Введение

Рефрактерная стенокардия представляет собой особую форму стабильной ишемической болезни сердца (СИБС), характеризующуюся сохранением симптоматики и ограничением функционального статуса пациентов при оптимальной медикаментозной терапии и невозможности или неэффективности инвазивных методов реваскуляризации [1]. По данным европейских и североамериканских регистров, ее распространенность составляет около 5—10% среди пациентов с СИБС, что подчеркивает высокую актуальность проблемы [2].

В условиях эволюции представлений о патогенезе стабильной ишемической болезни сердца и рефрактерной стенокардии особое внимание уделяется многофакторному подходу к лечению, который включает воздействие на механизмы ангиогенеза, эндотелиальной дисфункции, перфузии миокарда и метаболический статус кардиомиоцитов. Современный обзор новейших данных позволяет систематизировать патогенетические механизмы и существующие лечебные стратегии, охватывающие медикаментозное лечение, инвазивные методы и инновационные неинвазивные подходы [3].

Традиционная оптимизация медикаментозной терапии основывается на использовании бета-блокаторов, антагонистов кальция, нитратов, ингибиторов АПФ, статинов, антитромботических и метаболических средств. Однако у части пациентов симптомы сохраняются, что стимулирует поиск дополнительных терапевтических возможностей. Так, понимание роли эндотелиальной дисфункции, микротромбозов и нарушений микрососудистого кровотока привело к разработке комбинированной терапии. Рандомизированные исследования, включающие двойную антитромботическую терапию (ацетилсалициловая кислота в сочетании с ингибиторами P2Y12) или добавление низких доз прямых оральных антикоагулянтов, демонстрируют тенденцию к снижению частоты ангинозных приступов и улучшению перфузии миокарда, хотя подобные подходы требуют тщательной оценки баланса риск—польза [4, 5].

Прогресс в понимании патогенеза рефрактерной стенокардии достигнут за счет изучения механизмов ангиогенеза и микроваскулярной дисфункции. Факторы роста сосудов (VEGF, FGF, HIF-1) играют ключевую роль в формировании новых коллатералей, способствующих улучшению тканевой перфузии. Клинические исследования с применением генной терапии и стволовых клеток для стимуляции ангиогенеза показали частичное улучшение симптоматики, однако эффект зачастую оказывается недостаточно длительным и устойчивым для широкого внедрения в клиническую практику [3, 6].

При невозможности или низкой эффективности инвазивной реваскуляризации возрастает интерес к неинвазивным методам лечения. Одним из альтернативных подходов является использование внешней контрпульсации (EECP), которая способна повышать коронарный кровоток за счет увеличения диастолического давления, улучшать эндотелиальную функцию и снижать степень ишемии миокарда [7]. Не менее привлекательной является методика, основанная на чередовании периодов вдыхания воздуха с пониженным и повышенным содержанием кислорода (ИГГТ). Данный метод стимулирует эндогенные защитные механизмы, улучшает ангиогенез и повышает метаболическую устойчивость миокарда, что подтверждено как экспериментальными, так и клиническими исследованиями, демонстрирующими снижение частоты ангинозных приступов и повышение толерантности к физическим нагрузкам [8]. Ряд российских авторов также сообщали о положительном опыте применения ИГГТ у пациентов с ИБС [9—11], однако в действующих международных и российских клинических рекомендациях этот метод пока не отражен. В то же время устройство ReOxy® зарегистрировано в Российской Федерации для применения у пациентов с ишемической болезнью сердца, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Также актуальными остаются исследования, направленные на улучшение метаболической устойчивости кардиомиоцитов с применением таких препаратов, как триметазидин, ранолазин и ивабрадин, однако их применение обычно дополняется другими терапевтическими стратегиями [12, 13].

