Введение

Пациенты с нейрохирургической патологией представляют собой группу высокого риска развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), что является сложной клинической задачей ввиду отсутствия рекомендаций по терапии ТЭЛА у данной категории больных. В то время как при ведении пациентов со стабильной гемодинамикой на фоне ТЭЛА достаточно применения адекватной антикоагулянтной терапии, пациентам с массивной ТЭЛА и высоким риском летального исхода показано проведение реперфузионной терапии — механической реперфузии или системного тромболизиса [1]. Тромболитическая терапия (ТЛТ) обеспечивает быстрое уменьшение обструкции и снижение уровня давления в легочной артерии, при этом сопряжена с высоким риском геморрагических осложнений. Абсолютным противопоказанием к выполнению ТЛТ является наличие патологии центральной нервной системы [1]. Однако при выборе стратегии терапии данной категории пациентов необходимо сопоставление риска летального исхода, связанного непосредственно с ТЭЛА, с вероятностью и последствиями внутричерепного кровоизлияния.

С января 2021 г. на базе отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (далее — Центр) начат проспективный анализ терапии пациентов с ТЭЛА после нейрохирургического вмешательства. За 4,5 года наблюдения пяти пациентам была выполнена ТЛТ.

Цель исследования — представить клинические случаи проведения системной тромболитической терапии пациентам нейрохирургического профиля с массивной ТЭЛА и высоким риском летального исхода.

Клиническое наблюдение 1

Мужчина, 62 лет, поступил в Центр с диагнозом «дуральная артериовенозная фистула конуса и конского хвоста спинного мозга», сопутствующие хронические заболевания: гипертоническая болезнь II стадии, II степени, риск 2, сахарный диабет 2 типа. В анамнезе недавняя установка кава-фильтра в связи с неокллюзионным тромбозом общей бедренной вены справа с флотацией (15 см) и тромбозом суральных вен слева. Постоянный прием ривароксабана 15 мг 2 раза в сутки.

При поступлении пациент в ясном сознании (15 баллов по шкале комы Глазго), ориентирован в пространстве, времени и собственной личности; нижний спастический парапарез до 2 баллов с проводниковыми расстройствами чувствительности с уровня L₁ и ниже. Не способен передвигаться самостоятельно, находится преимущественно в положении лежа на спине. При ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) вен нижних конечностей выявлен неокклюзионный тромбоз общей бедренной вены справа с флотацией (5 см) и тромбозом суральных вен слева.

В условиях общей анестезии планировали проведение тотальной селективной спинальной ангиографии с целью эмболизации фистулы. На этапе индукции и интубации трахеи отмечена десатурация до 90% на фоне искусственной вентиляции легких (ИВЛ) FiO₂ 100%, нестабильная гемодинамика с тенденцией к гипотензии на фоне вазопрессорной поддержки (норэпинефрин 0,5 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин). После относительной стабилизации состояния пациента выполнена тотальная эмболизация фистулы адгезивной клеевой композицией. Интраоперационная антикоагулянтная профилактика, согласно внутреннему протоколу, составила 10 000 Ед нефракционированного гепарина (НФГ). Для дифференциальной диагностики развившегося состояния экстренно выполнена спиральная компьютерная томография-ангиография (СКТ-АГ) органов грудной клетки (ОГК), подтверждена массивная ТЭЛА обеих ветвей легочных артерий, тромбы в правом желудочке и основном стволе легочной артерии. С учетом нестабильной гемодинамики и потребности в высокой фракции кислорода на фоне ИВЛ принято решение о проведении ТЛТ в операционной: Алтеплаза 10 мг внутривенно (в/в) болюс, далее в условиях ОРИТ продолжение введения Алтеплазы 90 мг в течение 2 ч с последующим переходом на продленную инфузию НФГ 1000 Ед/ч.

После проведения ТЛТ состояние пациента с положительной динамикой. Отмечено снижение потребности в высокой фракции кислорода и прекращена вазопрессорная поддержка. В течение суток больной переведен на самостоятельное дыхание. Геморрагических осложнений (как клинически, так и по данным МРТ) не было, неврологический статус пациента соответствовал дооперационному уровню. Через 1 сут осуществлен переход с внутривенного введения НФГ на подкожное введение эноксапарина натрия 8000 Ед 2 раза (Анти-Ха 0,64). Через 6 сут с момента выполнения операции и ТЛТ пациент переведен в клиническое отделение, еще через 3 сут выписан из стационара.

