Фибрилляция предсердий (ФП) является самым распространенным нарушением ритма сердца у человека [1] и остается одной из основных причин инсульта, развития и прогрессирования сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти [2, 3].

Несмотря на значительный прогресс в изучении ФП, механизмы возникновения и поддержания ФП во многом неясны. Сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечная недостаточность (СН), ишемическая болезнь сердца, хроническая болезнь почек, ожирение и синдром обструктивного апноэ сна вносят значительный вклад в патогенез ФП [4—8]. Риск развития ФП увеличивается с возрастом, может зависеть от генетических и других факторов риска [9, 10].

Ключевым патогенетическим механизмом, играющим роль в возникновении и поддержании ФП, является ремоделирование миокарда левого предсердия (ЛП). Ремоделирование определяют как комплекс электрофизиологических, клеточных и структурных изменений в миокарде предсердий. Один из ключевых патогенетических факторов процесса ремоделирования — фиброз предсердий. Выявление и количественная оценка фиброза предсердий может иметь значимую роль в качестве предиктора эффективности лечения и риска рецидива ФП. Неинвазивные методы изучения предсердного фиброза внесли существенный вклад в понимание патофизиологических механизмов ФП и разработку оптимальной стратегии лечения этой аритмии [11].

Определения дисфункции ЛП

В 2016 г. Европейским обществом кардиологов было предложено определение предсердной кардиомиопатии как любой комбинации структурных, сократительных или электрофизиологических патологических изменений в предсердиях, приводящих к их дисфункции и появлению клинически значимых симптомов [12].

Для описания кардиомиопатии предсердий была предложена патофизиологическая классификация, представленная аббревиатурой EHRAS.

Выделяются 4 класса кардиомиопатии предсердий:

I — преимущественно миоцит-зависимый тип (первичные изменения кардиомиоцитов);

II — преимущественно фибробласт-зависимый тип (фиброзные изменения миокарда);

III — смешанный миоцит-фибробласт-зависимый тип;

IV тип — обусловленный инфильтрацией неколлагеновыми отложениями.

Предполагается, что классификация может помочь в определении индивидуального подхода в лечении ФП [12, 13].

Помимо определения ремоделирования, F. Bisbal et al. было предложено определение предсердной недостаточности как «любой дисфункции предсердий (анатомической, механической, электрической и/или реологической), приводящей к нарушению работы сердца и появлению симптомов, а также ухудшающей качество жизни или ожидаемую продолжительность жизни при отсутствии значительной клапанной или желудочковой патологии» [14].

На первой стадии ремоделирования отличается начальная реакция кардиомиоцитов на различные факторы: перегрузку давлением и/или объемом, повторяющиеся эпизоды предсердных аритмических событий. В результате ремоделирования в предсердиях нарушаются электрические процессы, сократительная функция и как исход меняется геометрия (размер и их форма) предсердий [15].

На стадии электрического ремоделирования происходит изменение электрофизиологических характеристик кардиомиоцитов, что приводит к уменьшению продолжительности потенциала действия и предсердной рефрактерности, нарушению проводимости в миокарде предсердий. Структурное ремоделирование включает в себя изменение размера, формы и архитектуры ЛП [16]. Неотъемлемой чертой структурного ремоделирования ЛП является фиброз. Развитие фиброза сопровождается повышенным риском инсульта, развитием и прогрессированием СН, уменьшает эффективность катетерной аблации [17].

F. Bisbal и соавт. рассматривают ремоделирование предсердий, предсердную кардиомиопатию и предсердную недостаточность как 3 тесно взаимосвязанных процесса, которые должны рассматриваться в качестве единого патофизиологического континуума. J.B. Guichard и соавт. подчеркивают, что ремоделирование предсердий фактически приводит к развитию кардиомиопатии предсердий с последующим прогрессированием предсердной недостаточности [13, 14].

Фиброз — основной патогенетический механизм структурного ремоделирования

Фиброз предсердий является признаком и патофизиологическим элементом структурного ремоделирования предсердий, характеризующегося активацией, пролиферацией и дифференцировкой фибробластов и последующим избыточным синтезом и нерегулярным отложением белков внеклеточного матрикса (ЕСМ). Сердечные фибробласты играют ключевую роль в формировании внеклеточного матрикса и составляют до 60% клеток сердечной мышцы. При таких патологических состояниях, как перегрузка давлением и воспаление, количество фибробластов резко увеличивается в связи с их активной дифференцировкой преимущественно в миофибробласты, обладающие большей способностью синтезировать коллаген, увеличением продукции цитокинов и хемокинов. Сердечные фибробласты в отличие от кардиомиоцитов не обладают возбудимостью. Это способствует электрическому ремоделированию вследствие появления выраженной гетерогенности тканей с преобладанием фиброза и окружающими «здоровыми» кардиомиоцитами. В свою очередь, ключевыми факторами, влияющими на пролиферацию и дифференцировку фибробластов, становятся ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), трансформирующий фактор роста бета-1 (ТРФбета-1), фактор роста тромбоцитов, матричные металлопротеиназы, воспаление, наличие жировой ткани, ядерные микрорибонуклеиновые кислоты (микроРНК).

