Введение

Легочная гипертензия (ЛГ) является тяжелой патологией, встречающейся у лиц разных возрастных групп как идиопатическое заболевание при рождении или как проявление сердечно-сосудистых и легочных заболеваний [1]. У пациентов кардиохирургического профиля наиболее часто встречается ЛГ, вторичная по отношению к поражению левых отделов сердца [2]. Именно этот тип ЛГ в последующем обусловливает развитие застоя в малом круге кровообращения, приводящего к увеличению постнагрузки правого желудочка (ПЖ) и развитию правожелудочковой сердечной недостаточности (ПЖСН). Частота возникновения ПЖСН в послеоперационном периоде коррелирует с повышением летальности, достигающей 22—90%, а также с увеличением частоты осложнений, при которых требуются инотропная и механическая поддержка кровообращения, продленная искусственная вентиляция легких, что значительно увеличивает продолжительность пребывания пациентов в отделении интенсивной терапии и в стационаре [3]. Первым признаком ПЖСН является снижение насосной функции ПЖ, что может приводить к осложнениям при отключении пациента от аппарата искусственного кровообращения (ИК) и к необходимости применения кардиотонической поддержки (катехоламинов) в сочетании с препаратами, снижающими уровень давления в легочной артерии (ДЛА). Вместе с тем использование высоких доз катехоламинов часто приводит к нарушению баланса между доставкой кислорода к миокарду и потребностями в нем, что может способствовать развитию ишемии миокарда и аритмий [4].

В последние годы появились работы о высокой эффективности инодилататора левосимендана при ЛГ, связанной с поражением левого желудочка (ЛЖ) или клапанного аппарата левых отделов сердца. Основные эффекты препарата связаны с повышением чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию (инотропный эффект), открытием АТФ-зависимых калиевых каналов в клетках гладкой мускулатуры сосудов (вазодилатация) и в митохондриях (кардиопротекция и органопротекция) [5]. Препарат вызывает положительный инотропный эффект без влияния на потребление миокардом кислорода и снижает уровень ДЛА за счет улучшения функции ЛЖ сердца и прямого вазодилатационного воздействия на сосуды малого круга кровообращения [6]. Известно, что внутривенное введение левосимендана в ряде случаев ограниченно в связи с возможностью развития системной вазоплегии [7, 8]. Предполагается, что введение левосимендана ингаляционным путем поможет избежать системных побочных эффектов внутривенного введения (которые включают снижение общего сосудистого сопротивления и системную гипотензию, приводящую к необходимости добавления вазопрессоров), но будет так же благоприятно влиять на функцию ПЖ и уровень ДЛА [9].

Представляем клинический случай применения ингаляции левосимендана у пациентки 83 лет с постинфарктной митральной недостаточностью III степени и легочной гипертензией III степени с целью избирательного снижения уровня ДЛА и улучшения функции ПЖ в качестве предоперационной подготовки перед выполнением коррекции клапанного порока и реваскуляризации миокарда.

Клинический случай

Больная С., 83 года, поступила в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» для выполнения планового оперативного вмешательства. Диагноз при поступлении: «Ишемическая болезнь сердца. Постинфарктный кардиосклероз. Стенокардия напряжения, функциональный класс 4. Постинфарктная митральная недостаточность III степени. Стентирование огибающей артерии в мае 2023 г. на фоне острого инфаркта миокарда. Недостаточность трикуспидального клапана II степени. Легочная гипертензия III степени. Двусторонний гидроторакс. Хроническая сердечная недостаточность. Недостаточность кровообращения 2Б по Стражеско—Василенко, функциональный класс 3—4 по NYHA. Сопутствующее заболевание: сахарный диабет 2-го типа. Гипертоническая болезнь III стадии, контролируемая артериальная гипертензия, риск сердечно-сосудистых осложнений 4».

Из анамнеза известно, что пациентка более 30 лет болеет артериальной гипертензией с максимальными показателями артериального давления (АД) до 200/100 мм рт.ст., адаптирована к уровню АД 90—110/56—60 мм рт.ст. С 18.05.2023 по 31.05.2023 находилась на стационарном лечении в областной больнице в г. О. по поводу нижне-бокового инфаркта миокарда без подъема ST. В этом стационаре выполнена коронарография, по данным которой выявлены протяженный стеноз проксимального и среднего сегментов передней межжелудочковой ветви 75%, стеноз проксимального сегмента диагональной ветви 50%, стеноз среднего сегмента огибающей ветви 80%, стеноз среднего сегмента правой коронарной артерии 50%. Выполнено стентирование огибающей ветви. В последующие 3,5 мес дважды госпитализирована в тот же стационар с клинической картиной декомпенсации хронической сердечной недостаточности.

При поступлении состояние больной тяжелое. Жалобы на возникновение выраженной одышки в горизонтальном положении. При осмотре кожный покров бледный, частота дыхания 26 в минуту в покое. Аускультативно — ослабление дыхания в нижних отделах легких с обеих сторон. Рентгенологические признаки венозного застоя в малом круге кровообращения. Отеки на нижних конечностях. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 69 ударов в минуту, ритм синусовый, АД 90/60 мм рт.ст. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) — снижение глобальной и локальной систолической функции ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ 2-го типа. Митрально-папиллярная дисфункция. Митральная недостаточность III степени. Трикуспидальная недостаточность II—III степени. Аортальная недостаточность 0—I степени. Недостаточность клапана легочной артерии I степени. Легочная гипертензия II—III степени. Перикардиального выпота нет, двусторонний плевральный выпот с взвесью и нитями фибрина, правосторонний гидроторакс. Протокол выполнен в соответствии со стандартам проведения трансторакальной ЭхоКГ, следует отметить, что особое внимание уделено оценке степени легочной гипертензии с использованием коэффициент Kirklin. При определении уровня мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) выявлено его значительное увеличение, до 23 577 пг/мл.

По результатам проведенного обследования и заключению врачебного консилиума пациентке рекомендована операция аортокоронарного шунтирования, протезирование митрального клапана. Учитывая высокий риск интраоперационного развития правожелудочковой недостаточности на фоне исходной ЛГ III степени, консилиум принял решение выполнить предоперационную подготовку левосименданом, а во избежание возможности развития артериальной гипотонии при внутривенном его введении использовать ингаляционное введение левосимендана off-label.

