Введение

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), которые включают тромбоз поверхностных, глубоких вен и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА), являются одной из наиболее значимых медико-социальных проблем, не уступая по частоте развития, по некоторым оценкам, инсульту [1]. Спектр тяжести легочной эмболии широк и варьирует от бессимптомной, случайно диагностированной до массивной, с летальным исходом ТЭЛА, которая может быть следствием эмболии легочного ствола [2]. С учетом потенциальной угрозы больных с ТЭЛА зачастую госпитализируют, даже если нет показаний к тромболитической терапии или эндоваскулярным вмешательствам.

Далеко не всегда пациенты с ТЭЛА могут быть отнесены к категории тяжелых и средней тяжести, очень многие из них не имеют значимых функциональных расстройств и в стационаре получают только антикоагулянтную терапию (АКТ). С широким внедрением в клиническую практику, в том числе в стационарную, прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), не уступающих в эффективности и безопасности антагонистам витамина К [3], при этом облегчающих проведение АКТ вне стационара, клиницисты стали задаваться вопросом о возможности амбулаторного ведения больных с ВТЭО, в том числе с ТЭЛА [4]. Амбулаторное ведение пациентов с ВТЭО, включая ТЭЛА низкого риска смерти, поддерживается клиническими рекомендациями, однако внедрение этого подхода происходит довольно медленно [5].

В последние годы в некоторых исследованиях подтверждена эффективность и безопасность амбулаторного лечения пациентов с ТЭЛА, в том числе для пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями [6—8]. Такой подход может повысить качество жизни пациента, а также удовлетворенность лечением, одновременно снижая риск внутрибольничных осложнений [9, 10]. Для пациентов с онкологическим заболеванием амбулаторное лечение особенно важно, поскольку госпитализация может быть связана с прерыванием жизненно важной терапии рака. Кроме того, амбулаторное лечение может снизить нагрузку на систему здравоохранения [11]. В нашей стране амбулаторное ведение пациентов с ТЭЛА не распространено, публикаций отечественных специалистов по этой проблеме нет.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность лечения пациентов с ТЭЛА в амбулаторных условиях с применением стандартной АКТ прямыми пероральными антикоагулянтами.

Материал и методы

Было проведено проспективное обсервационное исследование с марта 2024 г. по март 2025 г. В исследование последовательно включали пациентов с ТЭЛА, которым было предложено и проведено амбулаторное лечение.

Критерии включения и невключения

Критерии включения в исследование: впервые диагностированная, объективно подтвержденная ТЭЛА (симптоматическая и бессимптомная); отсутствие активного кровотечения, нестабильной гемодинамики и других состояний, требующих госпитализации; согласие пациента на проведение исследования.

Критерии исключения: невозможность оценить отдаленные результаты наблюдения вследствие особенностей проживания пациента; отказ больного от участия в исследовании.

Диагностика и стратификация

Диагноз подтверждали с помощью компьютерной томографической ангиопульмонографии (КТ-АПГ). Всем пациентам было выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) вен системы нижней полой вены (НПВ) с целью верификации источника ТЭЛА. Для стратификации пациентов рассчитывали индекс тяжести легочной эмболии (PESI) [12] и риск развития раннего (до 30 сут) летального исхода по классификации European Society of Cardiology [5].

Амбулаторным лечение признавали, если после регистрации в приемном отделении, проведения обследования, подтверждения факта наличия ТЭЛА пациента направляли для дальнейшего лечения в поликлинику по месту жительства (прикрепления).

Терапия на амбулаторном этапе

Для лечения в амбулаторных условиях назначали ПОАК — апиксабан и ривароксабан в дозировках в соответствии с клиническими рекомендациями [13]. Пациентам рекомендовали активный режим, компрессионные гольфы или чулки при выявлении тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей.

Наблюдение

Срок наблюдения за пациентами установили в 6 мес. Через 1 мес с пациентом вступали в дистанционный контакт посредством телефонного звонка. Пациентам задавали следующие вопросы:

— Вы продолжаете принимать назначенный антикоагулянтный препарат?

