Современный подход к лечению острого илеофеморального тромбоза

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), называемые венозным тромбоэмболизмом (ВТЭ), считаются серьезной проблемой общественного здравоохранения в связи со значительными коэффициентами сопутствующей заболеваемости и смертности [1]. При этом венозная тромбоэмболия является наиболее распространенной предотвратимой причиной госпитальной смертности. Общая частота ВТЭ составляет 110—130 случаев на 100 000 человек, и имеются современные данные о том, что этот показатель растет [2]. Доказано, что ТГВ нижних конечностей влечет за собой повышенный риск ТЭЛА, рецидива тромбоза и посттромботического синдрома (ПТС) [3]. Таким образом, непосредственно сам ТГВ опасен именно своими осложнениями, которые можно подразделить на ранние и поздние. Самым грозным ранним осложнением ТГВ является ТЭЛА, летальность при которой достигает 20—30% [4]. Еще одним серьезным осложнением острого периода ТГВ является венозная гангрена, которая чаще всего приводит к ампутации конечности. Летальность при этом достигает 50% при отсутствии адекватного лечения [5].

ТГВ без соответствующего лечения безвозвратно повреждает глубокую венозную систему, что приводит к ПТС в среднем через 2 года после перенесенного эпизода ТГВ. Такие отсроченные осложнения ВТЭ, как ПТС или хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, трудно поддаются лечению и связаны со снижением качества жизни пациентов. Кроме того, ВТЭ и его последствия ассоциируются с увеличением расходов на здравоохранение. Так, стойкие проявления ПТС встречаются у 40—60% пациентов, у каждого десятого из которых развиваются трофические язвы, приводящие к инвалидизации с серьезными венозными трофическими нарушениями [6].

При стойкой обструкции оттока, являющейся предиктором будущего ПТС, целью фармакомеханического венозного вмешательства является уменьшение тромботической нагрузки и, следовательно, сохранение «открытой вены». Согласно этой гипотезе, данное вмешательство позволит уменьшить хроническую обструктивную симптоматику. Подход к лечению пациентов с ТГВ, в основу которого положено частичное или полное удаление тромбов, может быть полезным для сохранения сосудистой функции, облегчения острых симптомов, предотвращения рецидивов ТГВ, а соответственно, и профилактики тяжелых форм ПТС [7]. Таким образом, для пациентов с острым тромбозом глубоких подвздошно-бедренных вен и низким риском кровотечения некоторые практические руководства рекомендуют лечение на ранней стадии в виде удаления тромботических масс с целью поддержания хороших функциональных способностей при приемлемой продолжительности жизни [8]. Однако анализ современной отечественной и зарубежной литературы показал отсутствие достаточного количества исследований, демонстрирующих разницу в применении различных тактик лечения ТГВ. По-прежнему существует нехватка данных первого уровня доказательности, касающихся различных методов лечения, что, в свою очередь, дополнительно подтверждает актуальность нашей работы.

Золотым стандартом лечения ТГВ в настоящее время является антикоагулянтная терапия. При этом, согласно ряду исследований, несмотря на применение антикоагулянтных препаратов, примерно у 50% пациентов с проксимальным ТГВ разовьется ПТС в течение 2 лет.

Так, в настоящее время антикоагулянтная терапия является стандартным лечением ТГВ и эффективным методом с целью предотвращения ТЭЛА, но она не столь эффективна в предотвращении ПТС. Предыдущие исследования показали, что степень тромботической нагрузки и анатомические изменения вен, такие как остаточный тромбоз вен и повреждение стенок вен, могут предрасполагать к повышенному риску рецидива венозных тромбоэмболических событий и ПТС. Сохранение тромботических масс в просвете вен связано с неблагоприятными исходами, в то время как лизис сгустка или его удаление уменьшает острые симптомы и рецидивирующие эпизоды ТГВ, сохраняет клапанную функцию вен и потенциально снижает риск ПТС [9].