Расчет необходимой дозы левосимендана проведен согласно ранее выполненным и опубликованным научным работам [10, 11], в которых указана суточная доза препарата 12,5 мг. Это количество было растворено в 250 мл 5% раствора глюкозы. Первая доза составила 24 мкг на 1 кг массы тела (1,44 мг, или 28,8 мл разведенного раствора), ингаляцию проводили в течение 30 мин через ультразвуковой распылитель Atom Soniclizer 305 (Atom Medical Corporation, Япония). Размер частиц при использовании данного распылителя составляет от 1 до 5 мкм согласно руководству по эксплуатации.

Учитывая удовлетворительные показатели гемодинамики и самочувствие пациентки, вторую дозу ингалируемого препарата увеличили на 0,5 мг от первой дозы и ввели через 4 ч после первой ингаляции. В последующем, учитывая отсутствие побочных эффектов от введения левосимендана, 3-ю, 4-ю и 5-ю ингаляции проводили через каждые 4 ч в увеличенных дозах под контролем ЧСС, АД, SpO₂, темпа диуреза.

Результаты

В табл. 1 представлены показатели гемодинамики, газообмена и диуреза за период проведения ингаляций левосимендана. Отмечались стабильность гемодинамики и увеличение темпа мочеотделения после первых двух сеансов введения левосимендана с последующим его уменьшением. В процессе ингаляций осложнений не наблюдалось.

Таблица 1. Динамический мониторинг некоторых витальных показателей в течение 5 сеансов ингаляционного введения левосимендана

Примечание. АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.

После проведения всех сеансов ингаляции накануне дня операции выполнен повторный ЭхоКГ контроль. Отмечена положительная динамика: снижение уровня ДЛА с 84 мм рт.ст. до 75 мм рт.ст. при системном АД 110/60 мм рт.ст., снижение трикуспидальной недостаточности до II степени, увеличение скорости сокращения фиброзного кольца трикуспидального клапана (TAPSE) с 14 мм до 17 мм и фракции изменения площади ПЖ с 22% до 35%. Размеры ПЖ до и после проведения ингаляций не изменились и составляли 3,7 см. Пациентка отметила улучшение общего самочувствия, исчезновение одышки в горизонтальном положении (число дыханий снизилось до 16 в мин). Подробнее данные ЭхоКГ представлены в табл. 2.

Таблица 2. Эхокардиографические параметры до и после ингаляции левосимендана

Примечание. ПЖ — правый желудочек; ЛЖ — левый желудочек; ФИП — фракция изменения площади правого или левого желудочка; dL/dt — скорость изменения длинной оси правого желудочка; TAPSE — скорость сокращения фиброзного кольца трикуспидального клапана; ДЛА — давление в легочной артерии; коэффициент Kirklin — систолическое ДЛА/системное (систолическое) артериальное давление; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; УО — ударный объем; ФВ — фракция выброса.

По завершении введения левосимендана ингаляционным путем нами выявлено значительное снижение уровня NT-proBNP — с 23 577 пг/мл до 16 925 пг/мл, что может свидетельствовать об уменьшении степени выраженности сердечной недостаточности.

28.09.2023 пациентке выполнена операция: маммарокоронарное шунтирование передней нисходящей артерии левой внутренней грудной артерии, аннулопластика трехстворчатого клапана (ТК) по Де Вега, протезирование митрального клапана биологическим протезом Medtronic Hancock 31 мм (Medtronic, Inc., США) в условиях ИК и фармакохолодовой кардиоплегии. Продолжительность ИК составила 180 мин, операции — 400 мин. Объем кровопотери — около 1800 мл. Отключение от аппарата ИК прошло без особенностей. Ранний послеоперационный период протекал с явлениями умеренной сердечно-сосудистой недостаточности и необходимостью вазопрессорной и инотропной поддержки (норадреналин до 150 нг/кг/мин, добутамин 2 мкг на 1 кг массы тела в минуту).

На 2-е сутки послеоперационного периода по данным интраоперационной ЭхоКГ гемодинамические параметры и функция биологического протеза митрального и ТК клапанов находились в пределах нормы. Легочная гипертензия уменьшилась до I степени, уровень ДЛА снизился до 31 мм рт.ст. Проведена оценка волемического статуса пациентки, конечный диастолический объем (КДО) составил 75 мл, что при коррекции клапанных пороков расценивается как снижение преднагрузки, уровень гемоглобина 87 г/л, отмечено снижение уровня альбумина до 28 г/л. Проводилась расширенная инфузионная терапия, включая 200 мл 25% раствора альбумина, 500 мл эритроцитарной взвеси. На этом фоне признаки сердечно-сосудистой недостаточности регрессировали, гемодинамика стабилизировалась. Кроме признаков сердечно-сосудистой недостаточности у пациентки определялись признаки дыхательной недостаточности в виде одышки до частоты дыхания 20—25 в минуту, снижения показателей пульсоксиметрии SpO₂ до 88% на воздухе. Рентгенологические признаки застоя в малом круге кровообращения не выявлены. При выполнении ультразвукового исследования плевральных полостей обнаружен двусторонний гидроторакс и частичный двусторонний парез купола диафрагмы, проводилась терапия мочегонными препаратами (фуросемид 40 мг в сутки), сеансы вспомогательной масочной вентиляции — с положительным эффектом. К 3-м послеоперационным суткам введение вазопрессоров и кардиотоников прекращено. На 6-е сутки послеоперационного периода пациентка переведена в профильное отделение.

На 10-е сутки после операции выполнена контрольная ЭхоКГ. Гемодинамические параметры и функция биологического протеза митрального и ТК клапанов находились в пределах нормы. Трикуспидальная недостаточность 0—I степени. Уровень ДЛА составил 28 мм рт.ст. при системном уровне АД 110/56 мм рт.ст., ЧСС 64 уд/мин, КДО ЛЖ 84 мл. Фракция выброса по Симпсону 58%. На 11-е сутки пациентка выписана из стационара с улучшением.