Для ФП свойственна генетическая предрасположенность. Известны гены и полиморфизмы, связанные с ФП, которые также участвуют в процессах формирования фиброза [18].

Таким образом, фиброз предсердий представляет собой сложный многофакторный процесс, участвующий в возникновении и поддержании ФП. Учитывая последствия ремоделирования ЛП и последующей кардиомиопатии предсердий у пациентов с ФП, необходимо точное определение локализации и степень распространения фиброза. На данный момент актуальным представляется неинвазивная оценка фиброза в предсердиях и желудочках, что способствует выбору оптимальной стратегии лечения и катетерной аблации. Лучшее понимание патогенетических аспектов возникновения и развития фиброза имеет большое клиническое значение для разработки стратегий лечения.

Неинвазивные методы оценки фиброза ЛП

В настоящее время для неинвазивной оценки фиброза ЛП используют электрокардиографию, эхокардиографию, компьютерную томографию (КТ) сердца и магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца с отсроченным контрастированием.

Электрокардиография

Самым простым неинвазивным методом оценки фиброза ЛП является электрокардиография в 12 отведениях. Были определены критерии, в основе которых лежит замедление проводимости в предсердии в зависимости от степени выраженности фиброза предсердий. A. Jadidi и соавт. установили, что продолжительность P-волны более 150 мсек является критерием, позволяющим выделить пациентов с фиброзным субстратом, наличие которого обусловливает повышенный риск рецидива ФП после катетерной аблации [19].

Также показано, что величина конечной части P-волны во время синусового ритма в отведении V1 ≥0,04 мм/с (отношение продолжительности P в отведении V1 и амплитуды P в отведении V1), наряду с длительностью P-волны ≥125 мс и дисперсией зубца P ≥40 мс являются предикторами рецидива ФП после аблации [20].

Эхокардиография

Помимо общеизвестных методов измерения линейных размеров и объема ЛП в настоящее время используется спекл-трекинг-эхокардиография с оценкой функции ЛП [21].

Спекл-трекинг-эхокардиография была разработана для оценки функции желудочков, но в последнее время находит применение и для оценки функции предсердий. В основе методики лежит изменение продольной и поперечной деформации камеры сердца. Базовый уровень нулевой деформации устанавливается в конце диастолы левого желудочка. Модель деформации ЛП характеризуется преобладающей положительной волной, пик которой достигается в конце систолы желудочков, за которой следуют 2 отчетливые фазы спада в ранней диастоле и поздней диастоле. Модель скорости деформации ЛП характеризуется положительной волной, возникающей во время систолы желудочков, и 2 отрицательными волнами во время ранней диастолы и поздней диастолы. Систолический компонент деформации ЛП и скорости деформации в основном отражает функцию наполнения ЛП, тогда как ранний диастолический и поздний диастолический компоненты в основном отражают сократительную функцию ЛП.

Уменьшение деформации предсердий во время фазы наполнения сердечного цикла может быть ранним и неинвазивным маркером степени фиброза стенки предсердий [22]. В ряде исследований выявлена корреляция степени фиброза по данным спекл-трекинг-эхокардиографии в сопоставлении с данными МРТ сердца с отсроченным контрастированием и электроанатомическим картированием [23, 24].

Компьютерная томография сердца

Увеличение размеров ЛП рассматривается как наиболее ранний признак анатомических изменений ЛП, сопутствующих формированию фиброза предсердий. По данным КТ можно оценить выраженность ремоделирования при помощи оценки размера и объема предсердий. Измерения объема ЛП, полученные при помощи КТ сердца, сопоставимы с данными, полученными с помощью МРТ сердца и 3D-эхокардиографии, и превосходят по точности данные 2D-эхокардиографии. КТ также может предоставить точную информацию об анатомии легочной вены, что хорошо коррелирует с данными МРТ.

Однако следует учитывать, что КТ не обеспечивает достаточного разрешения при сравнении с МРТ сердца, позволяющего адекватно визуализировать стенки предсердий для количественной оценки фиброза [25].

МРТ с отсроченным усилением гадолинием

Выявление фиброза предсердий и его количественная оценка осуществляются при помощи МРТ с отсроченным усилением гадолинием. Наличие и степень фиброза могут способствовать определению тактики лечения, прежде всего интервенционного [26].

