Оценка клинической и экономической эффективности применения новых антикоагулянтных препаратов и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы

Болезни системы кровообращения (БСК) являются ведущей причиной смертности взрослого населения в Российской Федерации: по состоянию на 2022 г. на БСК приходилось 43,8% от общего числа смертей [1]. Высокая смертность от БСК расценивается как одна из важнейших медико-социальных проблем. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает существенную долю в структуре общей смертности населения Российской Федерации, более того, все пациенты с установленной ИБС относятся к категории очень высокого сердечно-сосудистого риска с вероятностью развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений в течение 10 лет более 10%. Риск смертельного исхода возрастает при сочетании ИБС с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, из которых к наиболее значимым относятся хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и фибрилляция предсердий (ФП) [2].

Применение новых оральных антикоагулянтов (НОАК) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ИНГЛТ-2) рекомендуется пациентам с ИБС и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы — ФП [3] и ХСН [4]. Предпосылкой к проведению данного исследования послужило отсутствие клинико-экономических исследований, в которых оценивалась бы экономическая эффективность лекарственных препаратов (ЛП) классов ИНГЛТ-2 и НОАК в характерных группах коморбидных пациентов с сочетанием ИБС и сопутствующих заболеваний, а также оценивался бы показатель возврата инвестиций на 1 вложенный рубль, который может быть актуальным при принятии решений в области федеральных программ льготного лекарственного обеспечения.

Цель исследования — провести оценку клинической эффективности и сравнительную оценку экономической эффективности применения НОАК и ИНГЛТ-2 у пациентов с ИБС и сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы в условиях здравоохранения Российской Федерации.

В математической модели, разработанной в Microsoft Excel, оценивали клиническую и экономическую эффективность двух групп ЛП:

— НОАК по сравнению с варфарином в популяции пациентов с ИБС в сочетании с ФП;

— ИНГЛТ-2 в дополнение к стандартному лечению по сравнению со стандартным лечением без ИНГЛТ-2 в популяции пациентов с сочетанием ИБС и ХСН с фракцией выброса (ФВ) <40% от должного.

В модели рассматривали исходы применения трех НОАК (апиксабан, дабигатран и ривароксабан) и двух ИНГЛТ-2 (дапаглифлозин и эмпаглифлозин). Под стандартным лечением в популяции пациентов с сочетанием ИБС и ХСН с ФВ <40% от должного понимали медикаментозную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, бета-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов) и немедикаментозное лечение (наличие кардиостимулятора, кардиовертер-дефибриллятора).

Использованы методы клинико-экономического анализа «затраты—эффективность» и «затраты—выгоды». Критериями клинической эффективности служило число предотвращенных смертей от любых причин; критериями клинико-экономической эффективности — дополнительная стоимость предотвращенной смерти и экономический эффект в виде возврата средств на 1 рубль, дополнительно вложенный в покупку рассматриваемых ЛП.

Все результаты в модели оценивали за три временных периода: 1 год (2024), 3 года (2024—2026) и 7 лет (2024—2030).

Клиническую эффективность моделировали на основе результатов самостоятельно выполненного авторами систематического поиска научной литературы по сравнительной эффективности применения НОАК и варфарина у пациентов с сочетанием ИБС и ФП, а также ИНГЛТ-2 в дополнение к стандартному лечению и плацебо у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН с ФВ <40% от должного. Поиск и отбор публикаций для использования в модели проводился независимо двумя исследователями в библиографической базе данных PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/). Разногласия относительно включения публикации в анализ разрешались с привлечением третьего исследователя. Критерии включения и исключения публикаций приведены в табл. 1.

Таблица 1. Критерии включения и исключения публикаций в анализ, положенный в основу моделирования клинической эффективности

Примечание. НОАК — новые антикоагулянты; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ФП — фибрилляция предсердий; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФВ — фракция выброса.

Из включенных в анализ публикаций извлекали сведения об отношении угроз (ОУ) для частоты смертей при применении НОАК по сравнению с варфарином и ИНГЛТ-2 плюс стандартное лечение по сравнению с только стандартным лечением.

