Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенным видом нарушения ритма сердца, вероятность ее развития увеличивается с возрастом [1]. ФП известна как независимый фактор риска инсульта, сердечной недостаточности и преждевременной смерти [2].

Размер левого предсердия (ЛП) и его форма играют важную роль в возникновении и поддержании ФП. Механическое растяжение стенок ЛП, которое может возникать вследствие систолической или диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ), в том числе и на фоне пароксизмов ФП, становится пусковым механизмом для структурных изменений в предсердии [3]. Это приводит к электрической гетерогенности миокарда, способствуя инициации и поддержанию аритмии [4]. Высокое давление наполнения ЛП увеличивает его объем, что поддерживает ФП за счет большего растяжения миокарда предсердий и стимуляции электрической активности легочных вен.

Ключевым патогенетическим фактором процесса ремоделирования стенок предсердий является фиброз. Имеются данные, подтверждающие корреляцию степени фиброза ЛП и риск возникновения и поддержания ФП. Так, в исследовании DECAAF (Delayed-Enhancement MRI Determinant of Successful Radiofrequency Catheter Ablation of Atrial Fibrillation) продемонстрирована взаимосвязь степени выраженности фиброза ЛП и пароксизмов ФП. У пациентов с ФП, подвергающихся катетерной аблации, фиброз тканей предсердий, оцененный с помощью магнитно-резонансной томографии, был независимо связан с вероятностью рецидивирующих пароксизмов аритмии [5].

Особое значение в патогенезе ФП имеют легочные вены, вокруг которых расположено большое количество очагов автоматизма, образующих контуры micro re-entry в миокарде ЛП. Однако, по данным некоторых исследований, обнаружено, что ушко левого предсердия (УЛП) также активно участвует в возникновении и поддержании ФП [6—8]. В одном из таких исследований показано, что иногда УЛП становится единственным источником, индуцирующим возникновение ФП [6].

У пациентов с ФП и высоким риском кровотечения и/или противопоказаниями к приему антикоагулянтов эндоваскулярная окклюзия УЛП может быть рассмотрена как альтернативный способ профилактики тромбоэмболических осложнений. Однако влияние эндоваскулярной гемодинамической изоляции УЛП на ремоделирование ЛП и дальнейшее течение ФП в настоящее время неизвестно. Имеются лишь единичные наблюдения, анализирующие влияния эндоваскулярной изоляции УЛП на контроль ритма у пациентов с ФП [9].

В связи с этим проведено проспективное наблюдательное исследование, целью которого стала оценка влияния гемодинамической эндоваскулярной изоляции УЛП с использованием окклюдеров Watchman и Amplatzer Cardiac Plug в модификации Amulet на течение ФП в отдаленном периоде.

Материал и методы

Скринингу для включения в группу вмешательства подверглись пациенты (n=120), которым эндоваскулярная гемодинамическая изоляция УЛП проводилась в ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России с 2011 по 2017 г. В данное исследование вошли пациенты, у которых регистрировалась пароксизмальная или персистирующая форма ФП (n=69).

В группу контроля были включены пациенты, проходившие амбулаторное или стационарное лечение в ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, у которых на момент исследования регистрировалась пароксизмальная или персистирующая форма ФП (n=205), а также лица, получающие стандартную профилактику инсульта с помощью только оральных антикоагулянтов или без профилактики тромбоэмболических осложнений вследствие противопоказаний/отказа пациента.

Критериями невключения в исследование были: впервые выявленная ФП; постоянная или длительно персистирующая форма ФП; наличие механических протезов клапанов сердца, митрального стеноза выраженной или умеренной степени; для подгруппы имплантации окклюзирующего УЛП устройства: проксимальный тромбоз глубоких вен правой нижней конечности, тромбоз УЛП.