— Были ли пропуски в приеме лекарства?

— Наблюдали ли Вы кровотечения (из носа, десен, кровь в моче, кале)?

— Появилась ли одышка или она усилилась?

— Появились ли боли в груди, усиливающиеся при вдохе?

— Проходили ли Вы контрольные обследования (ультразвуковое ангиосканирование вен системы НПВ, компьютерную томографию-ангиографию, эхокардиографию, лабораторную диагностику)?

Через 3 мес с пациентом вновь вступали в дистанционный контакт посредством телефонного звонка и приглашали его в клинику для обследования или консультации по результатам амбулаторного обследования. Через 6 мес пациентов вновь обзванивали и приглашали в клинику для оценки результатов проводимой терапии. От очного приема отказались 27 (54%) пациентов, они были консультированы на всех этапах дистанционно.

Критерии оценки

Основными критериями оценки эффективности были частота симптоматической рецидивирующей легочной эмболии, или любой эпизод рецидива ВТЭО, или смерть, связанная с ВТЭО, в течение 6 мес после включения в исследование. Основным критерием оценки безопасности являлась частота больших и клинически значимых небольших кровотечений.

Кроме того, фиксировали частоту смерти от любых причин, частоту повторных госпитализаций/обращений в медицинскую организацию по поводу ВТЭО, а также частоту малых кровотечений.

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом РНИМУ Н.И. Пирогова (заседание №238 от 18.03.2024). Протокол исследования зарегистрирован в реестре клинических исследований Ассоциации флебологов России (https://clinicaltrials.phlebounion.ru/study/registry, VTE.019.07.20032024).

Статистический анализ

Показатели, характеризующие качественные признаки, описывали с помощью абсолютного числа (абс.) и доли наблюдений для каждой категории признаков (%).

Результаты

В период проведения исследования в клинику обратились или были направлены 377 пациентов, у которых при первичном обследовании в приемном отделении была подтверждена ТЭЛА. Из них 74 (20%) пациентам было рекомендовано амбулаторное лечение. Через 1 мес всем 74 больным был сделан телефонный звонок, на который ответили и согласились продолжить участие в исследовании 50 пациентов. Не ответили на телефонный звонок 17 пациентов. Из них информация о дальнейшей судьбе 8 больных после выписки в Единой медицинской информационно-аналитической системе (ЕМИАС) отсутствовала. В системе обнаружили данные о 9 не ответивших на звонок пациентах, летальных исходов не зарегистрировано. Отказались от дальнейшего наблюдения и участия в исследовании 7 больных.

Через 6 мес наблюдения прошли клиническое и инструментальное обследование 50 больных. Средний возраст пациентов составил 65±10 лет (от 25 до 85 лет). Среди пациентов преобладали женщины — 29 (58%). Основные исходные клинические и инструментальные характеристики группы пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исходные клинико-инструментальные характеристики группы пациентов (n=50)

Примечание. Здесь и в табл. 2: ВТЭО — венозное тромбоэмболическое осложнение; ТЭЛА — тромбоэмболия легочных артерий; НПВ — нижняя полая вена; рефлюкс КВ в НПВ — наличие рефлюкса контрастного вещества в НПВ по данным КТ-АПГ; ПЖ — правый желудочек; ЛЖ — левый желудочек. Соотношение ПЖ и ЛЖ >1 по данным КТ-АПГ является косвенным признаком дисфункции ПЖ.

Частота регистрации клинических исходов, принятых в качестве критериев оценки эффективности и безопасности, представлена в табл. 2.