Современная оценка эффективности лечения рефрактерной стенокардии выходит за рамки чисто клинических или лабораторно-инструментальных показателей и включает объективную оценку качества жизни, функционального статуса и психологического благополучия пациентов. Используя современные методы визуализации (перфузионная МРТ, КТ-коронароангиография, стресс-эхокардиография) становится возможным не только подтверждать наличие ишемии, но и отслеживать динамику изменений под воздействием терапии, что способствует более точной стратификации риска и подбору персонализированных лечебных схем [14].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность интервальной гипо-гипероксической терапии у пациентов рефракторной стенокардией.

Для реализации поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить эффективность комбинированной интервальной гипо-гипероксической терапии у пациентов с рефракторной стенокардией:

— провести динамическую оценку функционального класса стенокардии,

— оценить показатели перфузии миокарда,

— изучить сократительные свойства миокарда,

— оценить эндотелиальную функцию в динамике.

2. Изучить безопасность комбинированной интервальной гипо-гипероксической терапии у пациентов с рефракторной стенокардией.

3. Проанализировать динамику качества жизни пациентов с рефракторной стенокардией на фоне комбинированной интервальной гипо-гипероксической терапии.

Материал и методы

Исследование проводится в одном исследовательском центре Университетской клиники Медицинского научно-образовательного института Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова. В предварительном скрининге планируется отбор до 100 пациентов.

Критерии включения:

— пациенты с верифицированной ишемической болезнью сердца и рефрактерной стенокардией напряжения II—III функционального класса, подтвержденной и воспроизводимой по данным тредмил-теста или стресс-эхокардиографии;

— длительное наличие симптомов стенокардии (более 3 месяцев) и верифицированное тяжелое поражение коронарного русла по данным коронарной ангиографии (верифицированный стеноз 1 коронарной артерии более 50%);

— неэффективный контроль симптомов стенокардии (стенокардия II—III функционального класса) на фоне оптимальной терапии (Бета-блокаторы, Блокаторы кальциевых каналов и препарат второй линии);

— невозможность и/или неэффективность хирургических методов лечения, включая коронарное шунтирование и стентирование (стенозы более 50%, без необходимости к стентированию по данным измерения ФРК, но с подтвержденной ишемией по данным стресс-тестов);

— подписанное письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании;

— способность пациента, по мнению исследователя, соблюдать требования протокола и посещать все предусмотренные визиты.

Критерии невключения:

— наличие острого коронарного синдрома или перенесенного инфаркта миокарда менее чем за 3 мес до скрининга;

— резистентная к лечению артериальная гипертензия, не поддающаяся адекватному контролю рекомендованными препаратами;

— выраженная патология митрального или аортального клапана, существенно влияющая на гемодинамику;

— бронхиальная астма в стадии декомпенсации (или тяжелая форма), которая могла ограничивать проведение планируемых процедур (в частности, интервальной гипо-гипероксической терапии);

— поражение ствола левой коронарной артерии более 50%, требующее приоритетного инвазивного лечения;

— распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий (стеноз двух и более локализаций более 50%);

— наличие показаний к инвазивному лечению ИБС;

— невозможность проведения стресс-тестов вследствие противопоказаний;

— кровотечения в анамнезе на фоне антиагрегантной и/или антикоагулянтной терапии.

Дизайн исследования носит проспективный характер и включает несколько этапов. Период скрининга длится до 7 дней, за которым следует период терапии, продолжающийся от 14 до 35 дней в зависимости от вида проводимой терапии, и завершается периодом последующего наблюдения в течение одного месяца для оценки безопасности и эффективности лечения. Общая продолжительность активного участия одного пациента не превышает 73 дней.

Включение пациентов в исследование будет проводиться в амбулаторно-поликлиническом отделении Университетской клиники Медицинского научно-образовательного института МГУ им. М. В. Ломоносова. Отбор будет проведен врачом-исследователем при первичном визите, во время которого каждый кандидат последовательно проверится на соответствие критериям включения и невключения. Таким образом, по принципу последовательного набора планируется включить 60 пациентов с длительно сохраняющейся стенокардией напряжения II—III ФК, у которых подтверждена неэффективность как оптимальной медикаментозной терапии (препараты 2-й и 3-й линии), так и невозможность применения хирургических методов (коронарное шунтироваие (КШ), стентирование). Все участники подпишут добровольное информированное согласие до начала любых процедур исследования.

