Введение
В литературе приведено большое количество данных о поисках лабораторных, клинических и инструментальных предикторов исходов оперативного лечения фибрилляции предсердий (ФП), активно разрабатываются шкалы оценки риска рецидива после выполнения катетерного лечения (КЛ).
Сотрудники ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России в течение последних лет активно занимаются поиском новых предикторов эффективности КЛ у пациентов с ФП. Изучена взаимосвязь морфологических изменений в миокарде и эффективности криобаллонной абляции устьев легочных вен (КБА УЛВ) у пациентов с ФП на основании данных биопсии миокарда. У пациентов с миокардитом чаще выявлялись рецидивы ФП после КБА УЛВ в «слепом» периоде, чем у больных без миокардита, что может указывать на невенозависимый тип ФП [1].
P. Cunha и соавт. определяли возможную эффективность КЛ на основании оценки степени выраженности фиброза и ремоделирования левого предсердия (ЛП). В их работе описаны электро- и патофизиология ЛП, молекулярные, генетические аспекты, факторы риска развития фиброза. Оценивались данные двенадцатиканальной электрокардиограммы (ЭКГ), электроанатомических вольтажных карт и визуализации (эхокардиография (ЭхоКГ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ) сердца), лабораторные маркеры (тропонин, натрийуретические пептиды, коллаген, стимулирующий фактор роста, экспрессирующийся геном, 2-го типа (ST2), галектин-3, трансформирующий фактор роста β1 — TGF-β1). Сделан вывод: эффективность КЛ при выраженном фиброзе предсердий намного ниже, чем у пациентов с более низкой степенью фиброза [2].
Гены, ассоциированные с развитием и прогрессированием ФП, выявлены и описаны в работе ученых из Китая. Генами, наиболее ассоциированными с ФП, и предложенными для диагностики, выбора терапевтической тактики и определения прогноза, оказались: ASPM, DTL, STAT3, ANLN, CDCA5, CDC42, CREB1, AR и SP1 [3].
Данные исследований показывают, что факторами, предрасполагающими к персистирующей ФП, помимо активности в легочной вене (ЛВ) и фиброза предсердий, могут быть гипертоническая болезнь, избыточная масса тела и диабет, а также фиброз, ассоциированный со старением, что также может влиять на исход КЛ [4].
В литературе имеются данные о том, что ранние рецидивы ФП после КЛ могут являться отрицательным прогностическим признаком. Ранние рецидивы (в течение 3 мес после процедуры) встречаются довольно часто. В работе M. Forkmann и соавт. 126 пациентам с пароксизмальной (76,1%) и персистирующей (23,9%) ФП проведены КЛ и имплантация петлевого регистратора ЭКГ [5]. Наблюдение длилось 12 мес. Через 1 год исследователи анализировали данные, учитывали эпизоды ФП длительностью >30 с и рассчитывали бремя (AT/AF burden) каждые 3 мес. У 72 (57%) пациентов зафиксированы рецидивы. Бремя ФП ≥0,5% и ранние рецидивы в течение 74 дней были предикторами поздних рецидивов [5].
Опубликованы данные о поисках эхокардиографических предикторов рецидивов ФП [6]. Произведены подсчет фракции выброса и измерение объема ЛП. Установлено, что чем хуже сократимость ЛП, тем выше риск рецидива ФП после радиочастотной абляции (РЧА). В этой же работе анализировали уровни нейрогормональных пептидов MR-proANP и NT-proBNP и маркеров воспаления, фиброза и апоптоза: высокочувствительного C-реактивного белка (СРБ), нейротрофина 3-го типа (NT3) и каспазы 8-го типа (CASP8). Выявлено, что у пациентов с высокими концентрациями MR-proANP, CASP8, NT3 имеется более высокий риск рецидива ФП [6].
Причиной раннего рецидива после абляции также могут быть электрическая «реконнекция» ЛВ и прогрессирование фиброза, но механизм поздних рецидивов (более 12 мес после успешно выполненной КБА УЛВ) остается неясным [7].
