Аритмии сердца представляют собой серьезную медицинскую проблему, в решении которой участвуют специалисты разного профиля. Наиболее грозным проявлением аритмий является фатальная фибрилляция желудочков сердца, которая служит причиной внезапной сердечной смерти, нередко осложняет течение инфаркта миокарда. Наиболее распространенная форма аритмий в виде фибрилляции предсердий (ФП) несет в себе угрозу смертельных тромбоэмболий мозговых артерий. В нарушениях сердечного ритма важную роль играет состояние межклеточных контактов кардиомиоцитов, так как именно они служат передаточным звеном в распространении электрических импульсов. Межклеточные контакты представлены в миокарде вставочными дисками, соединяющими соседние кардиомиоциты.

Вставочные диски и белки клеточной адгезии. Вставочные диски имеют достаточно сложное строение и реализуют свою функцию за счет белков (в англоязычной терминологии называемых также молекулами) клеточной адгезии [1, 2].

Различают три разновидности клеточных соединений во вставочных дисках: десмосомы (desmosomes), адгезивные (adherens junction) и щелевые (gap junction) контакты. Десмосомы и адгезивные контакты часто объединяют в один комплекс под названием area composita [3]. Механическую прочность межклеточных соединений обеспечивают десмосомные контакты, которые скрепляют клеточную мембрану кардиомиоцитов с промежуточными филаментами. Адгезивные контакты скрепляют клеточную мембрану с актином цитоскелета посредством кадгерин-катениновых комплексов. Особо выделяют роль кадгеринов, особенно N-кадгерина, в формировании нормальной гистоархитектоники миокарда, начиная от эмбрионального периода развития и до взрослого возраста [4]. У недоношенных новорожденных нарушена гистоархитектоника миокарда, в том числе межклеточные связи кардиомиоцитов [5]. Приведены интересные данные, согласно которым в культуре клеток после механической диссоциации кардиомиоцитов сердца половозрелых крыс происходит их спонтанное воссоединение с прикреплением друг к другу в местах вставочных дисков, где главную связующую роль играет именно N-кадгерин, обеспечивающий формирование адгезивных контактов. N-кадгерин связывается посредством α-, β- и g-катенинов с цитоскелетом кардиомиоцитов, обеспечивая прочность соединения. И лишь после формирования адгезивных контактов образуются щелевые контакты, содержащие коннексин-43 [6].

Щелевые контакты, которые посредством коннексинов регулируют метаболическую и сигнальную связь между кардиомиоцитами, расположены в краевых отделах вставочных дисков, а также на латеральной поверхности кардиомиоцитов. Именно через щелевые контакты осуществляется передача электрического импульса от одного кардиомиоцита к другому. В миокарде желудочков щелевые контакты представлены преимущественно коннексином-43, в миокарде предсердий преобладают контакты с коннексином-40, также имеются контакты с коннексинами 43 и 45 [3, 7]. Повреждение и нарушение структуры щелевых контактов играют существенную роль в развитии аритмий сердца.

На сегодняшний день выделяют 5 классов молекул межклеточной адгезии: интегрины, кадгерины, иммуноглобулины (в том числе нектины, молекулы адгезии эндотелиальных клеток), селектины, адрессины [8].

Аритмогенная дисплазия правого желудочка. Одной из наиболее ярких, хотя и редких форм аритмогенной патологии сердца является так называемая аритмогенная дисплазия правого желудочка (аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия). Она вызывается генетически детерминированной патологией десмосом в основном правого желудочка сердца, хотя есть варианты с вовлечением левого желудочка. При этой патологии мутации генов в первую очередь десминовых белков (десмоплакина, плакоглобина, плакофилина-2, десмоглеина-2, десмоколлина-2), а также других белков клеточной адгезии (ламинин, катенины, филамин-C) сопровождаются дисбалансом и дефицитом белков саркомеров, вставочных дисков с нарушением прочности контактов между кардиомиоцитами, что в итоге приводит к их разобщению (дискомплексации), атрофии с замещением мышечных клеток фиброзно-жировой тканью [9—14]. С помощью иммунофлюоресцентного метода на материале эндокардиальных биоптатов установлено практически полное исчезновение из вставочных дисков больных аритмогенной кардиомиопатией плакоглобина и коннексина-43 [15]. Правомерно, что аритмогенную дисплазию правого желудочка относят к болезням вставочных дисков, так как именно в них обнаружены выраженные ультраструктурные повреждения, с которыми связывают нарушения проведения электрического импульса между кардиомиоцитами, развитие электрической нестабильности миокарда вплоть до фатальных нарушений сердечного ритма с фибрилляцией желудочков [3, 16].

