.

Экспериментальные исследования показали, что основными детерминантами структуры фибрина являются динамика образования тромбина и уровень Фг. Также важными факторами являются генетические полиморфизмы и множественные посттрансляционные модификации, на которые могут оказывать влияние, причем разнонаправленное, множество других факторов (рис. 2) [35, 36]. Это дает основание полагать, что анализ структуры фибрина может быть более информативным методом контроля АКТ, чем определение концентрации ПОАК в плазме, отражающее лишь особенности их фармакокинетики.

Рис. 2. Основные детерминанты структуры фибрина.

В экспериментальных работах структура фибрина исследовалась с помощью сканирующих микроскопов, но из-за трудоемкости эти методы мало приемлемы для анализа большого количества образцов. Альтернативным подходом является анализ показателей, зависящих от структуры фибрина, таких как проницаемость геля фибрина, тромбоэластография, скорость лизиса фибрина и турбидиметрия [37]. Использование этих методов показало, что все антикоагулянты в терапевтических концентрациях, а также ингибиторы ФXIII оказывают значительное влияние на структуру и стабильность волокон фибрина и ускоряют его лизис [38—40], что может быть важным фактором, определяющим риск неблагоприятных исходов, среди которых наиболее часто встречаются кровотечения.

Можно предполагать, что, в силу генетически обусловленных факторов, создаваемая препаратами терапевтическая гипокоагуляция сдвигает равновесие в сторону фибринолиза и образующийся нестойкий сгусток приводит к рецидивирующим ГО.

Серьезные нарушения выработки Фг, также как и глубокий дефицит ФXIII — крайне редки, проявляются спонтанными кровотечениями в самом раннем возрасте и не являются предметом настоящего обзора. Обсуждая больных с рецидивирующими ГО, речь не идет об умеренном дефиците компонентов системы свертывания крови (на уровне 20—60%), который протекает бессимптомно и проявляется только при наличии провоцирующих факторов (травмы, операциях) или, как в обсуждаемой когорте больных, на фоне приема АКТ.

В работах [41, 42] продемонстрировано влияние полиморфизмов Фг на проницаемость и скорость лизиса сгустка, что подтверждает эту гипотезу. А данные экспериментов [43—45] показали, что в условиях дефицита ФXIII образовавшиеся тромбы легко разрушаются. Помимо собственного значения ряд полиморфизмов в гамма- и альфа-цепях Фг могут влиять на связывание его с ФXIII, в результате чего поперечные сшивки между α-цепями образуются медленнее, и сгусток становится рыхлым [46].

Таким образом, можно предположить, что генетически обусловленный умеренный дефицит Фг и ФXIII, не проявляясь тяжелыми спонтанными кровотечениями, может быть связан с рецидивирующими ГО у больного, получающего АКТ. Крупных популяционных исследований о распространенности полиморфизмов в генах, ассоциированных с умеренным дефицитом факторов свертывания, нет. Тем не менее по данным баз OMIM и ClinVar известно, что к «патогенным» и «условно-патогенным» отнесено более пятидесяти нуклеотидных вариантов, что делает их изучение перспективным.

Заключение

Проблема рецидивирующих кровотечений крайне актуальна для больных, получающих антикоагулянты. Повторные большие кровотечения несут непосредственную угрозу жизни пациенту, а рецидивирующие малые и клинически значимые геморрагические осложнения приводят к снижению приверженности лечению, что повышает риск инсульта, становясь актуальным не только для антагонистов витамина K, но и для прямых оральных антикоагулянтов.

Настоящие системы стратификации риска геморрагических осложнений, включающие клинические факторы и традиционные маркеры активации системы свертывания крови, несовершенны, а система стратификации повторных кровотечений отсутствует.

Систематизация данных о механизмах рецидивирования геморрагических осложнений — от анализа локальных причин до изучения новых биомаркеров и генетических детерминант — позволит повысить безопасность терапии за счет перехода к персонифицированной медицине.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии источника финансирования.

Financing. The authors declare no source of financing.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.