Клиническое наблюдение 2

Женщина, 76 лет, госпитализирована в Центр с диагнозом «аневризма левой позвоночной артерии в устье задней нижней мозжечковой артерии». Сопутствующие хронические заболевания: гипертоническая болезнь II стадии, II степени, риск 2. В течение последнего времени у пациентки появились шаткость походки и головокружение, направлена врачом-оториноларингологом на проведение СКТ-АГ, как случайная находка выявлена аневризма V₄ сегмента левой позвоночной артерии средних размеров (10 мм). Запланирована имплантация потокоперенаправляющего стента, в связи с этим начата двойная дезагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой в комбинации с тикагрелором (действие препаратов подтверждено лабораторно).

В условиях общей анестезии выполнена тотальная церебральная ангиография с применением трансфеморального доступа. После детальной оценки анатомо-топографических параметров аневризмы принято решение воздержаться от имплантации потокоперенаправляющего стента. На место пункции наложена асептическая давящая повязка и на несколько часов размещено давящее устройство. После пробуждения пациентка переведена в клиническое отделение. С учетом изменения хирургической тактики дезагрегантную терапию отменили.

На следующие сутки пациентка экстренно транспортирована в ОРИТ в связи с эпизодом потери сознания, сопровождавшимся десатурацией до 80—85% и гипотензией на фоне вазопрессорной поддержки (норэпинефрин 0,7 мкг на 1 кг в 1 мин). По данным СКТ-АГ ОГК подтверждена массивная ТЭЛА обеих ветвей легочных артерий с распространением в долевые и сегментарные ветви. По данным УЗДГ вен нижних конечностей верифицирован неокклюзивный тромбоз правой малоберцовой вены с флотацией протяженностью около 4,7 см. По согласованию с лечащими нейрохирургами проведена ТЛТ (Алтеплаза 10 мг в/в болюс+90 мг в/в в течение 2 ч) с последующим переходом на продленную инфузию гепарина натрия 1000 Ед/ч.

На фоне проводимой терапии отмечено появление выраженного кровотечения с формированием гематомы в месте пункции бедренной артерии. Выполнена механическая остановка кровотечения давящим устройством, от трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) и криопреципитата решено воздержаться. При этом отмечали стабилизацию состояния пациентки: улучшение оксигенации — SpO₂ 98% на инсуффляции кислородом 4 л/мин через лицевую маску, сокращение вазопрессорной поддержки (норэпинефрин до 0,4 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин). Пациентка в ясном сознании, ориентирована в месте и времени. Через 5 сут с момента ТЛТ прекращена вазопрессорная поддержка на фоне стабилизации гемодинамики, осуществлен переход с внутривенного введения НФГ на подкожное введение эноксапарина натрия 6000 Ед 2 раза (Анти-Ха 0,66). По данным УЗДГ вен нижних конечностей — отсутствие флотации. Давящая повязка с грузом в области бедра в течение 5 сут. На 7-е сутки пациентка переведена из ОРИТ в клиническое отделение, на 9-е сутки выписана из стационара.

Клиническое наблюдение 3

Женщина, 61 года, поступила в Центр с диагнозом «дуральная артериовенозная фистула левой височной области (ДАВФ). Состояние после перенесенного внутримозгового кровоизлияния», сопутствующее хроническое заболевание: гипертоническая болезнь III стадии, риск 3.

В условиях общей анестезии выполнена тотальная эмболизация ДАВФ неадгезивной клеевой композицией. На место пункции бедренной артерии наложена асептическая давящая повязка и на несколько часов размещено давящее устройство. После пробуждения пациентка переведена в клиническое отделение.

На следующие сутки утром пациентка, встав с кровати, упала. С учетом локализации ДАВФ заподозрен эпилептический приступ, в связи с этим в экстренном порядке выполнено КТ-исследование головного мозга (данные о патологии не получены). Дальнейшее состояние пациентки с отрицательной динамикой — угнетение уровня бодрствования, снижение десатурации до SpO₂ 87—88%, прогрессирующая гипотензия, нитевидный пульс на периферии.