Гипертрофическая кардиомиопатия. У сирийских хомячков линии UM-X7.1 с наследственной гипертрофической кардиомиопатией, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и склонностью к фибрилляции желудочков в миокарде иммуногистохимически определялось резкое снижение содержания коннексина-43 преимущественно в области межклеточных контактов кардиомиоцитов [17]. Наряду с этим во вставочных дисках определялась усиленная экспрессия кадгерин-катенинового комплекса, которая также отмечена в миокарде больных гипертрофической кардиомиопатией [18]. Известно, что комплексы кадгерина и катенина обеспечивают прочность межклеточных контактов и участвуют в передаче межклеточных сигналов. По мнению L. Masuelli и соавт. [18], указанный дисбаланс белков клеточной адгезии в межклеточных контактах кардиомиоцитов является одной из существенных причин реорганизации архитектоники мышечных волокон миокарда при гипертрофической кардиомиопатии.

У больных гипертрофической кардиомиопатией наряду со снижением содержания во вставочных дисках коннексина-43 отмечены их выраженная деформация, а также формирование новых межклеточных контактов (нексусов) на боковой поверхности кардиомиоцитов с дислокацией в эти новообразованные нексусы из вставочных дисков N-кадгерина [19, 20]. В норме подобные нексусы наблюдаются в миокарде в неонатальном периоде развития человека.

Описано редкое наблюдение гипертрофической кардиомиопатии в сочетании с некомпактным миокардом, сопровождавшееся снижением экспрессии одного из десминовых белков десмоколлина-2. Заболевание характеризовалось ФП, тахиаритмией и сердечной недостаточностью [21].

Инфаркт миокарда. При экспериментальной острой ишемии миокарда у крыс обнаружено уменьшение содержания десмина во вставочных дисках с исчезновением Z-полос кардиомиоцитов [22], а также снижение экспрессии коннексина-43 во вставочных дисках [23]. У больных инфарктом миокарда с разрывом, по данным вскрытий, отмечено исчезновение αE-катенина во вставочных дисках в инфарцированной зоне, а также уменьшение его содержания в отдаленных от зоны некроза участках, при этом β- и g-катенины, а также N-кадгерин сохраняли свою экспрессию [24]. При воспроизведении теми же авторами инфаркта миокарда у гетерозиготных мышей с наследственным дефицитом αE-катенина в C-терминалях отмечено снижение экспрессии αE-катенина во вставочных дисках в инфарктной и неинфарктной зонах, а причиной смерти в 75% случаев послужил разрыв сердца. Данные результаты дают основание обсудить возможную роль дефицита αE-катенина во вставочных дисках как фактора риска разрыва сердца при инфаркте миокарда.

Интересно, что в репаративной стадии инфаркта миокарда в периинфарктной зоне процесс пролиферации миофибробластов сопровождается интенсивным формированием межклеточных контактов миофибробластов с кардиомиоцитами и накоплением в этих контактах коннексина-43 [25]. В какой мере это может иметь отношение к электрической нестабильности миокарда и аритмиям сердца, остается пока невыясненным.

Дилатационная кардиомиопатия, ишемическая кардиомиопатия, сердечная недостаточность. Ведущим проявлением дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), отличающим ее от других форм кардиомиопатий, является прогрессирующая ХСН, при этом отмечаются аритмии, которые тоже нередко играют фатальную роль. Примерно 25% пациентов с ДКМП имеют семейную предрасположенность к заболеванию с аутосомно-доминантным типом наследования и с мутацией генов, кодирующих белки цитоскелета, саркомеров, Z-полос и вставочных дисков [26]. Дисбаланс белков клеточной адгезии во вставочных дисках кардиомиоцитов наряду с аритмогенными нарушениями в значительной степени также влияет на развитие ХСН. Об этом свидетельствуют как экспериментальные, так и клинические данные. Так, удаление у мышей линии 129Sv гена N-cadherin вызывает через 5 нед после его делеции повреждение структуры вставочных дисков кардиомиоцитов с разрушением адгезивных и десмосомных соединений и с последующим развитием ДКМП и ХСН [27].