МРТ сердца с отсроченным контрастированием (через 15—20 мин после внутривенного введения гадолиний-содержащего контрастного препарата) является «золотым стандартом» диагностики рубцового поражения миокарда левого желудочка ишемической и неишемической этиологии, определения зон некроза, рубцевания и диффузного фиброза [27].

Методика МРТ с отсроченным контрастированием основана на разной кинетике поглощения и выделения гадолиния в крови, здоровом и измененном миокарде предсердий и желудочков. Визуализация сразу после введения контрастного вещества обеспечивает оптимальные изображения для определения сегментов ЛП. Во время отсроченной визуализации контраст быстрее вымывается из здорового миокарда, но сохраняется более высокая концентрация в зоне фиброза [28].

Известно, что здоровый миокард предсердий исходно отличается большим содержанием соединительнотканных волокон по сравнению с миокардом желудочков. Такая гистологическая особенность в совокупности с небольшой толщиной стенок ЛП (1,5—3 мм) обусловливает малую контрастность между интенсивностью сигнала здорового предсердного миокарда и мелкоочаговых, диффузных зон фиброза.

МР-импульсные последовательности высокого разрешения позволяют успешно визуализировать изображения «тонкого» миокарда предсердий благодаря высокому временному и пространственному разрешению. Этой же цели служит коррекция артефактов движения предсердий в сердечном и дыхательном циклах, артефактов тока крови из легочных вен.

Обведение контуров тонкого предсердного миокарда является основой для дальнейшего успешного выявления в нем зон структурных изменений. Этот процесс трудоемкий и требует высокой точности выделения контуров предсердного миокарда и исключения артефактов и/или структур, которые можно ошибочно принять за зоны фиброза (например, аортальный клапан и нисходящая аорта, кольцо митрального клапана и коронарные артерии).

Преодолеть проблему операторской погрешности стало возможным благодаря применению объективных автоматических методик для выделения зон фиброза в предсердном миокарде. К сожалению, сегодня отсутствует единый общепризнанный подход к созданию такой методики.

В НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова совместно со специалистами Московского государственного университета создана специализированная программа LGE Heart Analyzer, автоматически рассчитывающая выраженность поражения миокарда предсердий, а также позволяющая строить вращающиеся трехмерные модели ЛП с картированными зонами фиброза и проводить их количественную оценку [29] (рис. 1). С использованием этой программы была впервые выполнена неинвазивная оценка фиброза предсердий в исследовании пациентов с изолированной ФП и ФП в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ), пациентов с ГБ без сопутствующей ФП, а также у здоровых добровольцев. Было выявлено наличие фиброза миокарда предсердий во всех группах, а также показано, что сочетание ФП с ГБ приводит к развитию наиболее выраженного очагового и диффузного фиброза миокарда ЛП [30].

Рис. 1. Этапы получения трехмерной модели ЛП с картированными зонами фиброза.

а — МРТ с отсроченным усилением гадолинием и получение МР-изображений ЛП в аксиальной проекции; б — определение и обозначение стенки ЛП; в — обведение контуров миокарда ЛП; г — получение трехмерной модели ЛП с картированными зонами фиброза.

Фиброзная ткань отображается в виде бело-зеленого цвета, здоровая ткань отображается синим цветом [31].

Для количественной оценки степени фиброзного поражения ЛП была разработана шкала Utah. В ее основу легли результаты МРТ с отсроченным контрастированием у 333 больных ФП. В этой шкале был введен показатель объемной доли фиброза в миокарде ЛП, выраженной в процентах. Шкала Utah включает 4 степени: I — менее 5%, II — до 20%, III — 20—35%, IV — более 30% [32] (рис. 2).

Рис. 2. Трехмерная модель ЛП, полученная при помощи МРТ с отсроченным контрастированием, с картированными зонами фиброза (ярко-зеленый цвет) на всех 4 стадиях.

а — стадия Utah 1: <5% фиброз; б — стадия Utah 2: 5—20% фиброз; в — стадия Utah 3: 20—25% фиброз; г — стадия Utah 4: >35% фиброз [32].

Выявление и количественная оценка фиброза ЛП, определяемая при помощи МРТ с отсроченным усилением гадолинием, имеет важное значения для стратегии лечения пациентов с ФП. Степень фиброза ЛП имеет взаимосвязь с эффективностью интервенционного вмешательства, что позволяет сформировать более четкие критерии отбора пациентов для катетерной аблации [33—36].

Установлено, что повреждения миокарда предсердий в течение первых суток после аблации, отраженные на МРТ зонами интенсивного отсроченного контрастирования, обусловлены острыми постаблационными проявлениями отека, воспаления и некроза [34].