Пациентка экстренно транспортирована в ОРИТ, на фоне выполнения сердечно-легочной реанимации (СЛР) переведена на ИВЛ. При проведении реанимационных мероприятий отмечено восстановление сердечной деятельности, при этом, несмотря на проведение ИВЛ с FiO₂ 100%, сохранялась SpO₂ 80—85%. В ОРИТ произошла повторная остановка кровообращения. После СЛР восстановился пульс на сонных артериях, в связи с изменением гемодинамики потребовалась вазопрессорная поддержка норэпинефрином 0,9 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин: артериальное давление (АД) 80/115 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 100—110 в 1 мин. В связи с крайне тяжелым состоянием пациентки и невозможностью транспортировки от выполнения СКТ-АГ ОГК решено воздержаться. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) выявлено расширение правых отделов сердца, признаки легочной гипертензии. По согласованию с лечащими врачами-нейрохирургами принято решение о проведении ТЛТ. До начала ее выполнения превентивно установлено давящее устройство на область недавней пункции бедренной артерии. Введена Алтеплаза 10 мг в/в болюс+90 мг в/в в течение 2 ч с последующим переходом на продленную инфузию гепарина натрия 1000 Ед/ч.

После проведения ТЛТ в области бедра на фоне механической компрессии сформировалась гематома небольшого объема по типу пропитывания. Однако отмечено кровотечение из мест установки катетеров (центрального венозного, артериального), а также при постановке назогастрального зонда. Прекращено введение гепарина, выполнена трансфузия 10 доз криопреципитата и 2 доз СЗП. После нормализации коагулограммы продолжено введение гепарина.

На фоне проводимой терапии в состоянии пациентки отмечена положительная динамика — улучшение оксигенации, снижение потребности в высокой фракции кислорода и стабилизация гемодинамики. На 2-е сутки после ТЛТ пациентка переведена на самостоятельное дыхание. Неврологический статус соответствовал дооперационному. По данным КТ головного мозга отмечена отрицательная динамика в виде появления небольших геморрагий в левой лобной и правой теменной долях (19×9×14 и 7×7×10 мм соответственно), клинически незначимых. Осуществлен переход с внутривенного введения НФГ на эноксапарин натрия 4000 Ед 2 раза (Анти-Ха 0,3). Через 7 сут с момента проведения операции и ТЛТ пациентка переведена в клиническое отделение, еще через 4 сут выписана из стационара.

Клиническое наблюдение 4

Мужчина, 57 лет, госпитализирован в Центр с диагнозом «аневризма передней соединительной мозговой артерии в стадии разрыва», за 2 нед до поступления перенес субарахноидальное кровоизлияние. При поступлении — повторное кровоизлияние с угнетением уровня бодрствования. По экстренным показаниям произведено клипирование аневризмы. При дообследовании по данным УЗДГ вен нижних конечностей выявлены признаки неокклюзивного тромбоза правой малоберцовой вены и вен сурального коллектора (икроножных и камбаловидных вен), без флотации. На следующие сутки после клипирования начата антикоагулянтная терапия эноксапарином натрия.

В течение 4 сут с момента операции больной находился на ИВЛ, получал терапию в соответствии с рекомендациями по ведению пациентов с геморрагическим инсультом [2]. На 5-е сутки на фоне положительной динамики неврологического статуса и отсутствия признаков церебрального вазоспазма переведен на самостоятельное дыхание. При осмотре: в сознании, с паузой отвечает на вопросы, выполняет простые инструкции, движения в конечностях без явной асимметрии. Самостоятельное дыхание через естественные дыхательные пути, SpO₂ 94—95% на фоне O₂ 4 л/мин. Гемодинамика с тенденцией к гипертензии: АД 161/70—195/105 мм рт.ст., ЧСС 71—89 уд в 1 мин.

При выполнении контрольной УЗДГ вен нижних конечностей выявлен неокклюзивный сегментарный тромбоз проксимальной трети левой поверхностной бедренной вены с флотацией длиной 3,7 см. В связи с наличием флотации проведена Эхо-КГ, выявлены признаки ТЭЛА. При СКТ-АГ ОГК обнаружена картина распространенной двусторонней ТЭЛА. При КТ головного мозга отмечены следы крови в лобных долях, экстракраниальное скопление крови и ликвора над пролапсом содержимого черепа слева. Ввиду невозможности увеличения доз антикоагулянтов, наличия флотирующего тромба в бедренной вене, риска повторного развития ТЭЛА принято решение об установке временного кава-фильтра.

