Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из самых распространенных форм нарушений ритма сердца [1—3]. В нашей стране заболеваемость и распространенность ФП составляет 1—2% в общей взрослой популяции, при этом частота выявления этой аритмии увеличивается с возрастом — от менее 0,5% в возрасте 40—50 лет до 5—15% в возрасте 80 лет [1].
ФП часто сочетается с другими заболеваниями системы кровообращения, такими как гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность и прочее, нередко возникает у больных бронхолегочными заболеваниями, но в ряде случаев тщательное клинико-инструментальное обследование не позволяет выявить признаки других заболеваний [4—9].
Во многих случаях ФП сопровождается высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС) и выраженными клиническими проявлениями, что обусловливает необходимость ее купирования [9]. Основным способом восстановления синусового ритма (СР) у больных с персистирующей ФП продолжает оставаться процедура электрической кардиоверсии (ЭКВ), эффективность которой составляет 70—90%. ЭКВ используется и для купирования пароксизмов ФП, протекающих с острыми тяжелыми нарушениями гемодинамики. Быстрота купирования аритмии — главное преимущество ЭКВ, но необходимость введения пациента в медикаментозный сон, проведение процедуры натощак, вероятность электротравмы сердца и повреждения электрическим разрядом имплантированных устройств ограничивает данный метод купирования ФП [10—11].
Привлекательной альтернативой является медикаментозная кардиоверсия, однако эффективность большинства антиаритмических препаратов уступает ЭКВ и существенно снижается по мере увеличения сроков непрерывного течения ФП. Единственным антиаритмическим препаратом, доказавшим сопоставимую с ЭКВ эффективность у больных с персистирующим и длительно персистирующим течением ФП, является препарат III класса Рефралон [12—13]. Так, в ходе клинических испытаний при использовании препарата в дозах от 10 до 30 мкг на 1 кг массы тела у этой категории пациентов отмечено восстановление СР в 88% случаев, а риск желудочкового аритмогенного действия — индукции коротких пробежек полиморфной желудочковой тахикардии типа Torsade de pointes (TdP) — составил 1% [12—13].
У ряда пациентов отмечалось восстановление СР до окончания введения первой дозы препарата (10 мкг на 1 кг массы тела), что позволяет предполагать возможную эффективность еще меньшей дозы препарата, которая в клинических исследованиях ранее не изучалась [13]. Следует особо отметить, что оценка эффективности Рефралона при пароксизмальном течение ФП до настоящего времени не проводилась. Все это указывает на целесообразность модификации протокола введения Рефралона в сторону уменьшения первоначальной дозы и оценки его эффективности и безопасности не только при персистирующей, но и при пароксизмальной ФП, что и стало основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность модифицированного протокола введения препарата Рефралон у больных с персистирующим и пароксизмальным течением ФП.
Проведение исследования одобрено независимым этическим комитетом клинических исследований ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.
Материал и методы
В исследование включили больных ФП в возрасте 18 лет и старше, имевших показания для восстановления СР и подписавших информированное согласие на участие в исследовании. Критериями невключения являлись противопоказания согласно инструкции по применению препарата Рефралон:
— врожденное или приобретенное удлинение интервала QT более 480 мс;
— брадисистолическая форма ФП с частотой сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 уд/мин в период бодрствования или паузы более 3 с, зарегистрированные на ЭКГ или выявленные по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру;
— синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), зарегистрированные ранее на фоне синусового ритма, за исключением больных с имплантированным кардиостимулятором;
— атриовентрикулярная блокада II—III степени, двух- и трехпучковые блокады, за исключением больных с имплантированным кардиостимулятором;
— острый коронарный синдром или тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III—IV функциональный класс по классификации NYHA);
— возраст до 18 лет;
— беременность или период грудного вскармливания;
— необходимость постоянного приема лекарственных препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QT.
После включения в исследования все пациенты проходили ряд обследований, направленных на выявление критериев исключения, в качестве которых приняты:
— необходимость экстренного восстановления СР;
— регистрация ЧСС менее 50 уд/мин в период бодрствования;
— продолжительность интервала QT более 480 мс;
— тиреотоксикоз или декомпенсированный гипотиреоз;
— некорригируемые электролитные нарушения (уровень калия менее 3,5 ммоль/л; уровень магния менее 0,65 ммоль/л);
— обнаружение снижения фракции выброса левого желудочка менее 40% при трансторакальной эхокардиографии;
— обнаружение тромбов в полостях или ушках предсердий либо спонтанного эхоконтрастирования III—IV степени при чреспищеводной эхокардиографии.