Согласно статистическому сборнику «Здравоохранение в России за 2023 год», в 2022 г. в России насчитывалось 7 604 тыс. человек с установленной ИБС. Число умерших от ИБС составило 307,4 тыс. человек, или 4,04% от общего числа пациентов с ИБС, или 40,4 случая смерти на 1000 человек с ИБС [1]. Последнее значение принималось в модели за частоту смерти у пациентов, получающих терапию контроля (варфарин или стандартную терапию), что являлось допущением данного исследования.

Далее рассчитанная частота смерти в модели корректировалась в соответствии со значением ОУ для пациентов, получавших исследуемую терапию: НОАК (при сравнении с варфарином) или ИНГЛТ-2 в дополнение к стандартной терапии (при сравнении с только стандартной терапией).

Следует отметить, что статистически значимое снижение частоты смерти из всех НОАК продемонстрировал только апиксабан, а из ИНГЛТ-2 — только дапаглифлозин, для других НОАК (дабигатран и ривароксабан) и ИНГЛТ-2 (эмпаглифлозин) эффективность (то есть частота смертей) принималась равной контролю.

В обоих сценариях моделировалась эффективность в гипотетической когорте пациентов, поскольку опубликованные эпидемиологические данные о точном количестве пациентов с сочетаниями ИБС с ФП и ИБС с ХСН с ФВ <40% от должного отсутствовали. В математической модели рассматривались 999 человек с ИБС в сочетании с ФП и 1000 человек с ИБС в сочетании с ХСН с ФВ <40%. Распределение пациентов по ЛП апиксабан, дабигатран, ривароксабан считали равномерным как 1:1:1, таким образом, каждый из НОАК получали 333 пациента. Численность когорты пациентов с ИБС в сочетании с ФП принята равной 999 человек с целью обеспечения наглядности расчетов, где три альтернативных ЛП получало равное число человек. Распределение пациентов по ЛП дапаглифлозин и эмпаглифлозин считали равномерным как 1:1, таким образом, каждый из ИНГЛТ-2 получали 500 человек.

В модели учитывали:

— прямые медицинские затраты на рассматриваемые лекарственные препараты (НОАК и ИНГЛТ-2);

— косвенные затраты, обусловленные потерями валового внутреннего продукта (ВВП) от случая смерти.

Дисконтирование не применялось.

Расчет прямых медицинских затрат. Затраты на рассматриваемые ЛП рассчитывали, исходя из режима дозирования, предусмотренного инструкцией по их медицинскому применению (ИМП): апиксабан 5 мг/сут, дабигатран 150 мг/сут, ривароксабан 20 мг/сут, дапаглифлозин 10 мг/сут, эмпаглифлозин 10 мг/сут. Цена определялась по Государственному реестру предельных отпускных цен, поскольку все перечисленные препараты включены в перечень жизненно необходимых и важнейших ЛП. В зависимости от цены упаковки и количества мг в упаковке рассчитывалась стоимость 1 мг действующего вещества, далее считали медиану стоимости 1 мг. Включенная в расчеты медиана стоимости 1 мг действующего вещества составила: для апиксабана 6,91 руб., дабигатрана 0,35 руб., ривароксабана 3,61 руб.; для дапаглифлозина 7,23 руб., эмпаглифлозина 7,93 руб.

Затраты на варфарин в группе пациентов с ИБС и ФП в расчетах не учитывались в силу незначительной стоимости (около 2 200 руб. в год на 1 пациента), что являлось допущением данного КЭА. Не учитывались затраты на стандартное лечение в группе пациентов с ИБС и ХСН с ФВ <40% от должного, поскольку предполагалось, что они одинаковы и при применении ИНГЛТ-2, и без них.