Однако в связи с прогредиентным ухудшением состояния пациента, прогрессированием дыхательной недостаточности с показаниями к переводу на ИВЛ (SpO₂ 70% на фоне FiO₂ 100%), а также гипотензией до 50/30 мм рт.ст. на фоне вазопрессорной поддержки (норэпинефрин 0,5 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин) транспортировка пациента в операционную для установки кава-фильтра была невозможной. Принято решение о проведении ТЛТ (Алтеплаза 10 мг в/в болюс+90 мг в/в в течение 2 ч).

На фоне тромболизиса и проводимой интенсивной терапии произошла некоторая стабилизация состояния. Видимых признаков кровотечения на коже, слизистых оболочках или по желудочному зонду не было. Улучшение оксигенации: увеличение SpO₂ до 85% на фоне ИВЛ FiO₂ 100%, снижение содержания CO₂ в артериальной крови со 100 до 60 мм рт.ст. Гемодинамика на фоне вазопрессорной поддержки (норэпинефрин 0,5—0,6 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин): АД 126/69 мм рт.ст., ЧСС 88 уд в 1 мин. Принято решение о повторном введении 50 мг Алтеплазы с последующим переходом на продленную инфузию гепарина натрия с поддержанием показателей активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) 50—70 с.

На фоне проводимой терапии у пациента появилась анизокория слева D<S без фотореакции. Гемодинамически пациент крайне нестабилен, на фоне вазопрессорной поддержки (норэпинефрин 0,8 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин) АД 100/55 мм рт.ст., ЧСС 111—156 в 1 мин у пациента развились 2 эпизода тахисистолической формы пароксизма мерцательной аритмии. Потребовалось дальнейшее увеличение доз вазопрессорной поддержки, отмечено снижение SpO₂ до 75% на фоне ИВЛ FiO₂ 100%.

Выполнена синхронизированная кардиоверсия (восстановление ритма разрядом 200 Дж). При КТ головного мозга выявлена острая эпидуральная гематома. Проведены экстренная ревизия и удаление гематомы головного мозга. С учетом олигурии и нарастания уровня креатинина в динамике начата продленная вено-венозная гемодиафильтрация (антикоагуляция цитратная). Несмотря на весь объем интенсивной терапии, направленный на стабилизацию состояния пациента, через 8 сут после манифестации ТЭЛА и проведения ТЛТ пациент скончался.

Клиническое наблюдение 5

Мужчина, 39 лет, госпитализирован в Центр с диагнозом «хордома в проекции спинки седла с компрессией ствола мозга», сопутствующие хронические заболевания: мерцательная аритмия, гипертоническая болезнь II стадии, II степени, риск 3. При осмотре: в сознании, отвечает на вопросы, выполняет простые инструкции, движения в конечностях без явной асимметрии.

В условиях общей анестезии выполнено эндоскопическое трансназальное транскливальное удаление опухоли основания черепа с пластикой основания черепа аутотрансплантатами. На 3-и сутки после операции в связи с развитием выраженных водно-электролитных нарушений пациент транспортирован в ОРИТ, где на фоне угнетения бодрствования переведен на ИВЛ. В течение 10 сут получал интенсивную терапию, направленную на стабилизацию состояния. На фоне терапии пациент был в умеренном оглушении. Неврологический дефицит представлен левосторонним гемипарезом. Проводили ИВЛ в режиме PSV: PS 10, PEEP 10, FiO₂ 40 %, f 12 в 1 мин, SpO₂ 96%. Гемодинамика стабильная, без вазопрессорной поддержки.

На 11-е сутки лечения в ОРИТ отмечено нарастание дыхательной недостаточности: SpO₂ 92% на фоне ИВЛ FiO₂ 100%. По данным прикроватной Эхо-КГ определено увеличение размера правого желудочка, лоцировался тромб толщиной 1,5 см, перемещающийся из полости правого предсердия в правый желудочек и обратно. В связи с крайне тяжелым состоянием пациента и невозможностью транспортировки от выполнения СКТ-АГ ОГК решено воздержаться. По жизненным показаниям начата антикоагулянтная терапия гепарином под контролем АЧТВ. На фоне терапии состояние с дальнейшей отрицательной динамикой в виде появления гипотензии и необходимостью вазопрессорной поддержки (норэпинефрин 0,3—2,1 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин). Олигурия.