В исследовании, в которое включено 2209 пациентов после КЛ, наблюдали за исходами в течение 3 лет. В группе пациентов с поздними рецидивами (более 3 лет после лечения) отмечались похожие размеры ЛП [8]. При повторных процедурах у пациентов группы поздних рецидивов реже, чем у пациентов групп ранних (3—12 мес после операции) и средних по сроку (12—36 мес) рецидивов, отмечалась «реконнекция» ЛВ (несостоятельность изоляции), но намного чаще наблюдались другие причины (невенозависимость ФП) [9].
Предложено большое количество шкал для подсчета риска рецидива ФП, однако продолжаются разработки улучшенных шкал. Одна из новых — шкала VAT-DHF, включающая в себя: наличие/отсутствие диабета 2 типа, индексированного объема ЛП, рост пациента, тип ФП, оценку f-волны [10].
В настоящее время, по данным литературы, самой валидизированной является шкала MB-LATER [11]. Велись попытки сравнения шкал MB-LATER и APPLE. Отличие их в том, что APPLE разработали для попытки предсказать исход операции в течение 1 года после процедуры, а MB-LATER — спустя 12 мес после лечения. Результаты по расчетам во многом совпали, однако универсальной единой шкалы в настоящее время нет.
Проводились попытки оценки изменения лабораторных биомаркеров до и после КЛ. Выборка включала 27 пациентов, исследовались уровни биомаркеров некроза, коагуляции и воспаления (например, СРБ, цистатина C, фибриногена, галектина, интерлейкина (IL)-6, матриксной металлопротеиназы 2-го типа (MMP-2), миоглобина, NT-pro-BNP, ингибитора активации плазминогена 1-го типа (PAI-1), тканевых ингибиторов MMP 1-го и 2-го типов (TIMP-1, TIMP-2), тканевого активатора плазминогена (TPA), фактора фон Виллебранда — VWF). Ни один показатель не позволил оценить вероятность рецидива ФП после КЛ в течение 1 года наблюдения [12].
В ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России изучали значимость морфологических и лабораторных маркеров в предсказании эффективности КБА УЛВ при ФП. Пациентам проводили биопсию миокарда. Выяснилось, что при фиброзе межжелудочковой перегородки (МЖП) II степени вероятность рецидива выше в среднем в 6,14 раза. Рецидивирование ФП в 9 раз чаще отмечалось при инфильтрации лимфоцитами эндокарда МЖП. Из лабораторных данных определена статистически значимо более высокая концентрация N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) и статистически значимо меньшая концентрация антимиокардиальных антител в группе пациентов с рецидивами после изоляции ЛВ (p=0,0101) [13].
Обсуждается роль воспалительных процессов, атриопатии, различных маркеров в возникновении ФП. Определение критериев диагностики и уровня атриопатии — нерешенная задача [14].
Повышенные уровни натрийуретических пептидов ANP, BNP, NT-pro-BNP, IL-6, СРБ, липопротеинов низкой плотности и TIMP-2 до абляции могут быть ассоциированы с более высоким риском рецидивирования ФП после РЧА [15]. Специфические аутоантитела могут играть важную роль в развитии ФП. Доказана связь между циркулирующими антителами против тяжелой цепи миозина и ФП (J. Maixent и соавт., 1998) [16].
Повышенные уровни аутоантител против белков теплового шока 65 (HSP65) были связаны с послеоперационной ФП и наблюдались у пациентов, у которых ФП развилась после кардиохирургических операций (K. Mandal и соавт., 2004) [17]. Аутоантитела могут оказывать влияние на биоэлектрическую активность миокарда, способствуя возникновению аритмий. Это позволяет предположить, что иммунные механизмы могут быть одной из причин развития идиопатической ФП (P. Lazzerini и соавт., 2008) [18].
Полученные данные могут подтверждать наличие связи между антикардиальными антителами и ФП, однако необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов, лежащих в основе этого явления, и их клинических последствий.
Цель исследования — изучить наличие взаимосвязи между результатами КЛ ФП и лабораторными маркерами — титрами антител к миокарду и уровнем NT-proBNP.
Материалы и методы
Представленное одноцентровое проспективное исследование выполнено на базе ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России. Набор и наблюдение пациентов осуществлялись в 2017—2019 гг. с последовательным включением пациентов (начало включения — 2017 г., окончание — 2019 г.). Исследование зарегистрировано на веб-сайте ClinicalTrials.gov (регистрационный номер NCT03587181). Исследование проводилось по протоколу, составленному в соответствии с критериями Хельсинкской декларации и одобренному независимым Этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России.