В исследование включены 100 больных ФП (53 мужчин и 47 женщин), средний возраст которых составил 63±12 лет, медиана длительности купируемого эпизода аритмии составила 1080 часов (45 дней). Впервые в исследование включены пациенты с пароксизмальной формой ФП (n=20). Клиническая характеристика больных представлена в таблице.
Таблица. Клиническая характеристика включенных в исследование
| Показатель | Значение |
| Возраст, годы | 63±12 |
| Пол, муж./жен. | 53/47 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 30,4±5,5 |
| Передне-задний размер ЛП по данным ЭХО-КГ, см | 4,9±1,3 |
| Объем ЛП по данным ЭХО-КГ, мл | 79±14 |
| Фракция выброса ЛЖ по данным ЭХО-КГ,% | 58±3,6 |
| Ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, n | 6 |
| Гипертоническая болезнь, n | 70 |
| Хроническая сердечная недостаточность 1—2 ФК, n | 6 |
Примечание. Данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение и как абсолютные величины. ЭХО-КГ — эхокардиография; ЛП — левое предсердие; ЛЖ — левый желудочек; ФК — функциональный класс.
Всем пациентам после исключения противопоказаний в условиях блока интенсивной терапии (БИТ) при непрерывной регистрации ЭКГ вводили Рефралон в первоначальной дозе 5 мкг на 1 кг массы тела. При сохранении ФП и отсутствии противопоказаний через 15 мин производили повторное введение в дозе 5 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза 10 мкг на 1 кг массы тела). При сохранении аритмии и отсутствии противопоказаний через 15 мин производили третье введение препарата в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза 20 мкг на 1 кг массы тела). При безуспешном купировании аритмии и отсутствии противопоказаний еще через 15 мин производили еще одно введение Рефралона в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (в этом случае достигалась максимальная суммарная доза 30 мкг на 1 кг массы тела).
После каждого введенного болюса и перед введением следующего проводили оценку параметров ЭКГ и общего состояния пациента. Условиями прекращения введения препарата на любом из вышеперечисленных этапов были:
— восстановление СР;
— снижение ЧСС менее 50 уд/мин;
— увеличение длительности интервала QTc более 500 мс;
— развитие проаритмических эффектов;
— любые изменения в состоянии пациента, требующие дополнительных медицинских вмешательств.
После введения Рефралона пациенты находились под наблюдением в условиях БИТ до прекращения нарастания длительности интервала QT, после чего они переводились в палату отделения, где продолжалось непрерывное телеметрическое мониторирование ЭКГ в течение 24 ч после введения препарата для своевременного выявления возможных аритмогенных эффектов.
Оценка эффективности и безопасности осуществлялась в течение 24 ч от начала введения первой дозы Рефралона с использованием соответствующих критериев.
Критерии эффективности:
— факт восстановления СР в течение 24 ч после начала введения Рефралона;
— отсутствие устойчивых (продолжительностью более 30 с) рецидивов ФП в течение 24 ч после начала введения Рефралона.
Критериями безопасности применения препарата считали отсутствие следующих проявлений и состояний:
— желудочковое аритмогенное действие препарата (появление пробежек или устойчивых пароксизмов желудочковой тахикардии, включая тахикардию типа TdP);
— увеличение продолжительности интервала QTc более 500 мс;
— урежение ЧСС менее 50 уд/мин либо регистрация пауз более 3 с в течение 24 ч после введения препарата;
— любые клинические проявления, которые интерпретировались врачами, контролировавшими введение препарата, как ухудшение состояния пациента.
Если в ходе исследования отмечалось нежелательное явление, не разрешившееся в течение этих 24 ч, наблюдение за пациентом продолжали до момента разрешения данного нежелательного явления.
