Идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ) является редкой сердечно-сосудистой патологией неустановленной этиологии, при которой повышение сопротивления легочных сосудов вследствие ремоделирования прекапиллярного русла легких приводит к существенному повышению уровня давления в легочной артерии. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением с типичным финалом в виде правожелудочковой сердечной недостаточности. В настоящее время ИЛАГ рассматривается как эталонная форма легочной артериальной гипертензии (группа I) [1].

Характер течения, прогноз и выживаемость пациентов с ИЛАГ всегда интересовали ученых. Для получения этих данных в США с 1981 по1986 г. при спонсорской поддержке Национальных институтов здравоохранения организован регистр, который должен был помочь изучить клинические характеристики и естественное течение заболевания у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), в том числе с ИЛАГ [2]. Анализ данных 187 пациентов, которые были включены в регистр с 1981 по1986 г. и оставались под наблюдением до 1988 г., дал толчок к созданию соответствующих диагностических алгоритмов, разработке прогностических моделей и более эффективных лекарственных средств [2]. Средний интервал от появления симптомов до установления диагноза составил 2 года. Наиболее частые симптомы включали одышку (60%), утомляемость (19%) и обмороки (13%). Феномен Рейно присутствовал у 10% (95% женщин), а положительный тест на антинуклеарные антитела — у 29% (69% женщин). При исследовании легочной функции выявлялась умеренная рестрикция (форсированная жизненная емкость легких, 82% от прогнозируемой) с пониженной диффузионной способностью по монооксиду углерода (DLCO) и умеренно выраженные гипоксемия с гипокапнией. Среднее (±SD) давление в правом предсердии (ПП) составляло — 9,7±6 мм рт.ст., среднее давление в легочной артерии (срДЛА) — 60±18 мм рт.ст., сердечный индекс (СИ) — 2,3±0,9 л/мин×м²; индексированное легочное сосудистое сопротивление (иЛСС) — 26±14 мм рт.ст./л/мин×м². Расчетная средняя выживаемость этих пациентов составила 2,8 года (95% ДИ, 1,9—3,7 года). Расчетные показатели выживаемости были следующими: через 1 год 68% (ДИ, от 61 до 75%); через 3 года — 48% (ДИ, от 41 до 55%) и через 5 лет — 34% (ДИ, от 24 до 44%) (рис. 1). Показателями, связанными с низкой выживаемостью, оказались наличие феномена Рейно, повышенное среднее давление в ПП и среднее давление в ЛА, низкий СИ, пониженная способность к диффузии монооксида углерода (DLCO), а также функциональный класс (ФК) III или IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Медиана выживаемости пациентов с ФК I и II составила примерно 6 лет по сравнению с медианой выживаемости пациентов с ФК III — 2,5 года и с пациентов с ФК IV — 6 мес [3]. Важно, что лекарственные средства специфической терапии ЛАГ появились несколько позже, а терапия, применяемая в те годы, не влияла на продолжительность жизни.

Цель лечения ИЛАГ состоит в замедлении клинического прогрессирования болезни, улучшении функционального статуса и выживаемости пациентов. За последние десятилетия появились принципиально новые лечебные подходы в терапии ЛАГ. На сегодняшний день врач обладает целым арсеналом препаратов для лечения, воздействующих на разные звенья патогенеза. В России зарегистрированы для клинического применения антагонисты эндотелиновых рецепторов (бозентан, мацитентан, амбризентан), ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа — ФДЭ-5 (силденафил), стимуляторы растворимой гуанилатциклазы — рГЦ (риоцигуат), аналоги простациклина (илопрост ингаляционный) и агонисты IP рецепторов (селексипаг).

Рис. 1. Естественное течение идиопатической легочной артериальной гипертензии.

По данным национального регистра США [3].

За последние 30 лет созданы многочисленные регистры пациентов с ЛАГ в США и Западной Европе [4], позволяющие получить актуальную картину исходов у пациентов и прогрессирования болезни.

Один из них — проспективный обсервационный национальный французский регистр ЛАГ, учитывавший пациентов с ЛАГ, которые получали специфическую терапию в 17 университетских больницах, и включивший 674 пациента, показал, что расчетная 1- и 3-летняя выживаемость у пациентов с ИЛАГ/наследственной ЛАГ/анорексигенной ЛАГ составляла 82,9 и 58,2% соответственно, что существенно лучше, чем у пациентов по данным Национального регистра институтов здоровья США [5].

