Введение

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) является самым частым видом лейкоза у взрослых. Заболеваемость ХЛЛ в европейских странах составляет 4—5 случаев на 100 тыс. населения в год [1]. В России ХЛЛ выявляется чуть реже: в 2021 г. — 2,64 человек на 100 тыс. населения, что составило 35% всех видов лейкозов [2]. Медиана возраста на момент установки диагноза 69 лет. Частота ХЛЛ напрямую зависит от возраста. У лиц старше 70 лет заболеваемость ХЛЛ составляет более 20 случаев на 100 тыс. населения в год. Выживаемость больных ХЛЛ увеличивалась в течение последних двух десятилетий и достигла 87,2% в 2021 г. [3]. Стремительное повышение выживаемости связано с разработкой новых эффективных схем лечения с использованием в том числе таргетных препаратов [4].

Большинство пациентов с ХЛЛ не требуют безотлагательного лечения. Исторически это обусловливалось наличием вялотекущих вариантов ХЛЛ, при которых болезнь проявляется бессимптомным лимфоцитозом в течение десятилетий. Внедрение цитостатической терапии началось в 50-х гг., когда David Galton впервые применил для лечения ХЛЛ хлорамбуцил. В последующие десятилетия в терапии испытывалось множество разных цитостатиков, применение которых было сопряжено с накопительной миелотоксичностью, развитием вторых опухолей и множеством других осложнений. Таким образом, при вялотекущем течении ХЛЛ лечение могло быть опаснее болезни, поэтому появилась тактика выжидательного наблюдения. Современные препараты куда менее токсичны и, самое главное, их использование не сопровождается кумулятивной миелотоксичностью. Но тактика выжидательного наблюдения не поменялась до сих пор. Более того, ни в одном из рандомизированных исследований, сравнивающих выжидательное наблюдение до наличия показаний и немедленное лечение, не показано преимущество последнего, даже в самых прогностически неблагоприятных группах больных. Показаниями к началу лечения ХЛЛ являются развитие анемии и тромбоцитопении, аутоиммунных осложнений, массивной лимфаденопатии, спленомегалии, наличие жалоб (слабость, потливость, потеря веса и лихорадка) и, наконец, присутствие органных поражений [1].

До середины 2010-х гг. основой терапии ХЛЛ являлась иммунохимиотерапия по программам FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб), BR (бендамустин, ритуксимаб), ClbG (хлорамбуцил, обинутузумаб).

Появление ингибиторов тирозинкиназы Брутона (БТК) стало по-настоящему революционным событием в истории ХЛЛ. Наиболее наглядным в этом смысле оказалось применение этих препаратов у пациентов с рецидивами, после 3 линий линий терапии и более. Глубоко инвалидизированные болезнью пациенты, часто с трансфузионной зависимостью и ожидаемой продолжительностью жизни 1—2 года, возвращались к совершенно нормальному образу жизни, к занятиям спортом, строили планы на будущее. Абсолютно все рандомизированные исследования по сравнению ингибиторов БТК и химиотерапии, будь то пациенты с рецидивами или получающие лечение впервые, стойко демонстрировали превосходство в общей выживаемости при достаточном сроке наблюдения [5—8].

Известно, что БТК экспрессируется в нескольких линиях кроветворных клеток, но более всего в B-лимфоцитах, и передает сигнал через B-клеточный рецептор, а также хемокиновые рецепторы. Эта особенность определяет специфическую клиническую картину ответа на ингибиторы БТК: происходит очень быстрое сокращение лимфатических узлов и селезенки, но за первые месяцы приема нарастает лимфоцитоз, достигая иногда значительных цифр. При многолетнем приеме препарата лимфоцитоз снижается, но не полностью. Качественных полных ремиссий ибрутиниб практически не вызывает, поэтому останавливать лечение нецелесообразно. Таким образом, ибрутиниб назначается пожизненно, до прогрессии или до развития непереносимой токсичности.