С учетом современных технологий интерпретации данных ЭхоКГ выполнены векторный анализ и оценка внутрижелудочковых потоков крови в полостях сердца [12]. Отмечена существенная разница в формировании потоков крови до проведения сеанса, которая проявляется в период изоволюмического напряжения и практически не отличается в период диастолы (рис. 1 на цв. вклейке). После проведения ингаляции левосимендана в период изоволюмии скорости практически во всех отделах ПЖ приближаются к нормальному значению, а в период диастолы потоки формируются в соответствии с поступлением крови в полость ПЖ (см. рис. 1а на цв. вклейке). Для детальной оценки сократительной функции миокарда ПЖ проведен векторный анализ в фазе максимального изгнания (см. рис. 1б на цв. вклейке). В норме значения векторов, их длины и направление должны быть строго ориентированы к верхушке ПЖ. До ингаляции левосимендана мы видим разнонаправленность векторов, изменение их длины (см. рис. 1б верхний на цв. вклейке), что свидетельствует о диссинхронии сокращения сегментов ПЖ. Однако после введения левосимендана отмечается положительная динамика в виде смещения направления векторов к верхушке ПЖ (см. рис. 1б нижний на цв. вклейке).

Рис. 1. Клинический пример. Результаты обследования пациентки.

а — скорость кровотока в правом желудочке; б — векторы скорости смещения стенок миокарда; в — графики скоростей сокращения миокарда с количественными значениями в систолической и диастолической фазах сердечного цикла у пациентки с недостаточностью правого желудочка до и после ингаляции левосимендана. Каждый цвет векторов сегмента соответствует цвету скоростей на графиках. Средний график характеризует скорости изменения длинной оси (dL/dt) правого желудочка в период сердечного цикла. Нижний график — электрокардиограмма.

У данной пациентки нами проанализирован расход кинетической энергия (КЭ) в период сердечного цикла, основываясь на скорости потока (v) и плотности крови (ρ=1060 кг/м³), согласно следующему уравнению:

КЭ=ρmv²/2

Измерения расхода энергии представляют интерес, так как потенциально представляют собой новый способ оценки силы сокращения миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [13]. Определение КЭ за сердечный цикл ЛЖ выполняли с помощью векторного анализа и определения внутрижелудочковых потоков крови (рис. 2). После ингаляции левосимендана КЭ, отражающая силу сокращения миокарда, возросла практически в 4 раза (с 0,3 до 1,2 Дж), что привело к стабилизации кровообращения.

Рис. 2. Динамика кинетической энергии у пациентки в период сердечного цикла до и после ингаляции левосимендана.

Обсуждение

Представленный клинический пример демонстрирует эффективность использования нового метода введения левосимендана в лечении пациентки старческой возрастной группы с тяжелой комбинированной сердечной патологией в рамках протокола предоперационной подготовки, а также применение дополнительных возможностей ЭхоКГ для оценки биомеханики миокарда ПЖ при его выраженной недостаточности. На дооперационном этапе под влиянием левосимендана выявлено увеличение фракции выброса ПЖ с 22% до 35%. Интегральный показатель систолической и диастолической функций ПЖ в виде скорости изменения длинной оси (dL/dt) до проведения ингаляции составил 25 мм/с, а после проведения процедуры данный показатель увеличился в 2,5 раза и достиг 62 мм/с при норме 79 мм/с. При этом значимых различий систолической экскурсии плоскости трикуспидального кольца в М-режиме (TAPSE), характеризующей сократительную способность ПЖ, не получено. Это свидетельствует о том, что данный показатель не всегда отражает динамику функции ПЖ сердца при дисфункции ТК. Энергетические характеристики вихревых потоков, которые относятся к ключевым показателям контрактильной функции миокарда, после ингаляции левосимендана увеличились в 4 раза.

По данным литературы, основной механизм возникновения правожелудочковой сердечной недостаточности у данной категории больных заключается в развитии ЛГ на фоне пассивной передачи повышенного давления наполнения из левых камер сердца на вены малого круга кровообращения, главным образом за счет диастолической дисфункции ЛЖ или клапанной патологии левых отделов сердца. У некоторых пациентов эти компоненты венозного застоя могут вызывать сочетанный эффект в виде легочной вазоконстрикции, снижения доступности NO, повышенную экспрессию эндотелина, десенсибилизацию к вазодилатации, вызванной натрийуретическим пептидом, и ремоделирование легочной сосудистой сети с устойчивым увеличением легочного сосудистого сопротивления [14]. Это приводит к дальнейшему увеличению постнагрузки на ПЖ, подавляя его компенсаторные возможности.

Как известно, левосимендан отличается от катехоламинергических инотропов и обладает тремя механизмами действия: положительным инотропным, вазодилатирующим и кардиопротективным [6, 15, 16]. Период полувыведения левосимендана короткий, приблизительно 1 ч, тогда как период полувыведения активного метаболита QR-1896 составляет 70—80 ч, что позволяет гемодинамическим эффектам сохраняться 7—9 сут после 24-часовой инфузии левосимендана [17]. Левосимендан снижает уровень ДЛА [18] и улучшает функцию ПЖ, поэтому он показан при лечении правожелудочковой сердечной недостаточности, обусловленной развитием посткапиллярной ЛГ.

Наибольший опыт накоплен при системном использовании левосимендана. Так, в проспективном исследовании изучены 9 пациентов с тяжелой формой правожелудочковой недостаточности с легочной артериальной гипертензией III и IV функционального класса, которым проводилась инфузия левосимендана в течение 24 ч, и оценивалось его влияние на клинико-гемодинамический и нейрогуморальный статус больных. Затем в течение 12 нед проводилась оценка общего состояния больных, уровня АД, ЧСС, результатов пробы с 6-минутной ходьбой. В крови определяли динамику нейрогуморальных медиаторов, проводили ЭхоКГ. Выявлено, что через 24 ч от начала инфузии левосимендана существенно снизились уровни систолического и среднего ДЛА, среднего давления в правом предсердии и легочного сосудистого сопротивления. Отмечалось увеличение толерантности к физической нагрузке. В крови снизились концентрации норадреналина и NT-proBNP, повысились концентрации адреналина. Через 12 нед после окончания инфузии левосимендана у больных сохранялся улучшенный функциональный статус [7]. В 2008 г. описан клинический случай лечения двух пациентов с тяжелой легочной гипертензией, которые прооперированы по поводу порока митрального клапана. Для снижения уровня ДЛА использовали внутривенное введение левосимендана во время операции и в первые послеоперационные сутки в расчете на его сосудорасширяющее и цитопротекторное действия. Оба пациента хорошо перенесли операцию и введение левосимендана. Однако у одного пациента отмечена системная гипотензия, в связи с которой выполнена внутриаортальная баллонная контрпульсация [8].