Расчет косвенных затрат. Затраты, обусловленные смертью, включали потери ВВП в год наступления смерти. Согласно данным Росстата, в 2022 г. ВВП в Российской Федерации составил 172 148,3 млрд руб., что при населении 146 135 900 человек дает ВВП на душу населения 1 201 561 руб. [5]. Таким образом, потери от 1 случая смерти от любой причины составили 1 201 561 руб. Годовые потери ВВП от 1 случая смерти рассчитывались с учетом накопления (под накоплением подразумевается эффект, когда считается, что умерший во временном промежутке 2024—2029 гг. в трудоспособном возрасте пациент не вносит вклад в ВВП в последующие годы до достижения финального года моделирования — 2030 г., при этом недовнесенный вклад в ВВП трактуется как потеря ВВП).

Значения ВВП на период моделирования до 2030 г. рассчитаны на основе консервативного прогноза Минэкономразвития России [6]. Для расчета подушевого ВВП использовали средний вариант прогноза численности населения Российской Федерации до 2035 г. по данным Росстата [7].

Для оценки устойчивости результатов расчетов выполнен детерминистический анализ чувствительности к вариабельности значений цены и клинической эффективности НОАК и ИНГЛТ-2. Затраты на препараты апиксабан, дабигатран, ривароксабан, дапаглифлозин и эмпаглифлозин изменялись в диапазоне ±15%, клиническая эффективность варьировала в пределах доверительного интервала (ДИ) для ОУ, причем из всех НОАК только у апиксабана, так как только он имел статистически значимое преимущество по сравнению с варфарином. Для ИНГЛТ-2 клиническая эффективность варьировала только у дапаглифлозина, так как только этот ЛП имел статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по этому исходу.

Клиническая эффективность. По результатам систематического поиска, статистически значимые различия между сравниваемыми стратегиями терапии у пациентов с сочетанием ИБС и ФП по критерию общей смертности выявлены в единственном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) ARISTOTLE, 2009 [8], продемонстрировавшем статистически значимое преимущество апиксабана по сравнению с варфарином (табл. 2).

Таблица 2. Общая смертность на 100 человек при применении апиксабана по сравнению с варфарином (результаты рандомизированного клинического исследования ARISTOTLE) [8]

Примечание. ДИ — доверительный интервал.

На основании полученных в результате систематического поиска значений снижения риска развития неблагоприятных исходов можно ожидать уменьшения числа случаев смерти при применении НОАК по сравнению с варфарином у пациентов с ИБС и ФП на горизонте 1 год (2024), 3 года (2024—2026) и 7 лет (2024—2030) (табл. 3). Следует отметить, что влияние на параметры эффективности из 3 НОАК оказывал только апиксабан, так как он являлся единственным препаратом, имеющим статистически значимое преимущество перед варфарином. При этом в модели принято допущение о равномерном распределении пациентов по назначению ЛП класса НОАК: апиксабан, дабигатран, ривароксабан — 1:1:1.

Таблица 3. Ожидаемая клиническая эффективность новых антикоагулянтов по сравнению с варфарином у пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий: абсолютное число смертей в когорте из 1000 человек

Примечание. НОАК — новые антикоагулянты.

Экономическая эффективность. Применение НОАК у пациентов с ИБС и ФП требует дополнительных затрат по сравнению с варфарином в размере 295,48; 886,43 и 2 068,34 млн руб. за 1 год, 3 года и 7 лет соответственно. Дополнительные прямые затраты частично компенсируются выгодой за счет меньших косвенных расходов, обусловленных смертностью в силу большей клинической эффективности апиксабана: на 17,8; 109,95 и 551,94 млн руб. за 1 год, 3 года и 7 лет соответственно. Стоимость 1 предотвращенной смерти составила от 18,75 до 14,63 млн руб. Экономический эффект на 1 дополнительно вложенный рубль за 1 год, 3 года и 7 лет составил 0,06 руб., 0,124 руб., и 0,267 руб. соответственно (табл. 4).

Таблица 4. Ожидаемая экономическая эффективность новых антикоагулянтов по сравнению с варфарином у пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий

Клиническая эффективность. По результатам систематического поиска статистически значимые различия в общей смертности между сравниваемыми стратегиями терапии у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН с ФВ <40% от должного были выявлены в единственном РКИ DAPA-HF, 2009 г. [9], продемонстрировавшем статистически значимое преимущество дапаглифлозина по сравнению с плацебо (табл. 5).