Впоследствии были разработаны ковалентные ингибиторы БТК, которые селективно воздействуют на БТК в B-лимфоцитах, при этом не оказывая влияния на другие органы. Данный механизм разработан для снижения частоты побочных эффектов таргетной терапии. Включение препарата 2-го поколения — акалабрутиниба — в протоколы лечения пациентов с ХЛЛ обусловлено результатами нескольких рандомизированных клинических исследований, показавших хорошую эффективность препарата в лечении ХЛЛ при меньшей частоте нежелательных явлений, в том числе сердечно-сосудистых, чем при применении ибрутиниба [9, 10].

В настоящее время проводятся исследования около 30 новых препаратов из группы ингибиторов БТК, в том числе обратимых ингибиторов БТК, использование которых предполагает лучший профиль безопасности. В то же время расширяется и перечень показаний к назначению препаратов: проводятся исследования эффективности ингибиторов БТК в лечении других B-клеточных лимфом (макроглобулинемия Вальденстрема, лимфома из клеток мантии), реакции «трансплантат против хозяина» и т.д.

Механизм действия ингибиторов БТК

В нормальных B-лимфоцитах активация клетки через B-клеточный рецептор приводит либо к пролиферации, либо к апоптозу B-лимфоцита в зависимости от стадии созревания клетки и типа стимулирующего агента. В клетках ХЛЛ активация клетки с B-клеточного рецептора оказывает исключительно антиапоптозное действие. В клетках ХЛЛ непрерывная передача сигнала с B-клеточного рецептора к ядру B-лимфоцита поддерживает выживаемость клеток, вызывая их пролиферацию или угнетение апоптоза клетки [11]. Ключевым звеном сигнального пути с B-клеточного рецептора к ядру B-лимфоцита является БТК [12].

Ингибиторы БТК в свою очередь блокируют этот сигнальный путь через подавление активности БТК, тем самым приводя к гибели клеток ХЛЛ (рис. 1). Кроме того, ингибиторы БТК воздействуют на хемокины CXCR4/5, которые определяют миграцию клеток при ХЛЛ [13—15]. БТК экспрессируется на всех стадиях созревания B-лимфоцитов, кроме терминально дифференцированных плазматических клеток, поэтому ингибиторы БТК воздействуют специфично на B-лимфоциты.

Рис. 1. Механизм действия ингибиторов БТК (адаптирован из работы C. Xue и соавт., 2020 [15]).

Примечание. Здесь и на рис. 2, 3: БТК — тирозинкиназа Брутона.

Ингибиторы БТК и фибрилляция предсердий

Ингибиторам БТК несвойственны типичные осложнения химиотерапии, переносимость терапии ингибиторами БТК в значительной степени превосходит переносимость химиотерапии в связи с меньшим количеством тяжелых нежелательных явлений [8]. Самыми частыми сердечно-сосудистыми осложнениями ингибиторов БТК являются артериальная гипертония и фибрилляция предсердий (ФП).

Высокая частота ФП при применении ибрутиниба (равная 10%) была показана уже в первых небольших регистрационных исследованиях препарата [16].

Впоследствии более надежные данные были получены в рандомизированных клинических исследованиях. Частота ФП, возникшей на терапии ибрутинибом, варьирует в исследованиях от 5 до 16%, что обусловлено особенностями включения больных и формирования выборки, поскольку возраст, наличие коморбидности влияют на тактику ведения и исход больных с ХЛЛ [17—21].

В исследование RESONATE включены пациенты с рефрактерным течением или рецидивом ХЛЛ, т.е. с относительно неблагоприятным прогнозом или ранее получавшие химиотерапевтическое лечение. В группе больных, получавших ибрутиниб, частота ФП составила 12%, в то время как частота ФП на химиотерапии офатумумабом была не более 0,5%. Однако стоит отметить, что период наблюдения за больными, получающими ибрутиниб, был дольше, соответственно, вероятность развития ФП была выше. Данный факт обусловлен тем, что при прогрессии ХЛЛ на терапии пациент снимался с исследования. В связи с этим в течение 1 года наблюдения около 80% больных, получавших химиотерапию, были сняты с исследования, в то время как 80% пациентов, получавших ибрутиниб, продолжали лечение [17].