Часть из этих зон на фоне отека и воспаления регрессирует, а другая часть трансформируется в рубцовую ткань, которую можно выявлять при помощи МРТ [35].

Крайне интересными представляются результаты исследования DECAAF (Delayed-Enhancement MRI Determinant of Successful Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation), которое выявило взаимосвязь степени выраженности фиброза ЛП и риска рецидива ФП после радиочастотной катетерной аблации [36].

В работе R.S. Oakes и соавт. также было показано, что степень распространения фиброза коррелировала с увеличением частоты рецидивов ФП через 6 мес после катетерной аблации [32].

Известно, что распространение фиброза в ЛП у пациентов с ФП неоднородно и наблюдается преимущественно по задней стенке ЛП [37]. Предполагается, что успешное лечение персистирующей ФП будет определятся технологиями, позволяющими как можно более точно идентифицировать «аритмогенный субстрат» аритмии, который не связан с патологической активностью легочных вен. В экспериментальной работе B.J. Hansen и соавт. продемонстрировано успешное устранение персистирующей формы ФП путем воздействия на микро re-entry в ЛП, определяемые с использованием оптического картирования в областях фиброза ЛП, визуализированных при помощи МРТ с отсроченным контрастированием (рис. 3) [38].

Рис. 3. Визуализация «драйвера» ФП и его абляция с помощью многоэлектродного картирования в областях с выраженным фиброзом.

а — карта активации в ЛП; б — 3D-модель ЛП, полученная при помощи МРТ с отсроченным контрастированием, интегрированная с электроанатомической картой; в — 3D-электроанатомическая карта, показывающая локализацию источника ФП; г — постаблационные повреждения (зеленые точки), и положение баскет-катетера.

ПВЛВ — правая верхняя легочная вена; ПНЛВ — правая нижняя легочная вена; ЛВЛВ — левая верхняя легочная вена; ЛНЛВ — левая нижняя легочная вена. Красные точки обозначают последующую изоляцию легочных вен [38].

В недавно опубликованном многоцентровом рандомизированном исследовании DECAAF-2 сравнивались 2 стратегии катетерной аблации в связи с персистирующей ФП: изолированная изоляция легочных вен и комбинация изоляции легочной вены с аблационными воздействиями в области очагов фиброза. В результате исследования были выявлены некоторые преимущества от дополнительной аблации в области очагов фиброза у пациентов с наименее выраженным фиброзом (менее 20% от миокарда ЛП). При этом аблация областей фиброза под визуальным контролем не обеспечивала эффекта вмешательства у пациентов с исходным фиброзом III или IV стадии [26].

В последнее время появились данные о перспективах использования «расширенной» баллонной криоаблации, предусматривающей дополнительные криовоздействия в области задней стенки ЛП в дополнение к антральной части изоляции легочной вены (рис. 4) [39].

Рис. 4. МР-изображения миокарда ЛП высокого разрешения с отсроченным контрастированием до (а) и после (б) аблации.

Стрелками указаны появившиеся участки отсроченного контрастирования, соответствующие постаблационным повреждениям в области левой нижней легочной вены (синяя стрелка) и задней стенки ЛП (красная стрелка).

Идея так называемой расширенной криоаблации в ЛП основана на предположении, что драйверы ФП могут быть устранены без их точной электро-анатомической идентификации в условиях отсутствия технологии стабильного и точного картирования предполагаемых «источников» ФП (рис. 5).

Рис. 5. Трехмерная модель ЛП с картированными зонами фиброза до и после расширенной криоаблации.

Фиброзная ткань отображается в виде красного цвета, здоровая ткань отображается синим цветом.

Расширенная криоаблация — аблация легочных вен и задней стенки ЛП.

К настоящему времени опубликованы первые положительные результаты применения МРТ с отсроченным усилением гадолинием для оценки фиброза предсердий и постаблационных повреждений ЛП. Имеющиеся данные дают основания полагать, что дальнейшее развитие этой технологии определит ее место в клинической практике и позволит совершенствовать стратегию лечения больных с ФП.

Заключение

Несмотря на имеющиеся данные, точные механизмы возникновения и поддержания ФП в настоящее время неизвестны. Предполагается, что ключевым патогенетическим компонентом этого заболевания является фиброз ЛП, который включает различные нейрогуморальные, клеточные и молекулярные механизмы. Неинвазивные методы исследования внесли значительный вклад в понимание патофизиологических механизмов ФП и разработку оптимальной стратегий лечения.

Детальное изучение характеристик предсердного фиброза при ФП позволит более точно определить влияние фиброза на электрофизиологические изменения в предсердиях, клиническое течение ФП, эффективность антиаритмической терапии и интервенционных методов лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.