С целью обеспечения сопоставимости групп по исходным характеристикам выполнена псевдорандомизация 1:1. В качестве конфаундеров учитывались форма ФП, исходная частота симптомных пароксизмов ФП и их максимальная длительность, а также индекс коморбидности Чарлсона. Выбранное значение допуска соответствия составило 0,1. В результате были получены равные по размеру (n=51) и сопоставимые по основным базовым характеристикам группы.

Все пациенты проходили стандартное обследование, включающее сбор анамнестических данных, физикальный осмотр, трансторакальную эхокардиографию, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, а в группе вмешательства также дополнительную визуализацию с целью подбора имплантируемого устройства — чреспищеводную эхокардиографию (ЧПЭхоКГ) ± мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) сердца с внутривенным контрастированием. Риски и прогноз пациентов дополнительно оценивали с использованием шкал CHA2DS2-VASc, HAS-BLED, индекса коморбидности Чарлсона. Сбор данных о частоте и максимальной длительности пароксизмов происходил также анамнестически и только для пациентов с пароксизмальной формой ФП. Перерасчет частоты пароксизмов на год наблюдения происходил из допущения о равномерности частоты пароксизмов.

В группе вмешательства использовались окклюзирующие устройства двух типов — Watchman (Boston Scientific, Natwick, MA, USA) (n=43), Amplatzer Amulet (St Jude Medical, Plymouth, MA, USA) (n=8).

Период наблюдения пациентов в исследовании составил 3 года. В качестве первичной конечной точки был принят переход формы ФП в постоянную или длительно персистирующую — прогрессирование ФП.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Примечание. УЛП — ушко левого предсердия; ОАК — оральный антикоагулянт; ФП — фибрилляция предсердий.

Статистический анализ проведен стандартными методами с применением статистической программы IBM SPSS Statistics, версия 28. Оценка нормальности распределения количественных показателей в группах проводилась методом Шапиро—Уилка. Сравнение непараметрических данных в двух группах осуществлялось по критерию Манна—Уитни. Анализ номинальных данных выполнен при помощи критерия χ², точного критерия Фишера. Частота достижения конечных точек регистрировалась на кривых Каплана—Мейера с расчетом статистической значимости полученных различий методом лог-ранг критерия Мантеля—Кокса. Многофакторный анализ проводился с помощью модели пропорциональных рисков методом регрессии Кокса. Пороги отрезных значений для перевода количественных факторов в номинальные при включении в регрессию определялись методом ROC-анализа.

Результаты

В исследование было включено 102 пациента, псевдорандомизированных на группы имплантации окклюдера УЛП (n=51) и стандартной терапии с применением оральных антикоагулянтов (ОАК) (n=51). Исходные клинико-анамнестические характеристики пациентов в группах представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исходные клинико-анамнестические характеристики пациентов в группах

Примечание. IQR (interquartile range) — интерквартильный размах; ИМТ — индекс массы тела; ФП — фибрилляция предсердий; ЛП — левое предсердие; УЛП — ушко левого предсердия; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии; АГ — артериальная гипертензия; СД — сахарный диабет; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; КШ — коронарное шунтирование; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХБП — хроническая болезнь почек; иАПФ — ингибиторы ангитензин-превращающего фермента; ААТ — антиаритмическая терапия. * — параметры только для пароксизмальной формы ФП.

В группе имплантации окклюдера УЛП в 58,8% (30/51) случаев оперативное вмешательство проводилось в связи с наличием противопоказаний к постоянному приему антикоагулянтов. Остальным пациентам (41,2%; 21/51) имплантация окклюдера осуществлялась в связи с невозможностью (обусловленной финансовой составляющей, снижением когнитивного статуса с плохой приверженностью к терапии и пр.) или категорическим отказом от приема антикоагулянтов.

Технический успех с достижением оптимального положения окклюдера в УЛП в группе вмешательства составил 98,0%. Частота значимых (>5 мм) эндоликов между диском устройства и устьем УЛП при контрольной ЧПЭхоКГ на 45-е сутки от момента вмешательства составила 0%.