Особенностью исследования RESONATE-2 является включение первичных пациентов с ХЛЛ (больных, не получавших ранее лечение ХЛЛ) в возрасте 65 лет и старше, которые рандомизировались на две группы — пациенты, получающие ибрутиниб, и больные, получающие химиотерапию хлорамбуцилом. Вероятно, ввиду включения в исследование лиц пожилой категории, частота ФП на терапии ибрутинибом была выше частоты ФП в исследовании RESONATE и составила 16% за 5 лет наблюдения [18].

Исследование ILLUMINATE имеет похожий дизайн с исследованием RESONATE-2, однако, кроме первичных пациентов старше 65 лет, в исследование включены пациенты моложе 65 лет, имеющие факторы неблагоприятного прогноза — наличие коморбидности (индекс по кумулятивной шкале оценки коморбидности CIRS >6), клиренс креатинина <70 мл/мин, генетические мутации (делеция 17p или мутированный ген TP53). Особенностью системы CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) являются суммарная оценка состояния каждой системы органов пациента и учет степени тяжести сопутствующего заболевания. Шкала CIRS является объективным методом оценки коморбидности и, в отличие в распространенной шкалы Charlson, учитывает большее количество заболеваний и ранжирует их по степени тяжести, однако не принимает во внимание возраст больных. В исследовании сравнивалась комбинированная терапия ибрутиниба и обинитузумаба с химиотерапевтическим лечением (обинитузумаб с хлорамбуцилом). Частота ФП в группе пациентов, получавших лечение с включением ибрутиниба, была значимо выше и составила 15% за 4 года наблюдения [19].

Таким образом, в работах, включающих пациентов более старшей возрастной категории и пациентов с неблагоприятным прогнозом ХЛЛ, частота ФП достигает 16%, что, вероятно, обусловлено наличием факторов риска ФП у данных категорий больных. Кроме того, и ФП, и ХЛЛ являются возраст-ассоциированными заболеваниями, что определяет исходно высокий риск ФП у пациентов с ХЛЛ.

В исследованиях реальной клинической практики показана большая частота возникновения ФП на терапии ибрутинибом, чем в клинических исследованиях, — 16—20% [22, 23].

Препараты 2-го поколения (акалабрутиниб, занубрутиниб), в отличие от препаратов 1-го поколения (ибрутиниб), являются селективными, что предполагает меньшее количество нежелательных эффектов. Действительно, в рандомизированных клинических исследованиях частота ФП на терапии акалабрутинибом была ниже, чем при применении ибрутиниба, и составила 6—9%. Однако частота ФП как побочного эффекта терапии акалабрутинибом остается выше частоты ФП в общей популяции и может приводить к отмене противоопухолевой терапии [9, 21, 24].

Интересно, что в большинстве исследований медиана времени до возникновения ФП не превышает 1 года. Заболеваемость ФП при применении ибрутиниба значимо возрастает в течение первых 6 мес лечения и постепенно снижается с каждым последующим годом наблюдения.

ФП имеет особое значение у пациентов с ХЛЛ, получающих ингибиторы БТК; у больных с ФП шестикратно увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений, к которым относятся ишемический инсульт и системные тромбоэмболии, что определяет необходимость назначения пациентам антикоагулянтов. Однако анемия и тромбоцитопения, часто развивающиеся при прогрессии ХЛЛ, а также высокая частота кровотечений на терапии ингибиторами БТК могут создавать трудности в назначении антикоагулянтов и ведении данных больных. В настоящее время нет рекомендаций по ведению пациентов с ХЛЛ, получающих ингибиторы БТК и нуждающихся в антитромботической терапии.