Принято решение о выполнении локального эндоваскулярного тромболизиса (20 мг Алтеплазы) и частичной тромбэкстракции из правого ствола легочной артерии с дальнейшим системным введением 80 мг Алтеплазы и переходом на гепарин. На фоне терапии отмечено некоторое улучшение параметров гемодинамики, снижение доз вазопрессорной поддержки (0,4 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин) и улучшение оксигенации крови — ИВЛ FiO₂ 40%, SpO₂ 96%. Однако отмечено кровотечение из полости носа (место хирургического доступа). Под контролем эндоскопа произведена переднезадняя тампонада полости носа. Выполнена трансфузия 20 доз криопреципитата и 6 доз СЗП. Возобновлена продленная инфузия гепарина натрия под контролем АЧТВ (45—70 с).

В связи с олигурией и нарастанием уровня креатинина в динамике начата продленная вено-венозная гемодиафильтрация (антикоагуляция цитратная). В дальнейшем состояние с положительной динамикой — стабилизация гемодинамики, прекращение вазопрессорной поддержки, разрешение острой почечной недостаточности, переход на подкожное введение эноксапарина натрия. При осмотре пациент в сознании, отвечает на вопросы, выполняет простые инструкции, сохраняется левосторонний гемипарез. Спустя 2 нед с момента ТЭЛА и ТЛТ пациент переведен для дальнейшей реабилитации в стационар по месту жительства.

Краткая информация о каждом из клинических случаев представлена в таблице.

Клинические наблюдения

Примечание. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ТЛТ — тромболитическая терапия; НФГ — нефракционированный гепарин; ЦВК — центральный венозный катетер.

Обсуждение

Пациентам с ТЭЛА и высоким риском летального исхода показано немедленное проведение реперфузионной терапии — механической реперфузии (тромбэкстракции, тромбодеструкции и т.д.) или системного тромболизиса [1]. Выполнение ТЛТ обеспечивает быстрое уменьшение обструкции и снижение уровня давления в легочной артерии, но это сопряжено с высоким риском геморрагических осложнений. Механическая реперфузия является сравнительно более безопасной методикой, особенно у пациентов с жизнеугрожающими кровотечениями. Однако ее выполнение нередко ограничено не только организационными и техническими возможностями конкретной клиники, но и в ряде ситуаций невозможностью транспортировки пациента в операционную на фоне прогрессирующего обструктивного шока.

В настоящее время опубликовано описание только одного клинического случая применения ТЛТ после недавней нейрохирургической операции. J. Lampert и соавт. успешно провели ТЛТ 54-летней пациентке с массивной ТЭЛА, развившейся спустя 1 мес после резекции мультиформной глиобластомы правой лобной доли [3]. В связи с наличием рефрактерного циркуляторного шока и потребности в высоких дозах вазопрессоров принято решение отказаться от катетерных методов реперфузионной терапии с целью быстрого старта терапии. Спустя 3 ч после начала ТЛТ выявлена гематома правой лобной доли в полости резекции, поэтому инфузия НФГ после ТЛТ не проводилась. Через 6 сут пациентка выписана из стационара с разрешением ТЭЛА и без необходимости в инсуффляции кислорода.

В связи с высокой вероятностью кровотечений, в том числе жизнеугрожающих, при выполнении ТЛТ абсолютным противопоказанием является патология центральной нервной системы: злокачественное внутричерепное новообразование, сосудистая патология головного мозга, анамнез внутричерепных кровоизлияний, ишемического инсульта, черепно-мозговой или краниофациальной травмы в течение предыдущих 3 мес [1]. Однако и у данной категории пациентов при выборе стратегии терапии необходимо учитывать риск летального исхода, связанного непосредственно с ТЭЛА. Так, у пациента с нейрохирургической патологией и недавним оперативным вмешательством на фоне развития гемодинамически нестабильной ТЭЛА с показаниями к вазопрессорной поддержке в высоких дозах или сопровождающейся серией асистолий (как в описанных выше случаях) проведение ТЛТ может являться последним средством в попытке спасения жизни.

С учетом высокого риска развития внутричерепного кровоизлияния ТЛТ может быть выполнена только при наличии двух условий:

1) подтвержденный диагноз ТЭЛА по данным СКТ-АГ ОГК или при невозможности транспортировки пациента — Эхо-КГ;

2) высокая вероятность летального исхода на фоне нестабильной гемодинамики (СЛР, обструктивный шок или прогредиентное ухудшение показателей кардиореспираторной системы).