Регистр REVEAL создан для характеристики клинического течения, лечения и предикторов исходов у пациентов с ЛАГ в США [6]. В анализ включены пациенты как с только что установленным диагнозом, так и с ранее установленным диагнозом ЛАГ. Включение в исследование продолжалось с марта 2006 г. по декабрь 2009 г. в 55 центрах США. Однолетняя выживаемость у пациентов с ИЛАГ/наследственной ЛАГ/анорексигенной ЛАГ в этом регистре сопоставима с результатами, полученными ранее во Франции, и составила 91±2%; однако 3-летняя выживаемость в этой когорте оказалась намного выше — 74±2% [6]. Это отличие обусловлено тем, что пациентов во французский регистр включали в период с октября 2002 г. по октябрь 2003 г., когда варианты лечения ЛАГ ограничивались внутривенным введением Эпопростенола и пероральным приемом бозентана, причем последний был доступен во Франции только в конце 2002 г., тогда как к моменту старта регистра REVEAL уже применялись ингаляционный илопрост и пероральный силденафил. В данном регистре не исследовано непосредственное влияние терапии на выживаемость, потому как доля нелеченых ранее пациентов составила 113 (15%) из 755 человек.

В 2015 г. проведено сравнение уравнения прогнозирования риска, полученного по данным французского регистра и калькулятора оценки риска REVEAL [7]. В регистре REVEAL учтены 292 взрослых пациента, ранее не получавших лечения, у которых менее чем за 1 год до включения в исследование диагностирована ИЛАГ/наследственная ЛАГ/анорексигенная ЛАГ. В когорту французского регистра вошли 1737 пациентов с ЛАГ 1-й группы. Применение уравнения французского регистра для оценки группы REVEAL и наоборот продемонстрировало близкие отношения рисков и высокую вероятность их соответствия (ОР 0,72, 95% ДИ 0,64—0,80 и ОР 0,73, 95% ДИ 0,70—0,77 соответственно), что указывает на возможность обобщения данных регистров с географически различными популяциями [7].

Еще одним современным регистром стал шведский — открытый непрерывный регистр, включающий пациентов с ЛАГ и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЛГ). В 2016 г. опубликованы данные о пациентах из семи шведских центров по лечению ЛАГ, числившихся в регистре с 2008 по 2014 г. В группе ЛАГ состояло 457 пациентов, 1-, 3- и 5-летняя выживаемость которых составила 85, 71 и 59% соответственно. Средняя выживаемость пациентов с ИЛАГ составила 4,7 года. В соответствии с данными других регистров, созданных после появления специфической терапии ЛАГ, отмечено улучшение выживаемости, что связано с появлением новых методов и стратегий лечения [8].

В 2019 г. для определения параметров, предсказывающих однолетнюю выживаемость у пациентов с ИЛАГ, а также сравнение ее с пациентами с ЛАГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ) проанализированы данные пациентов из Шведского регистра, включенных в период с января 2008 по декабрь 2018 г. Годовая выживаемость оказалась аналогичной при ИЛАГ (84%) и ЛАГ-СЗСТ (82%). После корректировки по возрасту и полу единственными гемодинамическими параметрами, которые независимо предсказывали выживаемость, были среднее давление в правом предсердии (срДПП) (ЛАГ-СЗСТ ОР 1,06; ДИ 1,01—1,13, p=0,046 посравнению с ИЛАГ ОР 1,08; ДИ 1,01—1,15, p=0,048) и транслегочный градиент (ЛАГ-СЗСТ ОР 1,04; ДИ 1,01—1,07, p=0,008 посравнению с ИЛАГ (ОР 1,02; ДИ 1,01—1,04, p=0,026).

Испанский регистр REHAP — один из крупнейших регистров пациентов с ЛАГ, в котором среди 314 пациентов с ИЛАГ мужской пол (ОР 2,25 (ДИ 1,31—3,72), p=0,002), низкий СИ (ОР 0,68 (ДИ 0, 44—1,05), p=0,079), ФК III—IV (ОР 2,39 (ДИ 1,64—4,92), p=0,018) и давление в ПП более 5 мм рт. ст. (ОР 1,46 (ДИ 1,1—1,91), p=0,007) были независимыми предикторами смерти пациентов, а выживаемость составляла 89 и 77% через 1 и 3 года соответственно [9]. Эти данные значительно превосходят результаты американского национального регистра и позволяют сделать вывод о том, что достигнутый уровень выживаемости является следствием применения специфической терапии ЛАГ.