В кардиомиоцитах левого желудочка крыс с ХСН, моделируемой хирургически путем наложения аортокавального анастомоза, отмечено резкое уменьшение содержания коннексина-43 во вставочных дисках в стадии декомпенсации по сравнению с компенсированной стадией гипертрофии миокарда, причем ХСН у части крыс осложнялась фибрилляцией желудочков [28]. Следует отметить, что в данном эксперименте дефицит коннексина был связан не с генетическим фактором, а имел приобретенный характер, будучи индуцирован перегрузкой сердца.

При моделировании у собак ХСН путем электростимуляции сердечного ритма с вживлением пейсмекера обнаружено усиленное новообразование щелевых контактов на боковых поверхностях кардиомиоцитов (латерализация щелевых контактов) с формированием мультиламеллярных мембранных структур, экспрессирующих коннексин-43 [29, 30].

В образцах ткани миокарда левого желудочка сердца, которые были получены от больных ишемической кардиомиопатией, подвергнутых пересадке сердца, обнаружено нарушение экспрессии гена PCDHGA3, кодирующего образование протокадгерина во вставочных дисках [31]. Важную роль в повреждении межклеточных контактов кардиомиоцитов при ишемической болезни сердца играет разрушение коллагена IV типа, связанное с активацией матриксной металлопротеиназы типа 9 [32].

Фибрилляция предсердий и эндотелиальная дисфункция. Во вставочных дисках предсердий преобладают белки клеточной адгезии типа коннексинов 40, 43 и 45. У больных с ФП отмечено снижение во вставочных дисках коннексина-40 при малоизмененном содержании коннексина-43, что сочеталось с уменьшением содержания у этих пациентов микро-РНК и транскриптомов A и B коннексина-40 [33]. У больных с идиопатической ФП отмечена мутация гена GJA5, кодирующего коннексин-40, в ткани миокарда и в периферических лимфоцитах, что сочеталось с перераспределением экспрессии коннексина-40 из области вставочных дисков предсердий в саркоплазму мышечных клеток [34]. Есть данные о дисбалансе белков клеточной адгезии при ФП в сторону увеличения их содержания во вставочных дисках, именно у пациентов с ФП найдена усиленная экспрессия в ткани предсердий таких белков клеточной адгезии, как N-кадгерин и коннексин-43, что сочеталось с повышенной экспрессией генов, регулирующих интерстициальный фиброз — через продукцию CTGF (connective tissue growth factor) [35]. Приведенные клинические данные подтверждаются экспериментальными исследованиями. Так, у мышей, нокаутных по гену коннексина-40, была выражена предсердная тахиаритмия с исходом в ФП [36]. По материалам клинических и экспериментальных исследований показано, что у пациентов с ожирением и у мышей с моделированием ожирения в ткани предсердий при наличии ФП резко снижено содержание кадгерина-11, в то время как при отсутствии ФП содержание кадгерина-11 выше. Авторы делают заключение о защитной роли этого белка в предотвращении ФП [37].

На ультраструктурном уровне при экспериментально индуцированной ФП отмечены тяжелые деструктивные изменения всех трех типов клеточных контактов вставочных дисков с расширением их просвета, деформацией контуров дисков, причем увеличение возраста животных (морских свинок) предрасполагает к тяжести этих изменений [38].

Одним из существенных факторов в развитии тромбоза при ФП является эндотелиальная дисфункция, которая во многом связана с ослаблением межклеточных контактов эндотелиоцитов, в том числе выстилающих полости предсердий, на почве дисбаланса белков клеточной адгезии, скрепляющих эндотелиоциты. Установлено, что дефицит белка клеточной адгезии VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1) в стенках кровеносных сосудов сердца приводит к нарушению прочности связей эндотелиоцитов, развитию эндотелиальной дисфункции, что лежит в основе многих патологических процессов в сердечной мышце, включая коронарогенную патологию с нарушениями сердечного ритма в желудочках и предсердиях, а также вызывает изменения воспалительного характера [39]. VCAM-1 относится к семейству иммуноглобулинов, маркируется как CD106, локализуется на клеточной поверхности эндотелиоцитов, а также встречается в макрофагах, дендритических, гладкомышечных клетках. Угнетению функции VCAM-1 способствует активация в сосудистой стенке металлопротеиназ, наблюдаемая, как известно, при прогрессировании коронарного атеросклероза [40].