Анализ влияния имплантации окклюдера УЛП на прогрессирование ФП в общей когорте пациентов

Конечная точка перехода в постоянную или длительно персистирующую форму ФП за 3 года наблюдения достигнута у 29,4% (15/51) пациентов в группе окклюдера и у 25,5% (13/51) — в группе стандартной терапии. При построении кривых Каплана—Мейера (рис. 2) статистическая значимость полученных различий не достигнута (p_log-rank=0,400).

Рис. 2. Частота перехода формы фибрилляции предсердий в постоянную или длительно персистирующую форму у пациентов в обеих группах в общей когорте.

С целью оценки влияния исходных клинико-анамнестических факторов на частоту перехода в постоянную или длительно персистирующую форму ФП был проведен дополнительный статистический анализ. Факторы, значимость влияния которых составила p≤0,2 (исходная форма ФП, сахарный диабет, инфаркт миокарда, коронарное шунтирование в анамнезе, прием ингибиторов ангитензин-превращающего фермента (иАПФ), прием блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), прием бета-блокаторов, прием антиаритмических препаратов, возраст старше 66 лет, HAS-BLED ≥3 баллов, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) ≥30 мм рт.ст.), а также принудительно включенный фактор имплантации окклюдера УЛП, были протестированы в моделях пропорциональных рисков путем регрессии Кокса методом исключения Вальда.

Характеристики отношения рисков для каждого отобранного значимого предиктора в составе итоговой модели представлены в табл. 2. Итоговая модель была статистически значимой (p<0,001).

Таблица 2. Характеристика предикторов регрессионной модели риска перехода в постоянную форму фибрилляции предсердий в общей когорте пациентов

Примечание. CHR — crude hazard ratio — грубое отношение рисков; AHR — adjusted hazard ratio — скорректированное отношение рисков; CI — credible interval — доверительный интервал. Тестируемые параметры (методом исключения Вальда): исходная форма ФП, сахарный диабет, инфаркт миокарда, коронарное шунтирование в анамнезе, прием иАПФ, прием БРА, прием бета-блокаторов, прием антиаритмических препаратов, возраст старше 66 лет, HAS-BLED ≥3 баллов, СДЛА ≥30 мм рт.ст., имплантация окклюдера УЛП (принудительно включен в модель)

В итоговой модели, определяющей значимые предикторы прогрессирования ФП в общей когорте пациентов, факт имплантации окклюдера УЛП не имел статистически значимого влияния на данный исход ни в однофакторном, ни в многофакторном анализе. Исходя из коэффициентов регрессии, наличие у пациента исходно персистирующей формы ФП, более пожилой возраст (старше 66 лет), а также инфаркт миокарда в анамнезе явились статистически значимыми предикторами, повышающими риск прогрессирования ФП.

В полученной модели пропорциональных рисков исходно персистирующая форма ФП среди всех предикторов имела наибольшую значимость (adjusted HR 23,98 [95% ДИ 8,98—64,05]; p<0,001). Среди пациентов с исходно персистирующей формой ФП к 3 году наблюдения постоянная или длительно персистирующая форма ФП отмечалась у 84,0% пациентов, а среди пациентов с исходно пароксизмальной формой ФП — только у 9,1% (p<0,001).

Анализ влияния имплантации окклюдера УЛП на прогрессирование ФП у пациентов с исходно пароксизмальной ФП

В связи с выявленной тенденцией мы решили также определить, как имплантация окклюдера УЛП влияет на вероятность перехода в постоянную или длительно персистирующую форму ФП у пациентов с исходно пароксизмальной ФП.

В данном субанализе между группой имплантации окклюдера УЛП (n=39) и группой стандартной терапии (n=38) имелись отличия по некоторым исходным клинико-анамнестическим характеристикам: возрасту (Me 65 против 68,5 лет; p=0,024), частоте назначения бета-блокаторов (30,8% против 63,2%; p=0,004) и спиронолактона (89,7% против 65,8%; p=0,014) при выписке.