Проблему ведения пациентов, получающих ингибиторы БТК, осложняет зачастую бессимптомное течение ФП. Так, иногда пациент впервые узнает о наличии у него ФП только при развитии ишемического инсульта. Своевременное выявление ФП у больных позволяет вовремя назначить лечение, в том числе антикоагулянтную терапию, и профилактировать наиболее частые осложнения ФП, такие как тромбоэмболические осложнения и сердечную недостаточность, что улучшает прогноз данных пациентов.

Так, в проспективное исследование французских ученых включены 53 пациента с ХЛЛ на терапии ибрутинибом. Больным на момент назначения ибрутиниба и в последующие 3 мес проводилась консультация кардиоонколога с регистрацией электрокардиограммы, выполнением холтеровского мониторирования электрокардиограммы или 7-суточного мониторирования электрокардиограммы с помощью петлевого регистратора. По результатам исследования, ФП зарегистрирована у 26% пациентов, получающих ибрутиниб, что существенно выше частоты ФП на терапии ибрутинибом, полученной в рандомизированных клинических исследованиях. Среди всех пациентов с возникшей ФП у большинства (64%) ФП была бессимптомной [25]. Следует отметить, что на данный момент это единственное в литературе проспективное исследование, в котором проводился скрининг бессимптомной ФП с помощью длительного электрокардиографического мониторирования. Таким образом, истинная частота ФП на терапии ингибиторами БТК, в том числе бессимптомного течения, до сих пор остается неясной, в связи с чем требуется проведение дальнейших исследований с похожим дизайном на больших группах пациентов.

Наши собственные данные о частоте ФП на терапии ибрутинибом, основанные на большой когорте пациентов с ХЛЛ, практически совпадают с результатами клинических исследований. В исследование вошли 743 пациента с ХЛЛ, наблюдавшиеся в Московском городском гематологическом центре больницы им. С.П. Боткина, которым проводилась терапия ибрутинибом. Исходно, до начала противоопухолевого лечения, различные формы ФП установлены у 9,5% пациентов. Кроме того, за 5 лет наблюдения у 11,6% пациентов возникла ФП, среди них: у 10% больных зарегистрирован впервые произошедший пароксизм ФП, у 1,6% — рецидив ФП.

Однако в исследовании [26], в котором ибрутиниб изучался как у первичных больных, так и у пациентов с рефрактерным течением или рецидивом ХЛЛ, частота развития ФП была меньшей — 5%.

Результаты собственного исследования также показали, что возникновение ФП на терапии ибрутинибом не влияет на общую выживаемость пациентов, однако ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой смертности. Таким образом, несмотря на эффективность ингибиторов БТК, данные препараты могут иметь побочные эффекты, в том числе ФП, влияющие на исходы больных.

Предполагаемые механизмы возникновения ФП на терапии ибрутинибом

Таргетные препараты действуют на сигнальные пути, которые обычно активны в клетках многих линий (например, в клетках кроветворения, клетках эпителия кишечника, кардиомиоцитах и др.).

Точные механизмы возникновения ФП на терапии ингибиторами БТК до сих пор неясны. Кроме целевой мишени — БТК, ибрутиниб подавляет еще 22 киназы, имеющиеся в других органах, что, как предполагается, определяет развитие побочных эффектов ибрутиниба (рис. 2). Одними из подобных киназ являются белки семейства TEC. Связывание ибрутиниба с TEC-киназами может приводить к развитию сердечно-сосудистых осложнений [27].

Рис. 2. Предполагаемый механизм возникновения ФП у пациентов, получающих ингибиторы БТК.