В 2017 г. по результатам метанализа, включающего 10 исследований, сообщалось, что 24-часовая инфузия левосимендана безопасна и эффективна для краткосрочного лечения правожелудочковой сердечной недостаточности у пациентов с заболеваниями сердца и легких. В частности, отмечено значительное увеличение систолической экскурсии в плоскости кольца трехстворчатого диска и фракции выброса ПЖ, а также значительное снижение уровня систолического ДЛА и сопротивления легочных сосудов, тогда как изменения уровня среднего ДЛА были незначительными [19].

Относительно недавно появились публикации о применении ингаляционной формы левосимендана. T.S. Kundra и соавт. опубликовали описание проспективного рандомизированного исследования, в котором сравнили результаты использования внутривенного и ингаляционного метода введения левосимендана. Авторы выдвинули гипотезу, что введение левосимендана ингаляционным путем поможет избежать системных побочных эффектов его внутривенного введения (которые включают снижение системного сосудистого сопротивления и системную гипотензию, приводящие к применению вазопрессоров), но будет так же благоприятно влиять на ДЛА и функцию ПЖ. Исследователи пришли к выводу, что введение левосимендана ингаляционно поможет избежать побочных эффектов препарата. Статистически значимого снижения общего периферического сосудистого сопротивления и дополнительной потребности в вазопрессорах в группе ингаляционного левосимендана не было, но снижение уровня систолического ДЛА и улучшение функции ПЖ аналогичны таковым при внутривенном введении левосимендана [9]. Та же группа авторов в проспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании сравнила ингаляционные формы левосимендана и милринона и их влияние на легочную и системную гемодинамику. В исследовании приняли участие 150 взрослых пациентов с ЛГ, перенесших операцию на митральном клапане. Поскольку ингаляционный левосимендан вызывает снижение ДЛА и систолического ДЛА, не влияя на системное сосудистое сопротивление и среднее АД, авторы заключают, что ингаляционный левосимендан является селективным легочным вазодилататором. Он не менее эффективен в снижении ДЛА, чем милринон. Кроме того, он имеет преимущество перед ингаляционным милриноном, поскольку обладает большой продолжительностью действия [11]. Есть сообщение о положительном опыте использования ингаляционной формы левосимендана у детей с легочной гипертензией при выполнении кардиохирургических вмешательств [19].

Именно на основании этих особенностей фармакокинетики и механизма действия препарата, а также нивелирования побочных свойств в виде системной гипотензии было принято решение о применении левосимендана в ингаляционной форме при ведении данной пациентки с прогрессирующей сердечной недостаточностью, высоким риском использования вазопрессорной и инотропной поддержки при внутривенном введении левосимендана. Полученные данные полностью подтверждают ожидаемый эффект. У наблюдаемой нами пациентки произошло значительное улучшение функции ПЖ без значимого влияния на уровень системного артериального давления.

Выводы

1. Ингаляционная форма левосимендана селективно действует на сосуды малого круга кровообращения, улучшает функцию правого желудочка сердца и способствует сохранению его компенсаторных возможностей.

2. Данный способ введения препарата помогает избежать системной гипотензии и связанной с этим необходимости применения вазопрессорной поддержки, что зачастую ограничивает возможность внутривенного введения левосимендана.

3. Дополнительные исследования гемодинамики и геометрии полостей сердца с применением новых современных методов регистрации векторных характеристик и энергетических показателей функции миокарда расширяют возможности объективной оценки эффективности проводимой терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Еременко А.А., Юдина С.С.

Сбор и обработка материала — Юдина С.С., Кулагина Т.Ю., Жбанов И.В.

Написание текста — Юдина С.С., Зюляева Т.П., Кулагина Т.Ю.

Редактирование — Еременко А.А., Сандриков В.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Возможность представить рецензию на статью «Использование ингаляции левосимендана для предоперационной подготовки у пациентки с митральной недостаточностью и легочной гипертензией III степени» стала для меня достаточно неординарным событием. С одной стороны, представленный материал касается более чем актуальной проблемы современной кардиоанестезиологии — предоперационной подготовки пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), осложненной развитием легочной гипертензии (ЛГ) II группы с формированием реактивного прекапиллярного компонента и угрозой развития дисфункции правого желудочка (ПЖ). Авторы предложили эффективный способ предоперационной подготовки, ключевым компонентом которого было применение левосимендана и изменение пути введения этого инодилататора, позволившее избежать побочного эффекта — снижения уровня артериального давления (АД). Решение авторами сложной клинической задачи с глубоким патофизиологическим обоснованием выбранного подхода и достаточно убедительным подтверждением эффективности клиническими, эхокардиографическими (ЭхоКГ) и лабораторными данными сделало эту работу крайне полезной для практикующих врачей — анестезиологов-реаниматологов и врачей-кардиологов. Ввиду указанного я однозначно поддержал публикацию описания представленного клинического случая. Однако опыт, накопленный нашей научной группой по использованию вазодилататоров малого круга кровообращения (МКК) и левосимендана у пациентов с тяжелой ХСН и выраженной ЛГ II группы (кандидатов на трансплантацию сердца) [1—3], диктует необходимость представить ряд замечаний, важных для врачей, обеспечивающих интенсивную терапию пациентов с ХСН, осложненной ЛГ.

Как утверждают авторы статьи, обоснованием для изменения пути введения левосимендана с внутривенного на ингаляционный стало то, что «ингаляционный метод введения левосимендана позволяет избежать побочных эффектов внутривенного ведения и селективно воздействовать на сократимость правого желудочка, сосуды малого круга кровообращения». При этом авторы ссылаются на работы индийского кардиоанестезиолога T. Kundra, изучавшего эффективность ингаляционного введения левосимендана у пациентов кардиохирургического профиля с ЛГ, причем исследуемые группы включали 25 и 50 пациентов [4, 5].