Результаты
Из 100 больных, которым выполнено введение Рефралона, СР успешно восстановлен у 94 больных (суммарная эффективность при использовании препарата в дозе до 30 мкг на 1 кг массы тела составила 94%). Рефралон в дозе 5 мкг на 1 кг массы тела введен всем 100 больным, из них СР в течение 15 мин восстановился у 37 больных (эффективность составила 37%) (рис. 1). Произведено повторное введение Рефралона в дозе 5 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза 10 мкг на 1 кг массы тела) 63 пациентам, что позволило восстановить СР еще у 28 больных (суммарная эффективность доз 5 и 10 мкг на 1 кг массы тела составила 65% — 65 из 100 больных) (см. рис. 1). Двум пациентам, у которых СР не восстановился, дальнейшее введение Рефралона прекращено в связи с удлинением интервала QTc более 500 мс. Еще 33 пациентам произведено введение Рефралона в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза 20 мкг на 1 кг массы тела), из них у 16 человек восстановился СР (суммарная эффективность доз 5, 10 и 20 мкг на 1 кг массы тела составила 81% — 81 из 100 пациентов) (см. рис. 1). У одной пациентки после введения Рефралона в дозе 20 мкг на 1 кг массы тела СР не восстановился, отмечено удлинение интервала QTc до 510 мс, в связи с чем дальнейшее введение препарата прекращено. Остальным пациентам (16 человек) выполнено дополнительное введение Рефралона в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (достигнута максимальная допустимая доза 30 мкг на 1 кг массы тела). Введение последнего болюса позволило восстановить СР еще у 13 пациентов. У троих больных восстановления СР не произошло (см. рис. 1).
Рис. 1. Результаты применения препарата Рефралон с использованием модифицированного протокола введения у больных с фибрилляцией предсердий (ФП).
мкг/кг — мкг на 1 кг массы тела.
У всех 20 включенных в исследование больных пароксизмальной ФП введение препарата Рефралон сопровождалось восстановлением СР (рис. 2). При этом СР восстановлен у 60% (12 из 20) больных после введения в дозе 5 мкг на 1 кг массы тела. После повторного введения Рефралона в дозе 5 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза 10 мкг на 1 кг массы тела) еще у 6 пациентов произошло восстановление СР. Таким образом, суммарная эффективность доз до 10 мкг на 1 кг массы тела включительно составила 90% (18 из 20 больных). После следующего введения Рефралона в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза 20 мкг на 1 кг массы тела) СР восстановлен еще у 1 больного. Таким образом, суммарная эффективность доз до 20 мкг на 1 кг массы тела включительно составила 95% (19 из 20 больных). И, наконец, после завершающего введения Рефралона в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза 30 мкг на 1 кг массы тела) еще в 1 случае удалось восстановить СР. В итоге у пациентов с пароксизмальной формой ФП суммарная эффективность применения Рефралона в дозах до 30 мкг на 1 кг массы тела включительно составила 100% (20 из 20 больных). Эффективность Рефралона у больных персистирующей формой ФП составила 93% (74 из 80 больных) (см. рис. 2). При этом СР восстановлен у 33% больных (n=26) после введения дозы 5 мкг на 1 кг массы тела. После повторного введения Рефралона в дозе 5 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза 10 мкг на 1 кг массы тела) еще у 22 больных отмечено восстановление СР. Таким образом, суммарная эффективность доз до 10 мкг на 1 кг массы тела включительно составила 60% (48 из 80 пациентов). После дополнительного введения Рефралона в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза 20 мкг на 1 кг массы тела) СР восстановился еще у 14 больных. Таким образом, суммарная эффективность доз до 20 мкг на 1 кг массы тела включительно составила 78% (62 из 80 пациентов). После введения максимальной дозы Рефралона — 30 мкг на 1 кг массы тела — восстановление СР удалось достигнуть еще у 12 больных (74 из 80 больных). Таким образом, суммарная эффективность применения доз препарата до 30 мкг на 1 кг массы тела включительно у больных с персистирующей формой ФП составила 93% (см. рис. 2).
Рис. 2. Накопленная эффективность препарата Рефралон при пароксизмальной и персистирующей формах фибрилляции предсердий (ФП) в зависимости от дозы.
мкг/кг — мкг на 1 кг массы тела.