Одной из ключевых работ в установке причин возникновения ФП на терапии ибрутинибом является исследование L. Xiao и соавт. (2020). Введение ибрутиниба в течение 4 нед у мышей приводило к индуцируемой ФП, увеличению левого предсердия, фиброзу миокарда и воспалению. Тот же эффект был воспроизведен у мышей с врожденным отсутствием БТК. Вместе с тем введение более селективного препарата — акалабрутиниба — в течение 4 нед не провоцировало ФП и фиброз миокарда предсердий. С помощью хемопротеомного профилирования идентифицированы 3 киназы, которые ингибировались ибрутинибом и на которые не влиял акалабрутиниб: FYN, MEK5, CSK. Впоследствии было показано, что ингибирование C-концевой Src-киназы (CSK) устойчиво приводило к возникновению ФП, увеличению левого предсердия, фиброзу и воспалению. Кроме того, проведен анализ базы данных фармаконадзора VigiBase и установлено, что прием препаратов, которые в качестве побочного эффекта вызывают значимое ингибирование CSK, также сопровождается высокой частотой ФП [28].

Для пациентов в общей популяции выявлено, что ингибирование фосфоинозитол-3-киназы (PI3K), которая в большом количестве продуцируется в ушке левого предсердия, приводит к развитию фиброза и возникновению ФП. В свою очередь активация данных ферментов и их сигнальных путей приводит к уменьшению площади фиброза в предсердиях и улучшению проводимости сердца, в связи с чем ингибирование PI3K интересно в дальнейших исследованиях как ключевое звено в возникновении ФП при применении ингибиторов БТК [29].

В исследовании J. McMullen и соавт. (2014) было обнаружено, что в кардиомиоцитах желудочков сердца мышей, получавших ибрутиниб, ингибировался сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы-АКТ (PI3K-AKT), который в норме оказывает антифибротическое действие в тканях. Таким образом, подавление передачи сигнала по пути PI3K-AKT в предсердиях приводит к резкому увеличению фиброзной ткани в предсердиях и формированию их ремоделирования [27].

Кроме ингибирования ферментов, ингибиторы БТК также воздействуют на ионные каналы, такие как кальций-кальмодулин-зависимые каналы (CaMKIId). Высвобождение кальция в кардиомиоцитах вызывает электрическую нестабильность и триггерную активность в клетках миокарда. Триггерная активность предполагается в качестве основного фактора, способствующего возникновению ФП и поддержанию ее постоянной формы. Кроме того, CaMKIId дополнительно ингибируют ранее упомянутый сигнальный путь PI3K-AKT, оказывая дополнительное профибротическое действие. Тем самым высказано предположение, что ибрутиниб не только способствует возникновению ФП, но и участвует в механизмах ее поддержания [30].

В отличие от ибрутиниба препараты 2-го поколения значительно меньше действуют или вообще не ингибируют другие киназы. Большая селективность ингибиторов БТК следующих поколений должна приводить к меньшей частоте развития осложнений. В исследованиях в условиях in vitro акалабрутиниб не вызывал ФП, однако в клинической практике частота ФП на терапии акалабрутинибом остается высокой [9, 28]. Механизмы, лежащие в основе возникновения ФП на терапии селективными ингибиторами БТК, остаются малоизученными.

ФП является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов БТК. В целом истинная частота ФП и механизмы ее возникновения у пациентов, получающих ингибиторы БТК, остаются малоизученными, особенно у больных, получающих препараты селективного действия 2-го поколения. Воздействие на перечисленные ферменты и сигнальные пути, ответственные за возникновение ФП, впоследствии может стать перспективной стратегией профилактики и лечения ФП, возникшей во время лечения ибрутинибом.

Ингибиторы БТК и кровоточивость

Кровоточивость является одним из частых нежелательных эффектов препаратов из группы ингибиторов БТК. При оценке степени тяжести кровотечений среди онкогематологов распространенной является общая шкала нежелательных явлений Национального института рака США 5-й версии (NCI — CTCAE v. 5), поскольку данная шкала проста и удобна для оценки необходимости и срочности вмешательства, а также продолжения противоопухолевой терапии (табл. 1) [31]. Однако в ряде работ [32] для оценки степени кровоточивости на терапии ибрутинибом использовалась более подробная шкала оценки кровотечений при иммунной тромбоцитопении, поскольку ибрутиниб влияет на тромбоцитарное звено гемостаза.