Первый вопрос для обсуждения: можно ли избежать системного побочного эффекта левосимендана (артериальной вазоплегии) и ограничить его влияние только на малый круг кровообращения (МКК) при ингаляционном введении? Нет, это недостижимо. Единственный абсолютно селективный вазодилататор МКК — оксид азота (NO) — при ингаляционном введении уже в сосудистом русле МКК связывается с гемоглобином, образуя метгемоглобин и поэтому не воздействует на тонус артерий большого круга кровообращения (БКК). Остальные вазодилататоры МКК вызывают снижение сопротивления сосудов БКК и в качестве побочного эффекта — артериальную гипотонию. Действительно, в попытке уменьшить риск падения уровня АД, вазодилататоры МКК выпускают в ингаляционной форме, как, например, ингаляционный илопрост (синтетический аналог простациклина — простагландин I₂). Такой подход обеспечивает более выраженное воздействие препарата на МКК, однако илопрост, имеющий период полувыведения около 25 мин, достигает БКК и воздействует на артериальное русло. Так, при использовании у пациентов с тяжелой ХСН и ЛГ II группы продемонстрировано статистически значимое снижение уровня среднего АД и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), причем у 14,9% больных среднее АД падало ниже 65 мм рт.ст. [1]. Закономерно, что распределение в БКК характерно и для левосимендана, вводимого ингаляционным способом, имеющего период полувыведения около 60 мин, причем пик концентрации активных метаболитов приходится на 2-е сутки. Следует отметить, что обнаруженное в представленной на рецензию работе увеличение производительности правого и левого желудочков отчасти являлось проявлением прямого инотропного эффекта левосимендана, реализуемого при его поступлении к миокарду по коронарным артериям.

Второй вопрос для обсуждения: насколько оправданны с точки зрения патофизиологии недостаточности левого желудочка (ЛЖ) усилия по предупреждению системной вазоплегии? Важным фармакодинамическим преимуществом инодилаторов (добутамина, левосимендана и ингибиторов фосфодиэстеразы III), является сочетание инотропного и вазодилатирующего эффектов, позволяющее реализовать две детерминанты повышения производительности ЛЖ — увеличение контрактильности и уменьшение постнагрузки. Именно это сочетание определяет приоритет инодилаторов при интенсивной терапии острой сердечной недостаточности, включая декомпенсированную ХСН [6].

Следует напомнить о том, что снижение уровня давления в МКК у пациентов с ЛГ II группы, вызванной ХСН, в значительной мере связано именно с ростом производительности ЛЖ на фоне увеличения контрактильности и уменьшения постнагрузки при вазодилатации сосудов БКК. Это закономерно приводит к падению конечного диастолического давления и уменьшению выраженности пассивной венозной легочной гипертензии [3].

Устранение вазодилатирующего эффекта на сосуды БКК существенно снизит эффективность инодилаторов. Более того, полное исключение действия на артерии БКК (к счастью, недостижимое) превратит инодилаторы в преимущественные вазодилататоры малого круга, противопоказанные к применению у пациентов с поврежденным ЛЖ ввиду угрозы развития кардиогенного отека легких [7].

Учитывая представленные выше доводы, характерное для инодилаторов побочное снижение уровня АД следует рассматривать в качестве проявления важного фармакодинамического свойства, обеспечивающего эффективность этих препаратов при недостаточности ЛЖ.

Третий вопрос для обсуждения: какие гемодинамические эффекты обнаружены при ингаляционном способе введения левосимендана? Для снижения выраженности артериальной гипотонии в ответ на инфузию инодилаторов применяют несколько подходов. Можно рассмотреть увеличение преднагрузки ЛЖ за счет преинфузии, сочетание инодилаторов с введением норэпинефрина, уменьшение дозы инодилаторов. Авторы предлагают использовать представленный ранее ингаляционный способ введения [4, 5]. В опубликованном клиническом наблюдении и работах T. Kundra и соавт. убедительно продемонстрировано увеличение производительности ПЖ (увеличение фракции изменения площади правого желудочка — ФИП ПЖ) и снижение уровня систолического давления в легочной артерии. Поскольку постнагрузка особенно критична именно для производительности ПЖ, инодилаторы, в частности левосимендан, признаны препаратами первой линии для лечения дисфункции ПЖ [8, 9]. При ингаляционном введении вазодилатирующий эффект левосимендана на сосуды МКК реализуется сразу после попадания частиц аэрозоля в альвеолярное пространство, а инотропное воздействие требует транзита препарата через МКК и левые отделы сердца с последующим распределением в коронарном русле. Исходя из этого, можно утверждать, что для реализации положительного воздействия левосимендана на ПЖ ингаляционный путь вполне достаточен. Однако следует отметить, что в представленном клиническом наблюдении и в работах T. Kundra и соавт.[4, 5] не подтверждено снижение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) в ответ на ингаляцию левосимендана (вероятно, из-за отсутствия данных о значении давления заклинивания легочной артерии, необходимых для расчета ЛСС). Что касается влияния на БКК, действительно, в представленном клиническом наблюдении обнаружена даже тенденция к некоторому увеличению уровня АД на фоне ингаляции левосимендана. В работах T. Kundra и соавт. среднее АД при ингаляции левосимендана не отличалось от такового в группах внутривенного введения препарата и контроля (инфузия физиологического раствора). Отмечено, что ОПСС закономерно снижалось в группе инфузии левосимендана и оставалось неизменным при ингаляции этого препарата [4, 5]. Удивляет то, что ни в одной из указанных работ не представлены данные о сердечном выбросе (СВ) или насыщении кислородом крови из центральной вены (ScVO₂). Однако в представленном клиническом наблюдении можно предполагать увеличение СВ на фоне ингаляции левосимендана, учитывая обнаруженный рост ударного объема (УО), фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и ФИП ПЖ. Обнаруженное в работе T. Kundra и соавт. отсутствие различия в уровне среднего АД между группами инфузионного и ингаляционного введения левосимендана при значимой артериальной вазоплегии, сопровождающей инфузионную терапию, свидетельствует об увеличении СВ при традиционном использовании и об отсутствии такого роста при ингаляционной терапии [4]. Таким образом, можно подтвердить отсутствие снижения сосудистого тонуса БКК при ингаляционном введении левосимендана и незначительное влияние препарата на СВ.