Наличие высокого уровня D-димера, тромбоза вен нижних конечностей и любых других косвенных признаков ТЭЛА (без подтверждения диагноза по данным СКТ-АГ ОГК или Эхо-КГ) не может быть основанием для выполнения системного тромболизиса [1].

Для проведения ТЛТ рекомендовано применение препаратов рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (t-PA, tissue plasminogen activator; например Алтеплазы или Тенектеплазы). Из-за высокого сродства к фибрину t-PA с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Таким образом, действие t-PA ограничивается фибрином тромба, мало влияет на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень фибриногена.

Принятый режим дозирования Алтеплазы при ТЛТ на фоне массивной ТЭЛА составляет 100 мг в виде внутривенной инфузии в течение 2 ч. Несмотря на применение рекомендованной дозы во всех клинических случаях, значительный диапазон массы тела пациентов (56—125 кг) мог обусловить выраженную вариабельность фактических терапевтических концентраций препарата в пересчете на 1 кг массы тела, что, вероятно, внесло вклад в формирование геморрагических осложнений.

Во время введения t-PA оценивались показатели кардиореспираторной системы пациента, а также динамика неврологической симптоматики и клинико-лабораторных проявлений кровотечений. Как правило, клиническое улучшение отмечалось в течение 1-го часа введения тромболитика. В описанных клинических случаях, сопровождавшихся геморрагическими осложнениями, их манифестация происходила уже после введения полной дозы тромболитика. При появлении выраженного кровотечения (усугубление гемодинамических нарушений, изменение неврологического статуса, значительное снижение гемоглобина на 1—2 г/дл) во время проведения ТЛТ показано немедленное прекращение введения тромболитика [1]. При продолжающемся кровотечении целесообразна трансфузия криопреципитата, возможно, в комбинации с СЗП. При этом следует сопоставить относительную тяжесть кровотечения и тяжесть ТЭЛА с учетом возможности усугубления тромбоза.

Вероятность геморрагических осложнений возрастает при предшествующем приеме антиагрегантов и антикоагулянтов, при этом их введение не является противопоказанием к ТЛТ. Из антикоагулянтов, введенных до ТЛТ, сравнительно безопасным является НФГ из-за его короткого времени действия. В ряде работ рекомендовано прекращение антикоагулянтной терапии непосредственно перед ТЛТ для уменьшения риска кровотечения [4, 5]. Однако потенциальный риск кровотечения (при продолжении антикоагуляции) и потенциальный риск рецидивирующей ТЭЛА (при прекращении антикоагуляции) не установлены. Из 5 описанных клинических наблюдений у 3 пациентов перед ТЛТ применяли антикоагулянтную терапию: эноксапарином натрия, гепарином, ривароксабаном, 1 пациенту проведена двойная антиагрегантная терапия, что также могло внести вклад в формирование геморрагических осложнений.

В 1 из клинических наблюдений после ТЛТ принято решение о повторном введении Алтеплазы в дозе 50 мг. Примерно у 8% пациентов с массивной ТЭЛА отмечено отсутствие эффекта от рекомендованной дозы ТЛТ [6]. Описано возможное повторное введение ТЛТ не ранее чем через 24 ч после первого введения. Однако повторное введение существенно увеличивает риск развития геморрагических осложнений. По данным N. Meneveau и соавт., у 100% пациентов со значительными кровотечениями при повторном проведении ТЛТ произошел летальный исход. Авторы приходят к выводу, что после выполнения первичной ТЛТ необходимо придерживаться тактики «бдительного ожидания» («watchful waiting») [6], поскольку целью ТЛТ является не нормализация уровня давления в легочных артериях, а его снижение, позволяющее предотвратить внезапную сердечную смерть. У таких пациентов в дальнейшем целесообразно рассматривать применение механической реперфузии (эмболэктомии, тромбодеструкции и т.д.).

По данным ряда публикаций, снижение уровня фибриногена на ≥2 г/л в течение 6 ч после ТЛТ является независимым предиктором кровотечения [7, 8]. После проведения ТЛТ в наших клинических наблюдениях отмечалось выраженное снижение концентрации фибриногена (см. рисунок). В 4 наблюдениях это сопровождалось геморрагическими осложнениями различной выраженности. Только в клиническом наблюдении 1, когда показатели фибриногена не снижались <1,38 г/дл, не было проявлений кровотечения.

Динамика показателей фибриногена у пациентов после выполнения системного тромболизиса.

Указаны данные до применения трансфузии.