Частота прогрессирования ФП к 3 году наблюдения в группе окклюдера УЛП в данной когорте составила 12,8% (5/39), а в группе стандартной терапии — 5,3 (2/38). При построении кривых Каплан—Мейера (рис. 3) данные различия оказались статистически незначимыми, тем не менее обращала на себя внимание тенденция к большей частоте данного исхода в группе вмешательства (p_log-rank=0,096).

Рис. 3. Частота перехода формы фибрилляции предсердий в постоянную или длительно персистирующую у пациентов с исходно пароксизмальной формой.

Для выявления предикторов прогрессирования ФП в данной когорте мы также выполнили многофакторный анализ методом регрессии Кокса. Для включения в модель тестировались описанные выше факторы, по которым группы имели исходные отличия, а также факторы, значимость которых в однофакторном анализе составила p≤0,2. К таким факторам относились: имплантация окклюдера УЛП (crude HR 3,63 [95% ДИ 0,69—19,03]; p=0,127), ожирение, исходная частота пароксизмов ФП, коронарное шунтирование в анамнезе, объем ЛП, СДЛА >30 мм рт.ст., не применение иАПФ после выписки.

Характеристики отношения рисков для каждого отобранного значимого предиктора в составе итоговой модели представлены в табл. 3. Итоговая модель также была статистически значимой (p<0,001).

Таблица 3. Характеристика предикторов регрессионной модели риска перехода в постоянную форму фибрилляции предсердий среди пациентов с пароксизмальной формой

Примечание. CHR (crude hazard ratio) — грубое отношение рисков; AHR (adjusted hazard ratio) — скорректированное отношение рисков; CI (credible interval) — доверительный интервал; иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; КШ — коронарное шунтирование. Тестируемые параметры (методом включения Вальда): 1) исходные отличия между группами пациентов с окклюдером и на АК: возраст, прием бета-блокаторов и спиронолактона после выписки. 2) параметры, по которым в однофакторном анализе методом регрессии Кокса влияния на частоту прогрессирования ФП p≤0,2: имплантация окклюдера УЛП, ожирение, исходная частота пароксизмов ФП, КШ в анамнезе, объем ЛП, СДЛА >30 мм рт.ст., не применение иАПФ после выписки.

Таким образом, по полученным нами данным субанализа имплантация окклюдера УЛП оказалась независимым предиктором (adjusted HR 17,27 [95% ДИ 1,51—198,1]; 0,22) прогрессирования ФП в постоянную или длительно персистирующую форму для пациентов с исходно пароксизмальной формой ФП. Также значимым фактором являлась исходная частота симптомных пароксизмов ФП (adjusted HR 1,03 [95% ДИ 1,01—1,05]; 0,001), поэтому исходное бремя фибрилляции предсердий, по-видимому, играет значимую роль и у пациентов с исходно пароксизмальной ФП. Кроме того, наличие в анамнезе коронарного шунтирования и неназначение после выписки иАПФ также оказалось предикторами повышенного риска прогрессирования ФП, что согласуется с известной ролью кардиального фиброза в патогенезе данного процесса.

Однако ввиду небольшого размера выборки и небольшого числа произошедших событий обращают внимание большие доверительные интервалы для предикторов в полученной модели. Таким образом, для более точного анализа влияния имплантации окклюдера УЛП на течение ФП у пациентов с исходно пароксизмальной ФП необходимы дальнейшие исследования с включением большего количества пациентов.

Обсуждение

Гипотеза о влиянии УЛП на течение ФП вне зависимости от его изоляции была представлена и проанализирована в ряде клинических исследований. Di Biase и соавт. в исследовании, в которое было включено 987 пациентов, продемонстрировали, что УЛП участвует в возникновении и поддержании ФП и в 8,7% случаев становилось единственным источником аритмии. 27% рецидивов при этом были связаны с УЛП. На основании полученных результатов предложена радиочастотная изоляция УЛП для повышения эффективности процедуры радиочастотной аблации (РЧА) ФП. Кроме того, если УЛП не было электрически изолировано, рецидивы предсердных тахикардий/ФП в послеоперационном периоде составили 74% по сравнению с 15% при успешной электрической изоляции УЛП (p<0,001) [6]. Однако перечисленные исследования не носили рандомизированный характер, также группы пациентов являлись относительно небольшими.