Четвертый вопрос для обсуждения: цель и средства. В представленном клиническом наблюдении уважаемые авторы, равно как и доктор T. Kundra, смогли достигнуть поставленной цели — снижения сопротивления МКК и улучшения состояния ПЖ при отсутствии (или малой выраженности?) влияния на тонус сосудов БКК и уровень АД с маловыраженной динамикой СВ. Авторы клинического наблюдения, как и доктор T. Kundra, причиной таких различий видят именно ингаляционный путь введения. Я придерживаюсь другого мнения. В представленном клиническом наблюдении использованная для ингаляции доза левосимендана составила 208 мкг на 1 кг массы тела. В работах T. Kundra указаны ингаляционные дозы 24 мкг и 144 мкг на 1 кг массы тела. В соответствии с инструкцией к применению левосимендан вводят внутривенно в дозе 144—288 мкг на 1 кг массы тела (0,1—0,2 мкг на 1 кг массы тела в минуту на протяжении 24 ч). Следует отметить, что ни в одной из представленных работ не рассмотрены вопросы биодоступности препарата при ингаляционном введении. Вместе с тем исследования in vitro и in vivo указывают на то, что при ингаляции не более 20—33% препарата достигают сосудистого русла малого круга [10, 11]. Так, при ингаляции указанного выше илопроста из 20 мкг эффективными считаются 5 мкг, т.е. 25% («доза на мундштуке»). Удивляет то, что об этом не сообщали не только авторы указанных зарубежных работ, но и эксперты, опубликовавшие по ним письма в редакцию. Я полагаю, что причиной уменьшения влияния левосимендана на БКК и левый желудочек при ингаляционном введении является именно выраженное снижение его концентрации в кровотоке. Эта концентрация значимо меньше поддерживаемой при использовании доз для внутривенного введения, рекомендованных инструкцией.

В настоящее время при лечении наиболее проблемных больных с низкой ФВ ЛЖ и высокой вероятностью гемодинамических нарушений многие клиницисты отказываются от использования болюсного нагрузочного введения левосимендана и применяют дозы 0,05 мкг на 1 кг массы тела в минуту, а иногда и 0,025 мкг на 1 кг массы тела в минуту. В отличие от ингаляционного введения такой подход позволяет рационально использовать дорогостоящий препарат и в достаточной степени реализовать его влияние на БКК и ЛЖ. Необходимо обратить внимание читателей на еще одно обстоятельство. В доступной литературе мне не встретились работы, оценивающие устойчивость молекулы левосимендана к воздействию ультразвука, используемого в современных небулайзерах.

В заключение хочу отметить, что в представленном клиническом наблюдении предложен вариант безопасного и эффективного снижения уровня давления в МКК и улучшения функции ПЖ у пациентки с ЛГ перед кардиохирургической операцией. Чрезвычайно важным считаю то, что предложенный материал поддерживает у практикующих врачей — анестезиологов-реаниматологов патофизиологический подход к оценке гемодинамики как системе взаимодействия ПЖ и ЛЖ сердца, обращает внимание на фармакодинамические и фармакокинетические аспекты введения препарата. Однако в подобной клинической ситуации мне представляется более оправданным внутривенный путь введения в меньшей дозе (0,05 мкг на 1 кг массы тела в минуту) с меньшей потерей препарата и более выраженным влиянием на левый желудочек.

С уважением, профессор А.Е. Баутин

Литература/References

1. Баутин А.Е., Яковлев А.С., Ташханов Д.М., Даценко С.В., Маричев А.О., Попов М.А., Федотов П.А. Особенности фармакодинамики илопроста при ингаляционном введении пациентам с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка. Анестезиология и реаниматология. 2015;60(2):4-7.

Bautin AE, Iakovlev AS, Tashkhanov DM, Datsenko SV, Marichev AO, Popov MA, Fedotov PA. Specifics of inhaled iloprost pharmacodynamics in patients with severe left ventricular systolic dysfunction. 2015;60(2):4-7. Russian Journal of Anesthesiology and Reanimatology. (In Russ.).

2. Баутин А.Е., Яковлев А.С., Рязанцева Д.А., Клыпа Н.Д., Маричев А.О., Ташханов Д.М., Заяшников С.В., Арам-Балык Н.В., Федотов П.А., Борцова М.А., Карпова Л.И., Этин В.Л., Кучеренко В.С. Влияние снижения тонуса сосудов различных регионов на показатели центральной гемодинамики пациентов с выраженной систолической дисфункцией левого желудочка. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2018;17(1):32-38.

Bautin AE, Yakovlev AS, Ryazantseva DA, Klypa ND, Marichev AO, Tashkhanov DM, Zayashnikov SV, Aram-Balyk NV, Fedotov PA, Bortsova MA, Karpova LI, Etin VL, Kucherenko VS. Hemodynamic effects of the vasodilation in different vascular regions on patients with severe left ventricle systolic dysfunction. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrotsirkulyatsiya. 2018;17(1):32-38. (In Russ.).

https://doi.org/10.24884/1682-6655-2018-17-1-32-38

3. Борцова М.А., Баутин А.Е., Яковлев А.С., Федотов П.А., Сазонова Ю.В., Маричев А.О., Ташханов Д.М., Сухова И.В., Визер Р.В., Моисеева О.М., Ситникова М.Ю., Гордеев М.Л. О возможности повышения информативности диагностики необратимой легочной гипертензии у кандидатов на трансплантацию сердца. Альманах клинической медицины. 2019;47(3):212-220.

Bortsova MA, Bautin AE, Yakovlev AS, Fedotov PA, Sazonova YuV, Marichev AO, Tashkhanov DM, Sukhova IV, Vizer RV, Moiseeva OM, Sitnikova MYu, Gordeev ML. On the possibility to increase sensitivity of diagnostic tests for fixed pulmonary hypertension in heart transplant candidates. Al’manakh klinicheskoj meditsiny. 2019;47(3):212-220. (In Russ.).