Следует отметить, что в исследование включены 2 пациента, имевшие в анамнезе безуспешные попытки ЭКВ текущего эпизода персистирующей ФП. У одного из них ранее предпринимались три попытки ЭКВ. У этого пациента СР восстановлен после введения Рефралона в дозе 20 мкг на 1 кг массы тела. У второго пациента отмечено восстановление СР после введения Рефралона в минимальной дозе 5 мкг на 1 кг массы тела. Рецидивы ФП после восстановления СР отмечены у 5 (5,3%) из 94 больных, при этом в 4 из 5 случаев они были непродолжительные и самостоятельно купировались. У троих пациентов рецидив аритмии зарегистрирован после устранения ФП введением Рефралона в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела. Из них у двоих в последующем отмечено спонтанное восстановление СР. У одного пациента купирование рецидива аритмии не произошло, а дальнейшее введение препарата не проводилось из-за удлинения интервала QT. Еще у двоих пациентов рецидив ФП произошел после восстановления СР Рефралоном в дозе 30 мкг на 1 кг массы тела. У обоих пациентов отмечалось спонтанное купирование аритмии. Таким образом, через 24 ч после введения препарата СР сохранялся у 93 (98,9%) из 94 пациентов.
Безопасность кардиоверсии
В ходе исследования желудочковое аритмогенное действие препарата (появление пробежек или устойчивых пароксизмов желудочковой тахикардии, включая тахикардию типа TdP) не зарегистрировано ни у одного больного. Удлинение интервала QTc более 500 мс зарегистрировано у 16 (16%) больных. Важно, что у 3 пациентов удлинение интервала QT регистрировалось непосредственно во время введения препарата и послужило причиной прекращения дальнейших введений, в то время как у 13 пациентов удлинение интервала QTc более 500 мс отмечалось позднее. У всех больных максимальная степень нарастания длительности интервала QTc отмечалась в течение первых 6 часов от начала введения препарата.
На фоне введения Рефралона в дозе 5 мкг на 1 кг массы тела удлинение интервала QTc зарегистрировано у 1 (1%) пациента. При использовании дозы 10 мкг на 1 кг массы тела удлинение интервала QTc более 500 мс зарегистрировано еще у 5 (6%) пациентов, после введения 20 мкг на 1 кг массы тела — еще у 6 больных, то есть всего у 12 (12%) больных. После введения максимальной дозы Рефралона — 30 мкг на 1 кг массы тела — еще у 4 больных зарегистрировано удлинение интервала QTc, всего 16 (16%) пациентов.
Брадиаритмии после введения Рефралона зарегистрированы у 11 (11%) больных. Кратковременные эпизоды бессимптомной синусовой брадикардии сразу после купирования ФП отмечались у 9 (9%) больных. Во всех случаях эпизоды синусовой брадикардии зарегистрированы у больных с персистирующей формой ФП. У всех пациентов в течение нескольких минут отмечалось постепенное увеличение ЧСС до нормальных значений без каких-либо терапевтических вмешательств. Еще у 2 (2%) больных отмечалось развитие паузы более 3 с (8 с и 4,5 с) в момент восстановления СР, протекавшего в дальнейшем с нормальной частотой.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности препарата Рефралон (94%) в купировании ФП и согласуются с опубликованными ранее результатами клинических исследований [8].
В данной работе впервые получены сведения об эффективности и безопасности использования Рефралона в дозе 5 мкг на 1 кг массы тела. У значительной доли больных (60% при пароксизмальной ФП и 33% при персистирующей ФП) восстановление СР достигнуто после введения начальной минимальной дозы Рефралона 5 мкг на 1 кг массы тела.
Впервые получены данные, подтверждающие эффективность Рефралона у больных с пароксизмальной формой ФП. При этом обнаружено, что при использовании каждой из доз показатели эффективности Рефралона выше при пароксизмальной форме, чем при персистирующей ФП, что наиболее ярко проявилось в результатах применения минимальных доз — 5 и 10 мкг на 1 кг массы тела (см. рис. 2).
Сопоставление полученных результатов с опубликованными ранее данными об использовании трехэтапной схемы введения Рефралона позволяет утверждать, что использование модифицированного протокола кардиоверсии способствует восстановлению СР у большего количества больных с использованием меньших доз препарата (рис. 3). Так, при использовании трехэтапной схемы введения Рефралона (10—10—10 мкг на 1 кг массы тела) общая эффективность препарата составила 88%, а при использовании четырехэтапной схемы — 94%. Использование четырехэтапной схемы введения Рефралона позволило повысить суммарную эффективность дозы до 10 мкг на 1 кг массы тела с 49% до 65%, при этом у 37% пациентов СР восстановился после введения стартовой дозы 5 мкг на 1 кг массы тела (см. рис. 3) [13].