При обследовании большого контингента больных (909 наблюдений) установлена сильная положительная корреляция между частотой ишемического инсульта, вызванного тромбоэмболией вследствие ФП, и концентрацией в крови растворимой фракции VCAM-1 (sVCAM-1), выделяемой в кровь при нарушении целостности межэндотелиальных контактов [41]. Авторы полагают, что аритмогенный эффект VCAM-1 реализуется посредством развития воспалительных изменений в стенке предсердий вследствие нарушения сосудистой проницаемости и миграции в ткань лейкоцитов. Эти данные подтверждаются также тем, что у пациентов с шунтированием коронарной артерии повышение в сыворотке крови уровня sVCAM-1 в послеоперационном периоде увеличивает риск ФП, хотя не найдено корреляции между уровнем sVCAM-1 в сыворотке и экспрессией этого белка в ткани стенки предсердий [42]. Установлена положительная корреляция между повышением уровня VCAM-1 в периферической крови и риском спонтанной ФП [43].

Другой белок клеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), маркируемый как CD54, также относящийся к семейству иммуноглобулинов, усиленно экспрессируется в сочетании с P-селектином в левом ушке сердца на мембранах эндотелиальных клеток и в прилежащих к ним агрегатах лейкоцитов в условиях экспериментально моделируемой у кроликов ФП [44]. Автор подчеркивает роль этих двух адгезивных белков в процессе пристеночного тромбообразования в ушках при ФП. Отмечена также корреляция пристеночного тромбообразования у больных с ФП с повышением в сыворотке уровня белков клеточной адгезии E- и P-селектина [45—48]. Тромбообразование в ушках сердца у пациентов с ФП коррелировало наряду с повышенным содержанием в сыворотке крови селектина-P с морфологическим вариантом строения ушка по варианту «цветной капусты» [49].

Белки VCAM-1 и ICAM-1 при повреждении эндотелиальной выстилки ушек предсердий, вызванном, в частности, воспалительными процессами или хирургическим вмешательством, способствуют адгезии лейкоцитов и началу тромбообразования [50, 51]. Белки клеточной адгезии из семейства CAM, регулирующие взаимодействие эндотелия с лейкоцитами и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов, подразделяются на 4 основные группы: селектины, лиганды селектинов, интегрины и представители иммуноглобулинов G [51]. Тонкий механизм биологического действия белков семейства CAM связан в определенной степени с тем, что они регулируют интрамембранный протеолиз, генерируя полипептидные фрагменты, последние за счет транслокации в клеточное ядро участвуют в регуляции генов, кодирующих ионные каналы [52].

Найдена положительная корреляция между содержанием белков VCAM-1 и ICAM-1 в сыворотке больных и частотой ФП [53], в связи с чем определение уровня VCAM-1 и ICAM-1 в крови больных имеет клиническое значение для прогнозирования ФП. Отмечена положительная корреляция между повышением в крови больных уровня VCAM-1 и ICAM-1 и снижением сократительной функции миокарда левого предсердия и левого желудочка, в частности, у больных с постинфарктным кардиосклерозом [54, 55]. При обследовании большого контингента ургентных больных (более 2 тыс.) установлена положительная корреляция между повышением в крови уровня VCAM-1 и развитием острой сердечной недостаточности [56]. Авторы [57] подчеркивают важную роль в развитии этого процесса эндотелиальной дисфункции. Повышение в крови уровня VCAM-1 также сопровождается развитием полиорганной недостаточности при сепсисе.

Заключение

В развитии аритмий сердца, в том числе наиболее опасных — фибрилляции желудочков и предсердий — существенную роль играет нарушение баланса белков клеточной адгезии, локализованных во вставочных дисках кардиомиоцитов и в эндотелии эндокарда и сосудов. Нарушение баланса адгезивных белков имеет в основном наследственную природу, но может носить и приобретенный характер. Белки вставочных дисков из групп кадгеринов и десминов обеспечивают в основном механическую прочность соединений кардиомиоцитов, белки из группы коннексинов участвуют главным образом в передаче электрических импульсов. Дисбаланс этих белков, наблюдаемый при кардиомиопатиях и ишемической болезни сердца, вызывает электрическую нестабильность миокарда с развитием фатальных аритмий и сопровождается деструктивными изменениями вставочных дисков. Дисбаланс белков клеточной адгезии эндотелиальной выстилки, в свою очередь, влияет на развитие эндотелиальной дисфункции и играет существенную роль в возникновении фибрилляции предсердий и пристеночного тромбообразования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.