Таблица 2. Клинические исходы, зарегистрированные в течение 6 мес наблюдения

Рецидив симптоматической ТЭЛА зафиксировали лишь в одном случае — у пациента, самостоятельно прекратившего прием антикоагулянтов через 2 мес после начала терапии. Следует отметить, что за 7 сут до развития рецидива ТЭЛА пациенту выполнили КТ-АПГ, при которой выявили полное восстановление проходимости легочного артериального русла после первого эпизода, после чего пациент принял решение прекратить АКТ. После появления одышки, кашля, кровохарканья и повторной госпитализации у этого пациента выявили массивную рецидивную ТЭЛА и билатеральный ТГВ. В стационаре было проведено консервативное лечение, больной выписан в удовлетворительном состоянии на 9-е сутки. Спустя 3 мес с момента первого эпизода ВТЭО у пациента наступила смерть в связи с прогрессированием онкологического заболевания.

Второй эпизод рецидива, повлекший за собой повторную госпитализацию, был зафиксирован у пациентки 72 лет с диагнозом «рак верхней доли правого легкого T1N0M1, IV, метастазы в обоих легких; рак шейки матки Tp1bN1M0», госпитализированной в связи с жалобами на одышку при минимальной физической нагрузке. Спустя 10 сут с момента включения в исследование пациентка вновь обратилась в стороннее медицинское учреждение с жалобами на одышку, усиливающуюся при малейшей физической активности. Клиническая картина была расценена как рецидив ТЭЛА, однако КТ-АПГ не была выполнена. В качестве АКТ с учетом клиренса креатинина пациентке вводили нефракционированный гепарин под контролем активированного частичного тромбопластинового времени. На фоне интенсивной терапии состояние пациентки оставалось стабильно тяжелым, была отмечена отрицательная динамика в виде гипотонии, нарастания явлений дыхательной недостаточности, угнетения сознания до сопора, что было расценено как явления обструктивного шока, в связи с чем проведена тромболитическая терапия. Пациентку перевели на искусственную вентиляцию легких. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, наступила биологическая смерть больной. Учитывая отсутствие объективно подтвержденного рецидива ТЭЛА (КТ-АПГ), летальный исход был расценен как смерть, наступившая в результате прогрессирования основного онкологического заболевания, что подтверждено результатами аутопсии —тромботические массы в легочном русле не были обнаружены.

Больших и клинически значимых небольших кровотечений не зарегистрировали. У одной больной развилось малое кровотечение (из геморроидальных узлов через 6 мес после начал приема антикоагулянтов). При отсутствии рисков развития повторного эпизода ВТЭО на фоне ремиссии онкологического заболевания, немассивного характера поражения легочного русла и с учетом оценки баланса риск/польза было принято решение о прекращении АКТ.

Обсуждение

В проспективное обсервационное исследование включали больных, проходивших амбулаторное лечение по поводу ТЭЛА. Летальность от всех причин составила 10% (5 случаев) и была связана с прогрессированием основного онкологического заболевания. Смертей от ВТЭО не было. У 1 (2%) больного произошел рецидив ВТЭО в связи с несоблюдением режима АКТ, также был зафиксирован еще 1 (2%) случай рецидива, который установили лишь на основании клинических данных. Из 50 больных у 1 (2%) развилось малое кровотечение, больших кровотечений не зафиксировано.

В клинической практике используют разные критерии приемлемости амбулаторного лечения, наиболее известные из них — индекс тяжести легочной эмболии (PESI) и его упрощенная модификация (sPESI) [14]. Европейское общество кардиологов и Американская коллегия торакальных врачей рекомендуют амбулаторное лечение пациентов с ТЭЛА низкого риска смерти [5, 15, 16]. В ряде исследований показаны эффективность и безопасность амбулаторного лечения даже пациентов с высоким риском, особенно на фоне онкологического заболевания [17, 18].