Пациентов случайным образом распределят на три группы, как продемонстрировано в таблице.

План и сроки лечения пациентов исследования №REFRANGINA-TRIAL

Примечание. ИГГТ — интервальная гипо-гипероксическая терапия, СТ — стандартная терапия.

ИГГТ проводится с использованием специализированной установки ReOxy® (патент РФ №2289432 от 20.12.2006), автоматически генерирующей азотно-кислородные смеси с содержанием кислорода от 10 до 40%. Метод основан на контролируемом чередовании фаз гипоксии и гипероксии, что приводит к активации транскрипционного фактора HIF-1a [15] и индуцирует экспрессию каскада факторов ангиогенеза, включая VEGF и другие эндотелиальные медиаторы, способствующие улучшению микроциркуляции и формированию коллатерального кровотока. Процедура проводится по стандартной схеме: пациенты вдыхают газовую смесь с содержанием 11% О₂ на протяжении 4 мин, а затем следует 2-минутный период гипероксии (35% О₂). Один сеанс длится 40 минут и включает 6—7 таких циклов. Курс терапии составляет 10 ежедневных процедур.

Помимо стандартной антиангинальной и антиагрегантной терапии в группе комбинированного лечения применяется дипиридамол (Курантил®) в дозе 75 мг/сут на протяжении 5 недель, начиная за 2 недели до курса ИГГТ и продолжая его прием во время процедур и в последующий период. Такое длительное назначение дипиридамола обеспечивает активацию проангиогенных факторов, что приводит улучшению реологических свойств крови и развитию коллатерального кровообращения. Дипиридамол ингибирует ФДЭ и транспорт аденозина, повышает цАМФ/цГМФ и через ПКА-зависимую активацию eNOS увеличивает синтез NO. В доклинических моделях это ускоряет перфузию и артериогенез в ишемических тканях [16]. Повышение внеклеточного аденозина активирует A2A-рецепторы макрофагов, усиливает выработку VEGF и поддерживает ангиогенез в условиях гипоксии [17]. В рамках данного протокола предполагается использование 1/3 от минимальной терапевтической дозы. Цель терапии не антиагрегантный эффект, а повышение стабильности факторов ангиогенеза, эффект которых описан. Совместный прием с ацетилсалициловой кислотой/клопидогрелем инструкцией по медицинскому применению не запрещен. Для усиления транспорта факторов ангиогенеза за 30 мин до каждой процедуры ИГГТ дополнительно подкожно будут введены 5000 ЕД гепарина. Гепарин действует как универсальный кофактор ангиогенных сигналов, связывая VEGF165 и FGF-2/HS-протеогликаны, стабилизирует и концентрирует факторы роста у эндотелия, усиливая их рецепторную активацию и клеточную миграцию. Клинически показано, что короткие курсы гепарина в сочетании с тренировками ускоряют формирование коронарных коллатералей и уменьшают ишемию [18]. Такой комбинированный протокол направлен на создание оптимальных условий для максимального терапевтического ответа на фоне ИГГТ.

Оценка безопасности лечения осуществляется комплексно. На всех визитах (визиты 0—11) регулярно измеряются жизненно важные показатели: артериальное давление, частота сердечных сокращений и частота дыхания, а также проводится физикальное обследование. Оценивается динамика тяжести стенокардии на основании жалоб пациентов и данных опросника Халфена—Розена. ЭКГ выполняется на визитах 1, 10 и 11, а лабораторные исследования (клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи) — также на визитах 1, 10 и 11. Регистрация нежелательных явлений производится на протяжении всего периода наблюдения. Критериями оценки безопасности являются частота и выраженность зарегистрированных нежелательных явлений, а также наличие клинически значимых отклонений от нормальных значений лабораторных и инструментальных показателей.