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2019-47-030

4. Kundra TS, Nagaraja PS, Bharathi KS, Kaur P, Manjunatha N. Inhaled levosimendan versus intravenous levosimendan in patients with pulmonary hypertension undergoing mitral valve replacement. Annals of Cardiac Anaesthesia. 2018;21(3): 328-332.

https://doi.org/10.4103/aca.aca_19_18

5. Kundra TS, Prabhakar V, Kaur P, Manjunatha N, Gandham R. The Effect of Inhaled Milrinone Versus Inhaled Levosimendan in Pulmonary Hypertension Patients Undergoing Mitral Valve Surgery— A Pilot Randomized Double-Blind Study. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2018;32(5):2123-2129.

https://doi.org/10.1053/j.jvca.2018.04.022

6. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal. 2021;42(36):3599-3726.

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368

7. Авдеев С.Н., Барбараш О.Л., Баутин А.Е., Волков А.В., Веселова Т.Н., Галявич А.С., Гончарова Н.С., Горбачевский С.В., Данилов Н.М., Еременко А.А., Мартынюк Т.В., Моисеева О.М., Саидова М.А., Сергиенко В.Б., Симакова М.А., Стукалова О.В., Чазова И.Е., Чернявский А.М., Шалаев С.В., Шмальц А.А., Царева Н.А. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(12):4683.

Avdeev SN, Barbarash OL, Bautin AE, Volkov AV, Veselova TN, Galyavich AS, Goncharova NS, Gorbachevsky SV, Danilov NM, Eremenko AA, Martynyuk TV, Moiseeva OM, Saidova MA, Sergienko VB, Simakova MA, Stukalova OV, Chazova IE, Chernyavsky AM, Shalaev SV, Shmalts AA, Tsareva NA. 2020 Clinical practice guidelines for Pulmonary hypertension, including chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2021;26(12):4683. (In Russ.).

https://doi.org/10.15829/1560-4071-2021-4683

8. Harjola VP, Mebazaa A, Čelutkienė J, Bettex D, Bueno H, Chioncel O, Crespo-Leiro MG, Falk V, Filippatos G, Gibbs S, Leite-Moreira A, Lassus J, Masip J, Mueller C, Mullens W, Naeije R, Nordegraaf AV, Parissis J, Riley JP, Ristic A, Rosano G, Rudiger A, Ruschitzka F, Seferovic P, Sztrymf B, Vieillard-Baron A, Yilmaz MB, Konstantinides S. Contemporary management of acute right ventricular failure: a statement from the Heart Failure Association and the Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function of the European Society of Cardiology. European Journal of Heart Failure. 2016;18(3):226-241.

https://doi.org/10.1002/ejhf.478

9. Hansen MS, Andersen A, Nielsen-Kudsk JE. Levosimendan in pulmonary hypertension and right heart failure. Pulmonary Circulation. 2018;8(3): 2045894018790905.

https://doi.org/10.1177/2045894018790905

10. Ari A, Areabi H, Fink JB. Evaluation of aerosol generator devices at 3 locations in humidified and non-humidified circuits during adult mechanical ventilation. Respiratory Care. 2010;55(7):837-844.

11. Berlinski A, Willis R. Albuterol delivery by 4 different nebulizers placed in 4 different positions in a pediatric ventilator in vitro model. Respiratory Care. 2013;58(7):1124-1133.

https://doi.org/10.4187/respcare.02074

Ответ авторов

Глубокоуважаемый Андрей Евгеньевич!

Прежде всего, позвольте Вас поблагодарить за интерес к нашей публикации и глубокий анализ проблемы, содержащийся в Вашем отзыве.

Мы представили описание клинического случая первого использования ингаляционного пути введения левосимендана, и данная работа не претендует на большие выводы и не может ответить на все возникающие вопросы.

Мы абсолютно согласны с Вами в том, что основной путь введения левосимендана — внутривенный. Мы занимаемся этим почти 25 лет с момента появления препарата на отечественном рынке. Помимо клинической и научной работы мы имели честь принимать участие в работе международных экспертных советов по применению левосимендана [1, 2] и в обсуждении вопросов о нецелесообразности рутинного использования нагрузочной дозы и допустимости применения низких доз (0,05—0,1 мкг на 1 кг в минуту) у пациентов с низким уровнем артериального давления (АД) или с риском развития вазоплегии. Сейчас эти положения вошли во многие клинические рекомендации по лечению сердечной недостаточности (СН). Спасибо, что в своем отзыве Вы упомянули эти особенности внутривенного введения левосимендана у пациентов с риском вазоплегии.

Целью нашей статьи была демонстрация возможности использования ингаляционного пути введения левосимендана, что, согласно немногочисленным публикациям, позволяет избежать артериальной гипотензии и при этом получить положительный клинический эффект при легочной гипертензии и правожелудочковой СН. Понимая, что такое применение препарата не прописано в инструкции, мы прошли все необходимые процедуры и получили одобрение этического комитета на проведение соответствующего исследования.

Далее мы приводим собственный взгляд на поставленные Вами вопросы.

Первый вопрос для обсуждения: можно ли избежать системного побочного эффекта левосимендана (артериальной вазоплегии) и ограничить его влияние только на малый круг кровообращения при ингаляционном введении?

Убедиться в отсутствии снижения уровня АД в ответ на ингаляционное введение левосимендана можно при изучении данных табл. 1. Нами отмечена даже небольшая тенденция к его повышению.

Позволим также обратить Ваше внимание на показатели функции правого желудочка (ПЖ), представленные в табл. 2. Итак, их динамика до и после ингаляции левосимендана: фракция изменения площади ПЖ возросла с 22% до 35%, dl/dt — с 25 до 62 мм/с, TAPSE — с 14 до 17 мм! По-моему, прекрасная иллюстрация положительного влияния лекарства на функцию ПЖ! Скромное влияние на уровень давления в легочной артерии (хотелось бы большего) тоже объяснимо — еще не выполнена хирургическая коррекция порока митрального клапана. После операции протезирования митрального и трикуспидального клапанов давление в легочной артерии снизилось до 28 мм рт.ст.

Мы перечислили понятные всем и привычные показатели, а в публикации еще приведены данные, отражающие синергизм сокращения стенок правого желудочка и энергетические характеристики сокращения миокарда, полученные при обработке эхо-сигнала с помощью специальных математических моделей, разработанных в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского». Наглядное отображение данной информации, в том числе на вектор-ЭхоКГ, на наш взгляд, расширяет представления о патогенезе СН и механизмах действия инодилататора левосимендана. Впрочем, об этом судить читателю.