M. Servent и соавт. [19] методом Delphi разработали клиническое правило EARTH. В результате консенсуса экспертной группы выделили 14 критериев, при которых амбулаторное лечение ТЭЛА следует считать неприемлемым. К ним отнесли гемодинамические нарушения (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт.ст., частота сердечных сокращений более 110 уд/мин, достоверные синкопе или пресинкопальное состояние, не имеющие иного объяснения, кроме ТЭЛА), нарушения со стороны дыхательной системы (сатурация крови менее 92% или возросшая потребность в кислородной поддержке, ранее не отмеченные у пациента), нарушения, ассоциированные с риском кровотечения (большое или клинически значимое кровотечение в предшествующие 14 сут, инсульт в предшествующие 14 сут, обширное хирургическое вмешательство с высоким риском кровотечения в предшествующие 14 сут, тромбоцитопения (<50∙10⁹/л), неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД более 180 мм рт.ст. и диастолическое АД более 110 мм рт.ст.), тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлда—Пью), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинин менее 30 мл/мин по формуле Кокрофта—Голта), медико-социальные критерии (социальные или системные причины, затрудняющие амбулаторное ведение, ТЭЛА, диагностированная на фоне антикоагулянтной терапии, неконтролируемая острая боль). При этом важно отметить, что экспертная группа не включила в качестве неподходящих такие критерии, как наличие злокачественного новообразования в анамнезе и пожилой возраст. По мнению авторов, эти факторы влияют в первую очередь на риск смерти, не связанной с ТЭЛА, а не на краткосрочные осложнения ТЭЛА.

В настоящем исследовании у абсолютного большинства пациентов ТЭЛА была выявлена на фоне онкологического заболевания. Это обусловило то, что 68% из них по шкале PESI имели риск смерти от промежуточного до очень высокого. Тем не менее не было зафиксировано смертей от ТЭЛА. Это может быть аргументом в пользу нецелесообразности использования данного инструмента стратификации при оценке возможности амбулаторного лечения ТЭЛА. Более того, согласно данным M. Di Nisio и соав. [20], ТЭЛА случайно обнаруживают в 3,6% случаев по результатам рутинного КТ-исследования онкологических пациентов. В такой ситуации возникает вопрос о необходимости госпитализации. На практике, вероятно, следует придерживаться индивидуального подхода, основанного на комплексной оценке клинической картины и состояния пациента [21]. Клиническое заключение важно не только для отказа от лечения на дому, но и для отказа от госпитализации у некоторых пациентов. Для пациентов с ограниченной продолжительностью жизни, таких как многие онкологические больные, более важными могут быть другие показатели, например удовлетворенность пациента или качество жизни [22]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что лечение на дому связано с высокой удовлетворенностью пациентов [23, 24].

В настоящем исследовании было зарегистрировано 5 случаев смерти, и ни один из них не был связан с ВТЭО. Все случаи летального исхода произошли в результате прогрессирования основного онкологического заболевания спустя 6 мес наблюдения. Очевидно, что остается вопрос: действительно ли госпитализация предотвратила бы эти смерти? Другие осложнения, такие как рецидив ВТЭО или кровотечение, также произошли спустя месяцы после установления диагноза ВТЭО. Пациенты принимали стандартную дозу ПОАК в соответствии с локальными клиническими протоколами, основанными на актуальных национальных клинических рекомендациях, из чего следует, что госпитализация никаким образом на эти осложнения повлиять не могла. Таким образом, при рассмотрении вопроса о предотвращении осложнений, связанных с ТЭЛА, в настоящем исследовании целесообразность госпитализации остается спорной.

На сегодняшний день имеется большой разрыв между числом пациентов, которые действительно лечатся в амбулаторных условиях, и числом тех, кому можно было бы лечиться вне стационара, но их госпитализировали. Препятствиями для амбулаторного лечения являются недостаточная осведомленность врачей и их опасения по поводу возможных осложнений, слабая коммуникация между врачом и пациентом. Несомненно, существуют категории пациентов, амбулаторное лечение которых сопряжено с рисками. К ним можно отнести «хрупких» больных, имеющих высокий риск геморрагических осложнений, а также пациентов, имеющих противопоказания к АКТ [25]. Однако, по собственным наблюдениям, зачастую пациентов с легочной эмболией госпитализируют в стационар не ввиду тяжести состояния, а лишь вследствие самого факта наличия эмболии и сопутствующего проксимального или «эмболоопасного» ТГВ, что можно объяснить большей настороженностью врачей, стремящихся более длительно наблюдать за пациентами с потенциально высоким риском осложнений. Последнее, очевидно, не может являться значимым аргументом в пользу госпитализации, так как данные о повышенной эмболоопасности таких тромбов противоречивы [26, 27].