В 2021 г. были опубликованы данные другого исследования, в которое было включено 92 пациента (71±9 лет, 41% мужчин, 84% с персистирующей формой ФП), которым выполнено 104 процедуры РЧА устьев легочных вен. Через 6—8 нед после РЧА всем пациентам проводилась гемодинамическая эндоваскулярная изоляция УЛП. Через 12 мес у 76% не отмечалось возврата ФП без приема антиаритмических препаратов. Эта частота достоверно выше по сравнению с пациентами, которым рутинно выполняется только операция РЧА устьев легочных вен, что может свидетельствовать о положительном влиянии эндоваскулярной гемодинамической изоляции УЛП на течение ФП [9].

Однако в другом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) продемонстрирована безопасность окклюзии УЛП устройством Watchman одномоментно с аблацией устьев легочных вен, проведение которой не повлияло на течение ФП за год наблюдения (p=0,34). Также отмечено, что комбинированная процедура чаще приводила к развитию ранней постоперационной ФП (p=0,004) [10].

Таким образом, имеющиеся к настоящему моменту данные по этому вопросу представляются противоречивыми и немногочисленными, а изолированное влияние имплантации окклюдеров УЛП Watchman и Amplatzer Amulet на течение ФП ранее прицельно не изучалось.

В нашем исследовании имплантация окклюдера УЛП не повлияла на вероятность прогрессирования ФП в смешанной когорте пациентов, где самый значимый фактор — исходно персистирующая форма ФП — нивелировал возможное действие остальных факторов. Однако среди пациентов с только пароксизмальной формой ФП значимость имплантации окклюдера в многофакторном анализе оказалась статистически значимой.

Среди пациентов с исходно высокой частотой пароксизмов ФП, ее персистирующей формой, скомпрометированной функцией миокарда (после инфаркта миокарда, коронарного шунтирования) имплантация окклюдера УЛП может дополнительно способствовать прогрессированию ФП. С точки зрения патогенеза, наблюдаемый эффект окклюдера УЛП можно объяснить дополнительным фиброзированием ЛП.

Вероятно, выявленная тенденция может иметь практическую значимость для клинических решений как о необходимости имплантации окклюдера УЛП, так и при дальнейшем наблюдении и ведении пациента при решении провести данное оперативное вмешательство.

Данное исследование представляет абсолютную научную новизну по вопросу целенаправленного изучения влияния эндоваскулярной гемодинамической изоляции УЛП на течение ФП в отдаленном периоде. Тем не менее ограничения, связанные с размером сравниваемых групп, а также отсутствием истинной рандомизации, следует иметь в виду при его интерпретации.

Результаты проведенного нами проспективного наблюдательного исследования не снижают роль эндоваскулярной гемодинамической изоляции УЛП в профилактике тромбоэмболических осложнений у такой трудной категории пациентов, которые имеют противопоказания к приему антикоагулянтов и высокие геморрагические риски. Однако при подтверждении наблюдаемых тенденций в хорошо спланированном крупном РКИ, возможно, следует учитывать этот фактор при принятии клинических решений.

Заключение

Эндоваскулярная гемодинамическая изоляция УЛП не является независимым фактором риска прогрессирования ФП среди пациентов с высоким бременем ФП — персистирующей формой, высокой исходной частотой пароксизмов. Среди пациентов с исходно пароксизмальной формой ФП имплантация окклюдера УЛП стала независимым предиктором прогрессирования формы ФП в отдаленном периоде. Требуются дополнительные РКИ для подтверждения полученных данных, важных для принятия клинических решений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.