Дизайн исследования. В исследование включались пациенты из числа тех, кто поступил в ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России для проведения КЛ. В день операции или накануне проводили забор венозной крови с последующим биобанкированием. Всем пациентам выполняли первичную КБА УЛВ ЛП с одномоментной имплантацией петлевого регистратора ЭКГ Reveal XT («Medtronic, Inc.», США). После выписки из стационара пациентов наблюдали 1 год с графиком визитов через 3, 6, 12 мес после операции. Конечной точкой считали рецидив ФП после изоляции ЛВ после истечения «слепого» периода. При каждом визите считывалась информация с петлевого регистратора ЭКГ. После наблюдения в течение 12 мес пациентов разделили на группы с рецидивами ФП после первичной операции (как симптомные, так и бессимптомные) и без рецидивов ФП.
Проводили повторное электрофизиологическое исследование пациентам с рецидивами ФП для оценки устойчивости изоляции ЛВ. При обнаружении участков несостоятельности первичной изоляции УЛВ пациентам выполняли РЧА в местах «прорывов» или выявляли субстрат аритмии вне устьев ЛВ (невенозависимая ФП). После повторной изоляции ЛВ график наблюдений оставался прежним. Наблюдение продолжалось на протяжении 1 года либо до первого рецидива ФП после истечения слепого периода. Пациенты, у которых при повторной операции верифицировалась изоляция ЛВ, достигали конечной точки наблюдения. По итогам наблюдения пациенты подразделены на 2 группы: группа I — без рецидивов ФП после одной/двух процедур катетерной изоляции ЛВ и группа II — пациенты с рецидивом, несмотря на достигнутую изоляцию ЛВ в результате одной или двух операций.
Критерии включения: соответствовали стандартным показаниям к проведению катетерной изоляции ЛВ — возраст старше18 лет, пароксизмальная или персистирующая форма ФП, симптомность по шкале EHRA (European Heart Rhythm Association) 2b-4. Пациенты подписывали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: некомпенсированная сопутствующая патология (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, нестабильная ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, системные заболевания в фазе обострения и т.д.); ЛП >50 мм, тромбоз камер сердца, митральная недостаточность ≥III степени, толщина МЖП >14 мм, фракция выброса левого желудочка <40%.
Клинико-демографические параметры
В табл. 1 и 2 приведены данные о сопутствующей патологии, форме и наличии симптомов ФП, перенесенных ранее инфаркте миокарда, остром нарушении мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаке. Включались в исследование только пациенты с компенсацией процесса на фоне оптимальной терапии (с достигнутыми целевыми значениями).
Таблица 1. Количественные переменные клинико-демографической характеристики пациентов
| Показатель | Медиана [Q1; Q3] | Количество наблюдений (n) |
| Возраст, годы | 59 [51; 65] | 197 |
| Возраст манифестации аритмии, годы | 54 [46; 60,25] | 194 |
| Длительность анамнеза ФП, годы | 4 [2; 7] | 194 |
| Оценка по шкале риска инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП | 2,0 [1,0; 3,0] | 197 |
| Оценка по шкале риска кровотечений при мерцательной аритмии | 1,00 [0,00; 1,00] | 197 |
| ИМТ, кг/м2 | 30,5 [27,6; 33,4] | 196 |
| Размер ЛП, мм | 42,5 [39,0; 45,75] | 196 |
| ФВ ЛЖ, % | 42,5 [39,0; 45,75] | 196 |
| КДР, см | 51 [48; 55] | 193 |
Примечание. ФП — фибрилляция предсердий; ИМТ — индекс массы тела; ЛП — левое предсердие; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; КДР — конечный диастолический размер.