Также примечательным является тот факт, что в проведенном исследовании у 27 (54%) пациентов была диагностирована ТЭЛА без выявленного источника. По данным литературы, более чем у половины пациентов с подтвержденной ТЭЛА при стандартном обследовании не удается выявить ТГВ нижних конечностей [28]. Это объясняют несколькими причинами. Во-первых, если в глубоких венах тромбы не обнаруживали, то причиной эмболии нередко считали превращение тромба в эмбол с полным опорожнением просвета вены [28]. Во-вторых, в последние годы обсуждается гипотеза локального тромбообразования in situ в системе легочной артерии на фоне эндотелиальной дисфункции, воспаления или транзиторного протромботического состояния, особенно у пациентов с временными факторами риска [29]. Так, в исследовании G. Palareti и соавт. [30] около 20% случаев ТЭЛА оказались без выявленного источника венозного тромбоза, при этом у пациентов с изолированной ТЭЛА имелись свои клинические особенности, такие как большая частота сердечно-сосудистых и онкологических сопутствующих заболеваний.

Наш анализ показал, что амбулаторное лечение пациентов с ТЭЛА является эффективным и безопасным, а также сопряжено с низким риском осложнений. Данный подход к лечению должен быть внедрен в практику клиницистов. Для этого необходимо провести дальнейшие исследования и определить оптимальные критерии отбора пациентов для амбулаторного лечения, поскольку только 16 (32%) пациентов имели PESI I—II класса и были отнесены к низкому риску, остальные 34 (68%) были отнесены к III—V классу тяжести легочной эмболии. Однако необходимо отметить, что пациенты были отнесены к более высокому классу PESI не столько из-за тяжести ТЭЛА, сколько вследствие сопутствующих факторов — прежде всего из-за наличия онкологического заболевания и пожилого возраста. Аналогичные результаты приведены в исследовании R. Chatani и соавт. [17]. Авторы провели рандомизированное исследование, в котором оценивали эффективность и безопасность амбулаторного лечения онкологических пациентов с ТЭЛА. В исследование были включены больные с показателем sPESI=1 (высокий риск), где единственным поводом отнесения к высокому риску было именно наличие онкологической патологии. Через 3 мес частота неблагоприятных исходов у пациентов, лечившихся в стационаре и в амбулаторных условиях, оказалась сопоставимой. Очевидно, что необходима разработка более точных критериев приемлемости амбулаторного лечения пациентов данной категории.

Ограничения. Основным ограничением настоящего исследования является несравнительный характер, а также малый объем выборки. Также к ограничениям исследования можно отнести статистический анализ исследования, а именно описательный характер анализа. Выводы исследования необходимо экстраполировать с осторожностью на пациентов с ТЭЛА без онкологического заболевания, особенно в ситуации, когда они относятся к промежуточному, высокому и очень высокому риску смерти в соответствии со значением индекса PESI.

Заключение

Амбулаторное лечение пациентов с ТЭЛА без гемодинамических нарушений может быть рассмотрено при условии корректной стратификации больных и тщательной оценки индивидуальных рисков развития осложнений.

Участие авторов:

Концепция статьи — Золотухин И.А., Хачатрян А.С., Селиверстов Е.И.

Сбор и обработка материала — Хачатрян А.С.,

Хачатрян Р.С., Рыльников Д.В., Ан Е.С.

Написание текста — Хачатрян А.С., Золотухин И.А.

Рецензирование и редактирование — Золотухин И.А., Селиверстов Е.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.