Данные последних 10—15 лет показывают, что демография пациентов с ИЛАГ меняется. Одним из главных изменений является увеличение возраста на момент установления диагноза. В регистре REVEAL средний возраст на момент установления диагноза составлял 50 лет, а у 5% пациентов заболевание диагностировано в возрасте 75 лет и старше [6]. Сопоставимые данные получены из французского национального регистра, в котором средний возраст на момент установления диагноза ИЛАГ составил 52 года [5].

В июне 2007 г. стартовал регистр COMPERA (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension) — Европейский регистр лекарственных препаратов для лечения легочной гипертензии. Включение пациентов проводилось в центрах Австрии, Бельгии, Германии, Италии, Нидерландах, Швейцарии и Соединенном Королевстве [10]. Первые промежуточные анализы из этой базы данных показали, что средний возраст включенных пациентов составил 65 лет. Эти цифры сохранялись по мере включения в регистр новых больных в последующие годы, в связи с чем решено изучить клинические характеристики, гемодинамику и выживаемость пожилых людей с диагнозом ИЛАГ и сравнить с показателями у пациентов более молодого возраста. К ноябрю 2011 г. после исключения пациентов, не прошедших по критериям включения, 587 больных с ИЛАГ отобраны для анализа и разделены на группы пациентов более молодого возраста (n=209, от 18 до 65 лет) и старшую группу (n=378, старше 65 лет). Во всей группе летальность от всех причин составила 18,4%. Количество случаев смерти в когорте пациентов младшего возраста составило 25 (смертность 12,0%), в то время как в когорте пациентов старшего возраста — 83 (22,0%) (p=0,003). ЛАГ и/или правожелудочковая недостаточность зарегистрированы как причина смерти в 65,9% случаев. Для всей группы расчетная выживаемость через 1, 2 и 3 года после установления диагноза составила 92,0, 83,1 и 73,6% соответственно. У более молодых пациентов выживаемость в течение 1, 2 и 3 лет составила 96,0, 90,9 и 83,3%, а соответствующие показатели выживаемости у пожилых пациентов — 89,8, 78,6 и 68,0% (p<0,001). Ожидаемые показатели выживаемости в течение 1, 2 и 3 лет для популяции, совпадающей по возрасту/полу, составляли 99,6, 99,1 и 98,5% для более молодой когорты и 96,5, 92,8 и 88,9% для пожилых людей соответственно. Разница в выживаемости между молодым и пожилым населением в настоящем исследовании оставалась значимой после корректировки оценок выживаемости групп, сопоставимых по возрасту/полу (p=0,001) [10]. По данным одномерного анализа мужской пол, ФК IV на момент установления диагноза, малая дистанция теста 6-минутной ходьбы (Т6МХ), более низкая сатурация венозной крови, высокий уровень срДЛА и ЛСС связаны с более высокой смертностью у пожилых пациентов. Несмотря на то что у пожилых пациентов с ИЛАГ отмечен более низкий уровень срДЛА и ЛСС и такой же СИ, как у молодых пациентов, они демонстрировали худшую переносимость физических нагрузок и хуже реагировали на медикаментозную терапию [10].

Европейские рекомендации по диагностике и лечению ЛАГ от 2015 г. предлагают использовать стратификацию риска для пациентов с ЛАГ для определения терапевтической стратегии. Уровни низкого (менее 5%), среднего (5—10%) и высокого риска (более 10%) определяются по нескольким инвазивным и неинвазивным параметрам [1]. В 2017 г. M. Hoeper и соавт. проанализировали данные 1588 пациентов с недавно диагностированной ЛАГ, включенных в регистр COMPERA, для оценки смертности [11]. Применена сокращенная версия стратегии оценки риска из европейских рекомендаций с использованием следующих переменных: ФК, дистанция Т6МХ, уровень мозгового натрийуретического пептида (NTpro-BNP), уровень давления в ПП, СИ, сатурация венозной крови. Уровни смертности значительно различались между тремя уровнями риска (p<0,001 для всех групп). Во всей популяции пациентов наблюдаемые уровни смертности через 1 год после установления диагноза составили 2,8% в когорте низкого риска (n=196), 9,9% в когорте среднего риска (n=1116) и 21,2% в группе высокого риска (n=276). Кроме того, стратегия оценки риска доказала свою эффективность и при последующем наблюдении [11].

Результаты, подобные данным европейских исследователей, получены и в других частях света. Так, в эпоху до появления специфической терапии ЛАГ (до 2006 г.) в Китае 1- и 3-летняя выживаемость пациентов с ИЛАГ составляла 68 и 39% соответственно. Однако уже в период с 2007 по 2009 г., по данным R. Zhang и соавт., эти показатели составили 92,1 и 75,1% для 1 и 3 лет соответственно [12].