Таблица 2. Категориальные переменные клинико-демографической характеристики пациентов
| Показатель | n (%) | Количество наблюдений (n) |
| Пол, мужчины | 114 (57,9) | 197 |
| Форма ФП, пароксизмальная | 150 (76,1) | 197 |
| Симптомность EHRA | 197 | |
| IIb | 83 (42,1) | |
| III | 89 (45,2) | |
| ГБ | 149 (75,6) | 197 |
| ИБС | 15 (7,6) | 197 |
| ИМ | 3 (1,5) | 197 |
| ОНМК | 14 (7,1) | 197 |
| ТИА | 8 (4,1) | 197 |
| Системные заболевания | 12 (6,1) | 197 |
| Ожирение | 105 (52,8) | 197 |
| СД | 28 (14,2) | 197 |
| Нарушение толерантности к глюкозе | 16 (8,1) | 197 |
Примечание. ФП — фибрилляция предсердий; EHRA — European heart rhythm association; ГБ — гипертоническая болезнь; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ТИА — транзиторная ишемическая атака; СД — сахарный диабет.
Сравнивали группы пациентов с достигнутой изоляцией УЛВ без рецидивов ФП (группа I — венозависимые) и с рецидивами ФП (группа II — невенозависимые) по клинико-демографическим данным, характеристике ФП, сопутствующей патологии, лабораторным данным.
Статистический анализ
Для статистической обработки и представления результатов исследования использованы программы R 4.2.2 («R Foundation for Statistical Computing», Австрия) и StatTech v. 4.7.2 (ООО «Статтех», Россия).
Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка (при числе исследуемых лиц менее 50) или критерия Колмогорова—Смирнова (при числе исследуемых лиц более 50). В случае нормальности распределения переменные описывались средними значениями (M) и стандартными отклонениями (SD). При отсутствии нормального распределения данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25—Q75). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Для анализа полученных данных использованы также U-критерий Манна—Уитни, точный критерий Фишера, логистические регрессионные модели и отношение шансов (ОШ) с соответствующим 95% доверительным интервалом (ДИ). Уровнем статистической значимости считали значение p<0,05.
Результаты
Титры антикардиальных антител у обследованных пациентов
При оценке распределения антикардиальных антител в группах сравнения (венозависимых и невенозависимых пациентов) не удалось выявить статистически значимые различия (используемый метод: U-критерий Манна—Уитни для независимых выборок) — нулевая гипотеза принимается (табл. 3).
Таблица 3. Количественное сравнение содержания антител в крови
| Нулевая гипотеза: распределение следующих антител является одинаковым для исследуемых категорий | Категория | Значение a, b |
| К ядрам кардиомиоцитов | 0-ВЗ 1-НВЗ | 0,344 |
| К эндотелию | 0-ВЗ 1-НВЗ | 0,132 |
| К кардиомиоцитам | 0-ВЗ 1-НВЗ | 0,053 |
| К гладкой мускулатуре | 0-ВЗ 1-НВЗ | 0,954 |
| К проводящей системе сердца | 0-ВЗ 1-НВЗ | 0,409 |
Примечание. Категории: 0-ВЗ — венозависимые; 1-НВЗ — невенозависимые.
При анализе распределения титров антител в сравниваемых группах выявили преобладание высоких титров (1:160—1:320) антикардиальных антител к антигенам волокон проводящей системы сердца у венозависимых пациентов (см. рисунок). Однако связи между повышенными титрами данных антител с результатами катетерного лечения не было.
Распределение уровней титров антител у пациентов сравниваемых групп.
ФП — фибрилляция предсердий.
Проведен также анализ уровней NT-proBNP в зависимости от венозависимой и невенозависимой форм ФП (табл. 4).
Таблица 4. Анализ содержания NT-proBNP в зависимости от формы фибрилляции предсердий
| Категория | NT-proBNP | p | ||
| Me | Q25—Q75 | n | ||
| Венозависимая | 191,00 | 75,00—558,00 | 132 | 0,014* |
| Невенозависимая | 719,50 | 257,25—1222,75 | 65 | |
Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).
При сравнении венозависимой и невенозависимой форм ФП в зависимости от уровня NT-proBNP выявлены статистически значимые различия (p=0,014) (U-критерий Манна—Уитни).
Зависимость вероятности венозависимого (0), невенозависимого (1) вариантов от уровней NT-proBNP >375 мг определяли методом бинарной логистической регрессии (n=197). Наблюдаемая зависимость описывается уравнениями:
z=–2,197+1,417Xболее 375,
где P — оценка вероятности невенозависимых форм; z — значение логистической функции; Xболее 375 — уровень NT-proBNP >375 (0 — <375, 1 — >375). Полученная регрессионная модель с точки зрения соответствия прогнозируемых значений, наблюдаемых при включении предикторов, по сравнению с моделью без предикторов, является статистически значимой (p=0,013). Псевдо-R² Найджелкерка составил 11,2%.