Таблица 5. Число случаев смерти от всех причин и общее число пациентов под наблюдением при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо. (Результаты рандомизированного клинического исследования DAPA-HF) [9]

Примечание. ДИ — доверительный интервал.

Как и в случае НОАК, можно ожидать уменьшения числа случаев смерти при применении ИНГЛТ-2 в дополнение к стандартному лечению по сравнению с только стандартным лечением у пациентов с ИБС и ХСН с ФВ <40% на горизонте 1 год, 3 года (2024—2026) и 7 лет (2024—2030) (табл. 6).

Таблица 6. Ожидаемая клиническая эффективность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в дополнение к стандартному лечению по сравнению с только стандартным лечением у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса <40%: абсолютное число случаев смерти в когорте из 1000 человек

Следует отметить, что влияние на параметры смертности оказывал только дапаглифлозин как единственный препарат, имеющий статистически значимое преимущество перед плацебо по критерию смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от других причин.

Экономическая эффективность. Применение ИНГЛТ-2 в дополнение к стандартному лечению у пациентов с ИБС и ХСН с ФВ <40% на горизонте 1 год (2024), 3 года (2024—2026) и 7 лет (2024—2030) требует дополнительных затрат по сравнению с только стандартным лечением в размере 313,69, 941,07 и 2 195,82 млн руб. соответственно. Дополнительные прямые затраты частично компенсируются выгодой за счет меньших косвенных расходов, обусловленных смертностью, в силу большей клинической эффективности дапаглифлозина: общие расходы сокращаются на 41,26, 254,91 и 1 279,63 млн руб. за 1 год, 3 года и 7 лет соответственно. Стоимость 1 предотвращенной смерти составила от 7,93 до 3,81 млн руб. Экономический эффект на 1 дополнительно вложенный рубль за 1 год, 3 года и 7 лет составил 0,132 руб., 0,271 руб. и 0,583 руб. соответственно (табл. 7).

Таблица 7. Ожидаемая экономическая эффективность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в дополнение к стандартному лечению по сравнению со стандартным лечением у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса <40%

При увеличении стоимости НОАК на 15% и показателя ОУ до верхней границы ДИ (для апиксабана как единственного ЛП, статистически значимо более эффективного чем варфарин) экономический эффект на 1 дополнительно вложенный рубль за 1 год, 3 года и 7 лет практически нивелируется и составляет 0,001 руб., 0,002 руб., и 0,004 руб. соответственно, что во многом объясняется крайне высоким значением верхней границы ДИ ОУ — 0,998.

При увеличении на 15% и ОУ до верхней границы ДИ для дапаглифлозина как единственного ЛП, статистически значимо более эффективного чем плацебо, экономический эффект на 1 дополнительно вложенный рубль за 1 год, 3 года и 7 лет снижается до 0,023 руб., 0,048 руб. и 0,103 руб. соответственно.

Одним из основных результирующих показателей данного исследования являлась стоимость предотвращенной смерти при разных горизонтах моделирования. Стоимость предотвращенной смерти при применении ИНГЛТ-2 у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН ниже (7,93—3,81 млн руб.), чем при применении НОАК у пациентов с сочетанием ИБС и ФП (18,75—14,63 млн руб.).

Для обеих схем лечения возросшая стоимость терапии частично компенсировалась снижением косвенных затрат (потери ВВП от смертности). Экономический эффект на 1 вложенный рубль для ИНГЛТ-2 выше чем для НОАК, стоимость предотвращенной смерти для ИНГЛТ-2 ниже чем для НОАК, таким образом применение ИНГЛТ-2 у пациентов с ИБС и ХСН с ФВ <40% представляется экономически более целесообразным по сравнению с применением НОАК у пациентов с ИБС и ФП.