Второй вопрос для обсуждения: насколько оправданны с точки зрения патофизиологии недостаточности левого желудочка (ЛЖ) усилия по предупреждению системной вазоплегии?

Абсолютно с Вами согласны! Снижение преднагрузки — одна из основных задач лечения СН, однако избыточная вазоплегия приведет к снижению коронарного и органного кровотока с известными нежелательными последствиями — органной дисфункцией. В этой связи тезис о совместном применении левосимендана и катехоламинов (добутамина и норадреналина) при кардиогенном шоке, упомянутый в рекомендациях Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» 2024 г. по лечению кардиогенного шока, на первый взгляд, выглядит не совсем логичным [3]. Однако в своей практике мы нередко этим пользуемся, чтобы получить положительный инотропный эффект и нивелировать вазоплегию, вызванную левосименданом.

Обратите внимание, что в представленном нами клиническом примере мы были нацелены на лечение правожелудочковой сердечной недостаточности, поскольку недостаточности ЛЖ у нашей пациентки не было и, как представлено в табл. 2, фракция выброса ЛЖ до применения левосимендана составляла 51%. В этой связи не было надобности подробно обсуждать вопросы лечения недостаточности ЛЖ в нашей статье.

Третий вопрос для обсуждения: какие гемодинамические эффекты обнаружены при ингаляционном способе введения левосимендана?

Как указывалось ранее, в нашем примере в ответ на ингаляцию мы получили существенное улучшение функции ПЖ со снижением давления в легочной артерии при отсутствии снижения уровня АД. Это также подтверждается и в проспективном рандомизированном слепом исследовании I. Abdelbaser и соавт., в котором при сравнении внутривенного и ингаляционного путей введения левосимендана обнаружено менее выраженное влияние препарата на уровень АД после его ингаляции [4]. Как говорится, факты — вещь упрямая.

Четвертый вопрос для обсуждения: цель и средства.

В самом деле, без мониторинга концентрации препарата в крови невозможно ответить на поставленные Вами вопросы о биодоступности и фармакокинетике препарата при ингаляционном пути его введения. Действительно, в процессе лечения суммарная доза левосимендана составила 12,5 мг, и мы не знаем, какое его количество оказалось в кровеносном русле. Однако смею предположить, что это проблематично и при внутривенном введении препарата, поскольку известно, что он находится в кровеносном русле недолго и желаемые терапевтические эффекты обеспечиваются его метаболитом OR-1896, который образуется в кишечнике за счет реакций ацетилирования левосимендана [5]. А вот скорость этих процессов и их эффективность, несомненно, зависят от состояния кишечника, функция которого, как известно, нарушается в условиях циркуляторной недостаточности.

Надеемся, что дальнейшие клинические исследования помогут прояснить все эти вопросы. В настоящее время и в представленной работе мы ориентируемся на клинический эффект левосимендана. Наше исследование продолжается, и мы надеемся в скором времени представить его результаты.

Член-корреспондент РАН, профессор А.А. Еременко

Литература/References

1. Toller W, Heringlake M, Guarracino F, Algotsson L, Alvarez J, Argyriadou H, Ben-Gal T, Černý V, Cholley B, Eremenko A, Guerrero-Orriach JL, Järvelä K, Karanovic N, Kivikko M, Lahtinen P, Lomivorotov V, Mehta RH, Mušič Š, Pollesello P, Rex S, Riha H, Rudiger A, Salmenperä M, Szudi L, Tritapepe L, Wyncoll D, Öwall A. Preoperative and perioperative use of levosimendan in cardiac surgery: European expert opinion. International Journal of Cardiology. 2015;184:323-336.

https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.02.022

2. Papp Z, Agostoni P, Alvarez J, Bettex D, Bouchez S, Brito D, Černý V, Comin-Colet J, Crespo-Leiro MG, Delgado JF, Édes I, Eremenko AA, Farmakis D, Fedele F, Fonseca C, Fruhwald S, Girardis M, Guarracino F, Harjola VP, Heringlake M, Herpain A, Heunks LM, Husebye T, Ivancan V, Karason K, Kaul S, Kivikko M, Kubica J, Masip J, Matskeplishvili S, Mebazaa A, Nieminen MS, Oliva F, Papp JG, Parissis J, Parkhomenko A, Põder P, Pölzl G, Reinecke A, Ricksten SE, Riha H, Rudiger A, Sarapohja T, Schwinger RH, Toller W, Tritapepe L, Tschöpe C, Wikström G, von Lewinski D, Vrtovec B, Pollesello P. Levosimendan Efficacy and Safety: 20 years of SIMDAX in Clinical Use. Cardiac Failure Review. 2020;6:e19.

https://doi.org/10.15420/cfr.2020.03

3. Григорьев Е.В., Баутин А.Е., Киров М.Ю., Шукевич Д.Л., Корнелюк Р.А., Кецкало М.В., Левит А.Л., Ефремов С.М., Бабаев М.А., Пионтек А.А. Кардиогенный шок. Клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова 2025;1:7-31.

Grigoryev EV, Bautin AE, Kirov MYu, Shukevich DL, Kornelyuk RA, Ketskalo MV, Levit AE, Efremov SM, Babaev MA, Piontek AA. Cardiogenic shock. Guidelines of the All-Russian Public Organization “Federation of Anesthesiologists and Reanimatologists”. Annals of Critical Care. 2025;1:7-31. (In Russ.).

https://doi.org/10.21320/1818-474X-2025-1-7-31

4. Abdelbaser I, Mageed NA, Elfayoumy SI, Elgamal MF, Elmorsy MM, Taman HI. The direct comparison of inhaled versus intravenous levosimendan in children with pulmonary hypertension undergoing on-cardiopulmonary bypass cardiac surgery: A randomized, controlled, non-inferiority study. Journal of Clinical Anesthesia. 2021;71:110231.

https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2021.110231

5. Kivikko M, Antila S, Eha J, Lehtonen L, Pentikäinen PJ. Pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites during and after a 24-hour continuous infusion in patients with severe heart failure. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2002;40(10):465-471.

https://doi.org/10.5414/cpp40465