При оценке шансов рецидива ФП после КЛ при венозависимой и невенозависимой формах ФП в зависимости от уровня NT-proBNP выявлено, что при увеличении NT-proBNP >375 пг/мл шансы на рецидив ФП у пациентов группы с невенозависимой ФП оказались выше в 4,125 раза (95% ДИ 1,284—13,263; p=0,017).
Обсуждение
Какой пациент является идеальным кандидатом для КЛ ФП? У кого можно ожидать отсутствие рецидивов ФП после проведения изоляции устьев легочных вен? «Разгадке» этих задач посвящено большое количество исследований, в том числе проведенных в ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России. Полученные результаты также помогают приблизиться к «портрету» идеального ответчика.
N.G. Gumanova и соавт. выявили связь уровней белков RAD51 и p63 в сыворотке крови с рецидивами ФП после катетерной абляции в течение 1 года наблюдения [19], а также обнаружили связь положительной AdV-IgG-реактивности с ФП, предполагая, что аденовирусная инфекция может быть возможным этиологическим фактором ФП [20].
Е.Н. Калемберг и соавт. оценивали связь между исходами КЛ и лабораторными маркерами у 84 пациентов. Выявлена статистически значимо меньшая концентрация антител к проводящей системе сердца в группе пациентов с рецидивом ФП после КЛ (p=0,01). Увеличение концентрации NT-proBNP в 2 раза ассоциировалось с двукратным увеличением шансов рецидива ФП после изоляции ЛВ (p=0,002) [13]. Титр антител к ядрам кардиомиоцитов 1:160—1:320 имеет значение в диагностике миокардита. При этом диагностическая значимость описана для совокупности антикардиальных антител [21].
В актуальном исследовании отмечено преобладание высоких титров (1:160—1:320) антикардиальных антител к антигенам волокон проводящей системы сердца у венозависимых пациентов при отсутствии взаимосвязи с результатами оперативного лечения. Связь между высоким уровнем NT-proBNP и возможными рецидивами ФП подтверждена в данном исследовании.
В связи с отсутствием четкого представления об «идеальном кандидате» для КБА УЛВ, несмотря на большое количество проведенных исследований, поиск факторов, которые могут влиять на исход лечения, будет продолжен. Это необходимо для того, чтобы в будущем оперативное лечение могло быть проведено с высокой ожидаемой результативностью.
Заключение
Повышенные уровни NT-proBNP у пациентов могут указывать на потенциально более низкую эффективность вмешательства. Чем выше исходный уровень NT-proBNP, тем выше риск рецидивов фибрилляции предсердий. При увеличении уровня NT-proBNP >375 пг/мл рецидивы фибрилляции предсердий у пациентов с невенозависимой «субстратной» фибрилляцией предсердий наблюдаются в 4,125 раза чаще.
Не обнаружена взаимосвязь между титрами антимиокардиальных антител и исходами катетерного лечения. Полученные в исследовании данные помогут в будущем составить образ «идеального ответчика» и эффективнее проводить отбор пациентов для оперативного лечения фибрилляции предсердий.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Давтян К.В.; сбор и обработка материала — Абдуллаева А.А., Арипова Н.Р., Брутян А.А., Злобина П.Д., Симонян Г.Ю., Калемберг Е.Н.; статистическая обработка данных — Абдуллаева А.А., Топчян А.Г.; написание текста — Абдуллаева А.А., Арипова Н.Р., Брутян А.А., Злобина П.Д., Симонян Г.Ю., Калемберг Е.Н.; научное редактирование — Давтян К.В., Харлап М.С.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution: concept and design of the study — Davtjan K.V.; collecting and processing material — Abdullaeva A.A., Aripova N.R., Brutjan A.A., Zlobina P.D., Simonjan G.Ju., Kalemberg E.N.; statistical data processing — Abdullaeva A.A., Topchjan A.G.; writing text — Abdullaeva A.A., Aripova N.R., Brutjan A.A., Zlobina P.D., Simonjan G.Ju., Kalemberg E.N.; scientific editing — Davtjan K.V., Harlap M.S.