Проблема рациональной фармакотерапии ССЗ вообще и ИБС с коморбидными состояниями в частности в условиях ограниченного бюджета остается актуальной, так как ССЗ являются лидирующей причиной смерти в Российской Федерации и мире. В настоящем исследовании впервые сопоставляется клинический и сравнительный экономический эффект двух классов ЛП — НОАК и ИНГЛТ-2, применяемых при ИБС, отягощенной сопутствующими состояниями ФП, ХСН со сниженной ФВ с целью оценки возврата инвестиций на 1 вложенный рубль. Изучение клинических и экономических последствий применения данных классов препаратов является актуальной задачей при расширении льготного лекарственного обеспечения для пациентов с разными сочетаниями коморбидных состояний.

При интерпретации результатов данного клинико-экономического исследования следует принимать во внимание ряд ограничений и допущений.

1. Показатель ежегодной смертности рассчитан для пациентов с ИБС без учета наличия сопутствующих состояний (ФП, ХСН со сниженной ФВ) и составлял 40,4 случая на 1000 пациентов. В случае увеличения значения этого показателя исходы в модели будут улучшаться: число предотвращенных смертей и экономический эффект на 1 вложенный рубль будут увеличиваться, а стоимость одной предотвращенной смерти снижаться.

2. Рассчитанный показатель ежегодной смертности принимали за смертность в группе пациентов с терапией контроля. При учете в модели разных показателей смертности для популяций пациентов с ИБС и ФП по сравнению с ИБС и ХСН со сниженной ФВ число предотвращенных смертей, стоимость предотвращенной смерти и экономический эффект на 1 вложенный рубль для НОАК и ИНГЛТ-2 могут измениться.

3. Не все ЛП, рассмотренные в данном исследовании, имеют статистически значимо больший эффект, чем стандартное лечение, при этом такие ЛП увеличивают размер затрат без влияния на клиническую эффективность. Выбор наиболее клинически эффективных ЛП в рамках изучаемых классов с целью повышения эффективности федеральных программ льготного лекарственного обеспечения также является актуальной задачей, не рассмотренной в данном исследовании.

4. В расчетах не учитывалась стоимость иной лекарственной терапии за исключением сравниваемых ЛП из изучаемых классов ИНГЛТ-2 и НОАК. При учете стоимости иной лекарственной терапии стоимость предотвращенной смерти и экономический эффект на 1 вложенный рубль для НОАК и ИНГЛТ-2 могут измениться.

5. Учитывался накопительный эффект, когда предотвращенный случай смерти в определенном году позволяет человеку продолжить трудовую деятельность на определенное число лет в будущем. При отсутствии накопительного эффекта экономический эффект на 1 вложенный рубль будет снижаться, а стоимость одной предотвращенной смерти увеличиваться.

6. Учитывались потери ВВП от каждого случая смерти, при этом некоторые из умерших пациентов могли быть пенсионного возраста и/или не вести трудовую деятельность. При учете потерь ВВП от смерти только работающего населения экономический эффект на 1 вложенный рубль будет снижаться, а стоимость одной предотвращенной смерти увеличиваться.

Как сказано выше, численность популяции пациентов с ИБС вне зависимости от сопутствующих заболеваний в 2022 г. составила 7 604 тыс. человек (в эту группу также входят пациенты с рассматриваемыми сопутствующими заболеваниями — ФП и ХСН со сниженной ФВ). В связи с высокой численностью пациентов выбор наиболее эффективных и наименее затратных средств фармакотерапии остается актуальной темой для дальнейших фармакоэкономических исследований.

Полученные результаты оценки экономического эффекта следует трактовать с осторожностью. Тот факт, что экономический эффект на 1 вложенный рубль не достигает 1 руб., не учитывает социальные последствия сохраненных жизней.

Применение новых антикоагулянтов в популяции пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий, так же как применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в популяции пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фракцией выброса <40%, может привести к сокращению числа случаев смерти. При этом требуются дополнительные расходы, которые частично будут компенсироваться снижением косвенных затрат, связанных с потерями валового внутреннего продукта. Стоимость предотвращенного 1 случая смерти ниже в когорте пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса <40% при применении ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, чем в когорте пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий при применении новых антикоагулянтов. Экономический эффект на 1 вложенный рубль для ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа превосходит эффект для новых антикоагулянтов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.