По данным Российского национального регистра пациентов с легочной артериальной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией выживаемость пациентов с ЛАГ составила к 1-му году наблюдения 98,9%, к 3-му и 5-му — 94,1 и 86,0%, что, вероятно, обусловлено значительной долей (36%) пациентов с синдромом Эйзенменгера [13] (рис. 2). Пациенты с ИЛАГ составили 43,8% в общей когорте.

Рис. 2. Выживаемость пациентов в эпоху современной терапии.

Сравнение Российского национального регистра пациентов с легочной артериальной гипертензией и хронической тромбоэмболической легочной гипертензией и регистра REVEAL [6, 13].

И.Н. Таран и соавт. при изучении фенотипов пациентов показали, что на момент верификации диагноза ИЛАГ мужчины статистически значимо чаще имели высокий риск по сравнению с женщинами [14]. Пациенты с ИЛАГ в возрасте старше 50 лет через 26,5 [16,25; 56,0] мес от начала лечения статистически значимо реже достигали целей лечения, чем пациенты моложе 50 лет. При исходном ФК III—IV (ВОЗ), СИ менее 2 л/мин/м² и уровне срДЛА больше 51 мм рт.ст. по данным катетеризации правых отделов сердца у пациентов с ИЛАГ статистически значимо чаще исходно определялся высокий риск смерти, который у большинства из них сохранялся в динамике. У пациентов с исходным ФК III—IV (ВОЗ) и СИ менее 2 л/мин/м² наблюдалась статистически значимо меньшая продолжительность жизни с момента верификации диагноза по сравнению с пациентами с ФК I—II (ВОЗ) и СИ более 2 л/мин/м². Уровень СрДЛА более 51 мм рт. ст. на момент верификации диагноза ассоциировался с повышением шансов наступления летального исхода по сравнению с пациентами с исходным уровнем срДЛА менее 51 мм рт.ст. [14].

В Австралии и Новой Зеландии в период с января 2012 по декабрь 2016 г. проводилось наблюдение за 220 пациентами с ИЛАГ (средний возраст 57,2±18,7 года, женщины 69,5%) [15]. У пациентов часто регистрировались сопутствующие заболевания, такие как ожирение (34,1%), гипертоническая болезнь (30,5%), ишемическая болезнь сердца (16,4%) и сахарный диабет (19,5%). Первоначальную комбинированную терапию применяли у 54 пациентов (двойная, n=50; тройная, n=4). Расчетная выживаемость через 1, 2 и 3 года составила 95,6% (ДИ 92,8—98,5%), 87,3% (ДИ 82,5 —92,4%) и 77,0% (ДИ 70,3—84,3%) соответственно. Многофакторный анализ показал, что мужской пол и низкая дистанция в Т6МХ при установлении диагноза независимо друг от друга предсказывали худшую выживаемость, тогда как ожирение связано с улучшением выживаемости. Сопутствующие заболевания, кроме ожирения, не влияли на выживаемость. Начальная двойная пероральная комбинированная терапия ассоциирована с тенденцией к лучшей выживаемости по сравнению с исходной пероральной монотерапией (ОР=0,27, ДИ 0,06—1,18, p=0,082) [15].

Заключение

Таким образом, за последние годы по мере более глубокого понимания патогенеза и патофизиологии идиопатической легочной артериальной гипертензии, проведения множества клинических исследований, разработаны новые методы лечения. Современные регистры показывают, что с момента начала применения лекарственных препаратов специфической терапии легочной артериальной гипертензии такие показатели, как выживаемость пациентов и прогноз для жизни, качество жизни, время до клинического ухудшения значительно улучшились. Определены различные прогностически важные показатели, а также критерии «высокого» и «низкого» риска смерти пациентов. Однако идиопатическая легочная артериальная гипертензия остается тяжелым инвалидизирующим заболеванием, и ранняя диагностика, а также оценка риска с определением стартовой тактики ведения остаются важной задачей. Данные современных исследований, изучающих влияние последовательной комбинированной терапии на течение болезни во время клинического ухудшения, побуждают искать новые, более клинически значимые конечные точки, которые должны быть адаптированы к патофизиологии заболевания и ожидаемым эффектам лечения. Потенциальной конечной точкой в будущих исследованиях может быть способность достичь или поддерживать статус «низкого риска» по шкале REVEAL или шкале Европейского общества кардиологов. Перспективным представляется поиск новых предикторов долгосрочного прогноза у этой категории пациентов и способов улучшения результатов лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.