Таблица 1. Классификация кровотечений по общей шкале нежелательных явлений Национального института рака США 5-й версии (NCI — CTCAE v. 5)

Однако в практике кардиологов чаще используется шкала оценки тяжести кровотечений по BARC. Шкала BARC определяет разные типы кровотечений — от несущественного до фатального, с учетом клинических и лабораторных характеристик. Данная шкала разработана для оценки типа кровотечения у больных с сердечно-сосудистыми событиями, в том числе получающих антитромботическую терапию. Как показали исследования, тяжесть кровотечений, определяемая по типам BARC, коррелирует с риском смерти [33]. В большинстве исследований, посвященных оценке риска геморрагических осложнений у больных, получающих антитромботическую терапию, используется именно классификация кровотечений по шкале BARC.

И шкала CTCAE, и шкала BARC имеют 5 степеней/типов кровотечений, к тому же в обеих шкалах к первому типу относятся легкие геморрагические осложнения, не требующие вмешательств, а к пятому типу — фатальные кровотечения.

Однако в шкале BARC имеются кровотечения BARC 4, связанные с операциями коронарного шунтирования. Подобного выделения в шкале CTCAE нет. К четвертому типу кровотечений по шкале CTCAE относятся кровотечения, требующие срочного врачебного вмешательства, соответствующие большим (BARC 3) кровотечениям.

Таким образом, при сопоставлении двух шкал для оценки типов кровотечений на фоне противоопухолевой терапии степень I по шкале CTCAE соответствует BARC 1, степень II по шкале CTCAE — BARC 2, степени III—IV по шкале CTCAE — BARC 3, степень V по шкале CTCAE — BARC 5.

Согласно исследованиям, кровотечения всех степеней развиваются у 40—50% больных с ХЛЛ, получающих ингибиторы БТК. Однако в данном случае речь в большей степени идет о малых кровотечениях (подкожные гематомы, петехии, экхимозы). Частота больших и фатальных кровотечений остается небольшой и составляет не более 5% (табл. 2) [5, 9, 34—37].

Таблица 2. Частота геморрагических осложнений на терапии ингибиторами БТК, по данным рандомизированных клинических исследований

Препараты 2-го поколения (акалабрутиниб, занубрутиниб) являются селективными и в меньшей степени воздействуют на другие органы. Предполагалось, что селективность действия препаратов сведет до минимума количество нежелательных явлений, однако результаты исследований показывают схожую частоту кровотечений при приеме препаратов как 1-го, так и 2-го поколения. Так, частота малых кровотечений (BARC 1—2) у пациентов с ХЛЛ при приеме акалабрутиниба достигает 38%, а больших кровотечений (BARC 3—4) — 4,5%, что сопоставимо с частотой геморрагических осложнений при приеме ибрутиниба [9, 38, 39]. Механизм возникновения кровотечений на терапии препаратами 2-го поколения остается неясным и требует проведения дальнейших исследований.

Поскольку терапия ингибиторами БТК ассоциирована с увеличением частоты ФП, часто пациенты, получающие данные препараты, имеют показания к назначению антикоагулянтной терапии.

В первых клинических исследованиях, посвященных изучению эффективности и безопасности ибрутиниба при ХЛЛ, сообщалось о развитии субдуральной гематомы у пациента, получавшего совместный прием ибрутиниба и варфарина, в связи с чем в последующих исследованиях больные, получавшие варфарин, исключались из исследований [40]. По причине того, что риск кровотечений при совместном приеме ингибиторов БТК и варфарина в достаточной мере не изучен, пациентам рекомендованы другие пероральные антикоагулянты (ПОАК) в качестве терапии ФП. В случае наличия у больного однозначных показаний к терапии варфарином (клапанная ФП, механический клапан сердца) совместно с гематологом следует рассмотреть другую терапию ХЛЛ.