Рис. 3. Сопоставление данных о накопленной эффективности четырехэтапной схемы по сравнению с трехэтапной схемой введения препарата Рефралон.
Данные о трехэтапной схеме взяты из статьи Юричевой Ю.А. и соавт. [13]. мкг/кг — мкг на 1 кг массы тела.
Одной из важных проблем кардиоверсии являются рецидивы аритмии. Так, в многоцентровом ретроспективном исследовании FinCV, включившем данные о 4356 плановых кардиоверсиях у 2530 больных, частота неэффективных попыток восстановления ритма, связанных в том числе и с ранними рецидивами ФП, достигала 10,5%. При этом у больных с недавними пароксизмами ФП частота ранних рецидивов ФП сопоставима с таковой у больных персистирующей формой ФП [14]. Ожидалось, что использование уменьшенных доз Рефралона может способствовать увеличению количества ранних рецидивов аритмии. Однако при использовании четырехэтапной схемы введения препарата Рефралон не отмечено увеличение числа ранних рецидивов аритмии. При кардиоверсии с применением Рефралона частота рецидивов аритмии невелика и составляет 5,3%. Следует отметить, что рецидивы ФП после успешного восстановления СР отмечались не только у больных, получивших наименьшие дозы Рефралона, но и у больных, которым препарат введен в дозе до 30 мкг на 1 кг массы тела включительно. Важно, что в 4 из 5 случаев рецидивы были непродолжительными и купировались самостоятельно.
При использовании четырехэтапной схемы введения препарата не отмечено ни одного случая желудочкового аритмогенного действия препарата (индукции TdP). Увеличение длительности интервала QTc более 500 мс зарегистрировано в 16% случаев, что несколько меньше опубликованных ранее результатов применения трехэтапной схемы введения (23,3%) [15]. Следует отметить, что при использовании любой, даже наименьшей, дозы Рефралона 5 мкг на 1 кг массы тела регистрировались случаи удлинения интервала QTc более 500 мс. При этом у больных, получивших Рефралон в дозах 5 и 10 мкг на 1 кг массы тела, в течение 6 часов фиксировалось укорочение длительности QTc до исходных значений. Все это еще раз подчеркивает необходимость контроля параметров ЭКГ при применении Рефралона независимо от использованной дозы препарата. Брадиаритмии, которые могут наблюдаться и после ЭКВ, при кардиоверсии Рефралоном отмечаются достаточно редко. Наиболее вероятно, они связаны с внутренними причинами (угнетение автоматизма синоатриального узла при длительном сохранении ФП). Это косвенно подтверждается тем, что у больных пароксизмальной ФП брадиаритмии не зарегистрированы ни в одном случае. Кроме того, у больных, получивших Рефралон в дозе 20 и 30 мкг на 1 кг массы тела, продолжительность пауз и эпизодов брадикардии не была больше, чем у больных, получивших меньшие дозы. При этом случаи брадиаритмии были бессимптомными и спонтанно обратимыми. Тем не менее дизайн исследования не позволяет исключить связь возникновения брадиаритмий с применением Рефралона, что требует соблюдения осторожности при использовании препарата.
Выводы
1. Модифицированный протокол кардиоверсии позволяет восстановить синусовый ритм значительному количеству больных с фибрилляцией предсердий путем использования меньших доз Рефралона, что уменьшает риск развития желудочкового аритмогенного действия препарата и не увеличивает вероятность ранних рецидивов фибрилляции предсердий.
2. Эффективность Рефралона в ранее не изученной дозе 5 мкг на 1 кг массы тела в купировании фибрилляции предсердий составляет 37% (у больных с персистирующей фибрилляцией предсердий — 33%, у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий — 60%). Увеличение длительности QTc более 500 мс при использовании этой дозы препарата отмечено лишь в 1% случаев.
3. Рефралон высоко эффективен при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий, при этом у большинства больных восстановление синусового ритма происходит при использовании наименьших доз препарата (5 и 10 мкг на 1 кг массы тела).
4. Брадиаритмии при использовании Рефралона регистрировались в 11% случаев после восстановления синусового ритма, представлены преимущественно синусовой брадикардией и отмечены лишь у больных персистирующей формой фибрилляции предсердий.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.