Согласно инструкции к препарату, в связи с относительной фибринспецифичностью Алтеплаза в дозе 100 мг приводит к снижению до 60% уровня циркулирующего фибриногена примерно через 4 ч после введения, относительная нормализация происходит через 24 ч. Выраженное и длительное снижение уровня циркулирующего фибриногена отмечалось только в единичных наблюдениях.

В ряде исследований показана сопоставимая эффективность сниженных доз Алтеплазы (50 мг) по сравнению со стандартными, при этом отмечена большая безопасность терапии и меньшая частота геморрагических осложнений [9, 10—12], что особенно актуально для пациентов с нейрохирургической патологией.

Кроме того, данное направление лекарственной терапии продолжает активно развиваться. Препарат Тенектеплаза является генетической модификацией Алтеплазы [13] и имеет в 15 раз более высокую специфичность к фибрину, чем Алтеплаза, что связано с большей эффективностью и безопасностью тромболизиса [14]. Доза препарата рассчитывается по массе тела и составляет от 30 до 50 мг в виде болюсного введения. Снижение концентрации фибриногена после введения Тенектеплазы достигает примерно 10% [14], что делает возможное применение данного препарата перспективным у пациентов с высоким риском развития геморрагических осложнений, в том числе с нейрохирургической патологией.

В 2023 г. препарат Тенектеплаза зарегистрирован в Российской Федерации, однако только для тромболитической терапии острого инфаркта миокарда и острого ишемического инсульта, что, к сожалению, ограничивает возможности ее применения у пациентов с массивной ТЭЛА. Однако применение тромболитиков у пациентов с нейрохирургической патологией само по себе является применением препарата «вне инструкции» («off-label») и связано с необходимостью оформления соответствующей документации в истории болезни.

Представленные клинические наблюдения не могут служить основой для составления рекомендаций как из-за небольшого количества случаев, так и из-за разницы в нейрохирургических доступах (эндоваскулярные, трансназальные, транскраниальные операции). Однако на основании каждого из случаев мы сделали выводы для дальнейшей работы.

На данный момент алгоритм действия у пациентов с ТЭЛА, характеризующихся высоким риском летального исхода на фоне нестабильной гемодинамики с показаниями к проведению ТЛТ, представляется следующим:

1. Установка необходимых инвазивных устройств: катетеров — центрального, артериального, уретрального; назо/орогастрального зонда (в течение первых 24 ч после ТЛТ рекомендовано отказаться от их установки);

2. Лабораторный скрининг гемостаза до ТЛТ (концентрация фибриногена, величина АЧТВ);

3. Превентивное механическое воздействие на хирургический доступ (в случае эндоваскулярных и трансназальных операций);

4. Выполнение ТЛТ (оптимальный препарат и дозы являются предметом дальнейшего анализа). Мониторинг показателей кардиореспираторной системы пациента и признаков кровотечения;

5. Лабораторный скрининг гемостаза после завершения ТЛТ:

— определение АЧТВ: при АЧТВ ≥2 раз от верхней границы нормы — повторный анализ через 4 ч, при АЧТВ <2 раз от верхней границы нормы — старт НФГ без болюса;

— определение концентрации фибриногена через 2, 6, 12 ч после ТЛТ для стратификации риска геморрагических осложнений.

Заключение

Проведение тромболитической терапии возможно у пациентов с нейрохирургической патологией в случае высокого риска летального исхода на фоне тромбоэмболии легочной артерии с нестабильной гемодинамикой (сердечно-легочная реанимация, обструктивный шок или прогредиентное ухудшение показателей кардиореспираторной системы) как последнее средство в попытке спасения жизни пациента. Необходимым является не только мониторинг клинических и лабораторных признаков кровотечения, но и достаточный уровень интенсивной терапии, лабораторной диагностики, трансфузиологической службы и нейрохирургической помощи.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №23-75-30012 (https://rscf.ru/project/23-75-30012/).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Баранич А.И., Сычев А.А., Яковлев С.Б., Савин И.А.

Сбор и обработка материала — Баранич А.И., Сычев А.А., Яковлев С.Б., Савин И.А., Велиев З.Ш., Абрамов Т.А., Курдюмова Н.В., Коротков Д.С., Кудрина В.Г.

Написание текста — Баранич А.И., Сычев А.А., Яковлев С.Б., Савин И.А.

Редактирование — Баранич А.И., Сычев А.А., Яковлев С.Б., Савин И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.