В клинических исследованиях ингибиторов БТК было показано, что совместное применение антикоагулянтов и ингибиторов БТК увеличивает риск больших кровотечений. Так, в одном из клинических исследований, включавшем 2838 человек, частота больших кровотечений на терапии ибрутинибом составила 3,1% и вдвое возрастала (до 6,1%) при совместном назначении ибрутиниба и антикоагулянтов [41]. Аналогичные результаты показаны с препаратом 2-го поколения — акалабрутинибом [42].

В работе Е.И. Емелиной и соавт. оценивалась частота геморрагических осложнений при совместном назначении антитромботической терапии и ибрутиниба. Результаты исследования показали, что совместный прием антикоагулянтов или антиагрегантов, в том числе двойной антитромботической терапии, с ибрутинибом не способствует развитию жизнеугрожающих кровотечений. Все зарегистрированные случаи кровотечений относились к малым и клинически значимым кровотечениям (BARC 1—2) [43].

Однако наши собственные данные говорят об обратном. В группе пациентов с ХЛЛ из 325 человек проведена оценка частоты геморрагических осложнений. Сравнивалась частота кровотечений различных степеней у больных с возникшей ФП на терапии ибрутинибом (87 человек) и без ФП (248 человек). Интересно, что частота малых и клинически значимых кровотечений сопоставима в обеих группах, вместе с тем частота больших и фатальных кровотечений была значимо выше в группе пациентов с возникшей ФП. Данный факт, вероятно, обусловлен необходимостью назначения антикоагулянтов пациентам с ФП и повышением риска кровотечений на антитромботической терапии.

Таким образом, антитромботическая терапия пациентам, получающим ингибиторы БТК, должна проводиться строго по показаниям. Перед назначением антиагрегантов или антикоагулянтов данным больным необходимо тщательно взвесить соотношение пользы/риска и, по возможности, устранить модифицируемые факторы риска кровотечений.

Механизм возникновения кровотечений

Известно, что ибрутиниб подавляет не только целевую БТК в B-лимфоцитах, но и БТК и ТЕС-киназы в тромбоцитах, которые являются ключевыми молекулами сигнального пути от поверхностного коллагенового рецептора GPVI. Блокируя указанный сигнальный путь, ибрутиниб подавляет активацию тромбоцита в ответ на коллаген, тем самым нарушая агрегацию тромбоцитов, что способствует развитию кровотечений (рис. 3). [44].

Рис. 3. Влияние ибрутиниба на тромбоциты и механизм возникновения кровотечений (адаптирован из работы J. Shatzel и соавт., 2017 [44]).

ФВ — фактор фон Виллебранда; АДФ — аденозиндифосфат.

Кроме того, БТК участвует в сигнальном пути от рецепторов фактора Виллебранда в тромбоцитах. Подавление ибрутинибом БТК подавляет данный сигнальный путь, что также приводит к инактивации тромбоцита и подавлению тромбоцитарного звена гемостаза [45].

Однако перечисленные механизмы в полной мере не объясняют повышение риска кровотечений на терапии ингибиторами БТК. Одним из возможных механизмов кровотечений может быть подавление функции тромбоцитов при самом ХЛЛ. B-лимфоциты, которые в избыточном количестве пролиферируются при ХЛЛ, связываются с ферментом эндонуклеотидазой CD39 на поверхности тромбоцитов, усиливая его активность. Эндонуклеотидаза CD39 в свою очередь разрушает аденозиндифосфат (АДФ) в тромбоцитах. АДФ является главным активатором тромбоцитов, и его подавление приводит к нарушению их агрегации [46].

В исследовании [32] было показано, что основным фактором риска возникновения ибрутиниб-ассоциированных кровотечений является исходная тромбоцитопения. Показано, что при ХЛЛ снижается агрегация тромбоцитов в ответ на добавление АДФ, которая коррелирует с исходным уровнем тромбоцитов.

Механизмы подавления тромбоцитарного звена гемостаза на терапии ибрутинибом продемонстрированы в многочисленных исследованиях in vitro, однако влияние ингибиторов БТК на коагуляционное звено гемостаза до сих пор не изучено.