Эффективность лечения оценивается с использованием нескольких методов. Для динамической оценки перфузии миокарда у части пациентов проводится контрастная перфузионная МР-ангиография на визитах 1 и 11. Сократительная функция миокарда оценивается посредством эхокардиографии с измерением фракции выброса и глобальной продольной деформации левого желудочка на визитах 1, 10 и 11. Функциональный класс стенокардии определяется с помощью теста 6-минутной ходьбы [19] и тредмил-теста, также проводимых на визитах 1, 10 и 11. Оценка эндотелиальной функции выполняется методом NICaS [20] на визитах 1 и 11, а качество жизни пациентов — с использованием опросника SF-36 [21] на визитах 1, 10 и 11. Ключевыми критериями эффективности являются динамика показателей перфузии и сократительной функции миокарда, изменения в функциональном классе стенокардии, эндотелиальной дисфункции, а также улучшения качества жизни пациентов.

Методы статистического анализа

Демографические данные и исходные клинико-лабораторные характеристики будут оцениваться для всех пациентов, включенных в исследование. Оцениваемые показатели представлены с использованием описательной статистики в зависимости от вида распределения данных. Для количественных переменных рассчитываются среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимальное и максимальное значения, размах, квартили и число валидных случаев, а для качественных переменных — абсолютное число и доля (пропорция) по визитам. При необходимости вокруг точечной оценки будут приведены 95%-ные доверительные интервалы. Выбор между параметрическими и непараметрическими критериями для представления данных определяется результатами критерия Колмогорова—Смирнова, предназначенного для установления наличия или отсутствия статистически значимых отклонений распределения показателей от нормального закона.

Для оценки изменений исследуемых показателей на различных визитах (до и после лечения) планируется использование парного t-теста Стьюдента или T-критерия Уилкоксона в зависимости от распределения данных. В анализ безопасности будут включены данные пациентов, досрочно выбывших из исследования по причине, связанной с исследуемым препаратом, при этом восстановление отсутствующих или не подлежающих анализу данных не планируется.

Этические и юридические аспекты

Исследование проводится в строгом соответствии с утвержденным Протоколом, Конституцией Российской Федерации и этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в последней редакции). Проведение исследования осуществляется на основе Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 №79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» и соответствует требованиям применимого законодательства Российской Федерации. В частности, исследование проводится в соответствии с Федеральным законом от 21 ноября 2011 г. №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Федеральным законом №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Федеральным законом от 27.07.2006 №152-ФЗ «О персональных данных», а также Приказом Минздрава России от 01.04.2016 №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики». Кроме того, соблюдаются требования Национального стандарта ГОСТ Р 52379—2005 «Надлежащая клиническая практика», стандарты Руководства по надлежащей клинической практике (ICH GCP) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для применения у человека (ICH), Правила обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата (утверждены Постановлением Правительства Российской Федерации от 13.10.2010 №714 с изменениями от 15.10.2014) и Приказом Минздрава России от 29.11.2012 №986н «Об утверждении Положения о Совете по этике». Эти меры обеспечивают защиту прав, безопасности и благополучия пациентов, участвующих в исследовании. Исследование рассмотрено и одобрено Локальным этическим комитетом Медицинского научно-образовательного института МГУ им. М.В. Ломоносова.

Заключение

Проведение этого исследования позволит всесторонне оценить влияние комбинированной терапии на перфузию и сократительную функцию миокарда у пациентов с рефрактерной стенокардией. Применение современных инструментальных методов (контрастная МР-ангиография, эхокардиография, стресс-тесты, метод NICaS, оценка качества жизни по опроснику SF-36) обеспечит объективное измерение динамики клинических показателей до и после лечения. Ожидается, что результаты исследования подтвердят безопасность и эффективность предлагаемого неинвазивного подхода, что позволит оптимизировать терапевтические стратегии для такой группы пациентов. Полученные данные могут стать основой для обновления клинических рекомендаций и расширения возможностей лечения рефрактерной стенокардии в практике здравоохранения Российской Федерации, способствуя улучшению качества жизни пациентов и снижению числа госпитализаций.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии источника финансирования.

Funding source. The authors declare no source of financing.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.