Рекомендации по ведению пациентов, получающих ингибиторы БТК

И ХЛЛ, и ФП являются возраст-ассоциированными заболеваниями. Кроме того, частые нежелательные события со стороны сердечно-сосудистой системы на терапии ингибиторами БТК обусловливают необходимость наблюдения пациентов у кардиолога. Согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов по кардиоонкологии 2022 г., электрокардиография в покое и трансторакальная эхокардиография перед началом терапии ингибиторами БТК рекомендуются лишь пациентам высокого риска в отношении возникновения ФП [47]. В настоящее время риск ФП определяется стандартными факторами риска для общей популяции, однако пациенты в общей популяции и с онкогематологическими заболеваниями не могут быть сопоставимы, в связи с чем требуются дальнейшие исследования для стратификации пациентов с ХЛЛ, получающих ингибиторы БТК, в отношении риска ФП. В настоящее время изучаются многочисленные предикторы ФП на терапии ингибиторами БТК, такие как увеличенный объем левого предсердия при трансторакальной эхокардиографии, патологический зубец P на электрокадиограмме, снижение продольной деформации предсердий при спекл-трекинг-эхокардиографии, однако данные предикторы требуют валидации на больших группах пациентов [48, 49].

Мониторирование пациентов на терапии ингибиторами БТК в настоящее время не регламентировано. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по кардиоонкологии 2022 г., пациентам, получающим ингибиторы БТК, рекомендуется проводить скрининг ФП с помощью пальпации пульса или снятия электрокардиограммы на каждом визите к врачу-гематологу, однако кратность визитов не определена [47]. Кроме того, снятие короткой записи электрокардиограммы не всегда позволяет верифицировать нарушения ритма, особенно бессимптомного течения, благодаря чему для пациентов, получающих ингибиторы БТК, холтеровское мониторирование электрокардиограммы является крайне важным методом диагностики.

Следует отметить, что наличие ФП в настоящее время не является противопоказанием к назначению ингибиторов БТК, однако при наличии у пациента ФП стоит отдать предпочтение назначению препаратов 2-го поколения (акалабрутиниб, занубрутиниб) [50]. В случае возникновения ФП на терапии ингибиторами БТК необходимо провести оценку риска и пользы от продолжения противоопухолевой терапии. При контроле симптомов и частоты сердечных сокращений терапию ингибиторами БТК следует продолжить. С антиаритмической, ритмурежающей целью у данной группы больных чаще используются бета-блокаторы, поскольку большинство антиаритмиков других классов имеет межлекарственные взаимодействия с ингибиторами БТК через систему цитохрома р450 и P-гликопротеина [51].

В настоящее время антикоагулянтная терапия пациентам с ФП, получающим ингибиторы БТК, назначается по общим принципам, как для пациентов в общей популяции. Однако совместное назначение антитромботической терапии и ингибиторов БТК требует более частого и тщательного мониторирования кровотечений у пациентов, а также количества тромбоцитов, уровня гемоглобина и креатинина. Назначение варфарина следует избегать пациентам, получающим ингибиторы БТК, ввиду недостаточности данных относительно безопасности совместного приема препаратов. Таким образом, у больного с ФП, получающего ингибиторы БТК, при наличии показаний к антикоагулянтной терапии следует отдать предпочтение ПОАК — апиксабану, ривароксабану или дабигатрану.

Для оценки риска кровотечений наиболее часто используется шкала HAS-BLED, однако она не всегда подходит для пациентов с онкологическими, в том числе онкогематологическими, заболеваниями. Это связано с тем, что система оценки HAS-BLED не учитывает специфические для рака факторы риска кровотечений. Поэтому при необходимости назначения антитромботической терапии пациентам, получающим ингибиторы БТК, по возможности, стоит устранить все факторы риска кровотечений и проводить их тщательный мониторинг во время противоопухолевой терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.