В 2012 г. Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (UK National Institute for Health and Care Excellence, NICE) внес поправки в руководство по лечению илеофеморального ТГВ в виде рекомендации по использованию катер-управляемого тромболизиса (КУТ) у отдельных пациентов [10]. Несколько исследований продемонстрировали, что значительная часть подвздошно-бедренных ТГВ анатомически и клинически подходит для КУТ [11], при этом в одном из этих исследований только 15% подходящих пациентов лечили с помощью КУТ [12]. Это свидетельствует о неосведомленности или неготовности большого числа медицинских учреждений к выполнению данного рода манипуляций. Активное развитие и дальнейшее изучение в последующие годы данного вида вмешательства при лечении ТГВ отражено в современных руководствах по лечению пациентов с ТГВ. Так, если использование эндовенозного вмешательства при остром проксимальном ТГВ, описанное в рекомендациях Европейского общества сосудистых хирургов (2012), было основано на доказательствах низкого уровня (2С) [13], то в настоящее время уровень рекомендаций и доказательности значительно усилился — до уровня 1В—2А [14, 15].

Исследовательская группа CaVent опубликовала результаты 2-летних и 5-летних обследований 209 больных с подтвержденным подвздошно-бедренным ТГВ. Эти пациенты были случайным образом распределены в группу «регионарный КУТ + стандартная терапия» и группу «изолированная стандартная терапия». Авторы отметили значительно меньшее количество проявлений ПТС в течение 2 лет у тех, кто получал лечение в виде тромболизиса (41,1% против 55,6%, p=0,047), что составило абсолютное снижение риска на 14,4%. Важно отметить, что в первой группе произошло 20 кровотечений, 3 из которых были признаны серьезными. Через 5 лет эффекты КУТ были более выраженными: лишь 43% пациентов в группе тромболизиса сообщили о симптомах ПТС по сравнению с 71% в контрольной группе (p=0,0001) [16, 17].

Данные Кохрейновского обзора, включившего 17 рандомизированных контролируемых исследований, в которых в общей сложности проанализировано лечение 1103 пациентов, показали следующее. Включенные в исследования методы лечения представляли собой вариации системной, локально-региональной или катетер-управляемой тромболитической терапии в сочетании со стандартной антикоагулянтной терапией. У пациентов, получавших любую форму тромболизиса, были достоверно более низкие показатели тяжести ПТС по сравнению с пациентами с изолированным консервативным лечением (ОР 0,66; 95% ДИ 0,53—0,81; p<0,0001). С другой стороны, также отмечено, что вмешательство было сопряжено со значительно более высокой частотой кровотечений [18].

В ряде исследований показано, что одним из важных ограничивающих факторов в применении тромболитической терапии является повышенный риск кровотечения. Соответственно, достаточно большой процент пациентов относится к группе потенциально неподходящих для данного вмешательства. Высокое артериальное давление, активное кровотечение или массивная кровопотеря, геморрагический инсульт в анамнезе, тяжелые заболевания печени, недавнее язвенное кровотечение и любое другое состояние с повышенным риском геморрагических осложнений являются противопоказанием к тромболитической терапии.

Таким образом, если риск кровотечения, связанного с тромболизисом, принимается во внимание, учитывается и уравновешивается достоинствами катетерного вмешательства, представляется, что, основываясь на текущих данных, рассматриваемый отбор пациентов предлагает наиболее благоприятное соотношение риска и пользы. Таким образом, основываясь на современных данных, интервенционисты должны более селективно подходить к острым проявлениям подвздошно-бедренного ТГВ. Эндоваскулярный тромболизис/тромбэктомия должны стать методом выбора для относительно молодых людей с хорошим функциональным резервом и приемлемой ожидаемой продолжительностью жизни, сроком с момента возникновения первых симптомов не более 14 дней, чтобы сократить опасные эффекты неконтролируемого кровотечения.

Выбор метода КУТ или антикоагулянтной терапии в повседневной клинической практике должен быть индивидуализирован и основываться на ряде факторов. Факторы, которые должны поспособствовать использованию КУТ, включают наиболее тяжелые проявления ТГВ, такие как распространенный ТГВ, затрагивающий общую бедренную вену и подвздошные вены, развитие у пациента синей болевой флегмазии (phlegmasia cerulea dolens), острый тромбоз нижней полой вены или быстрое нарастание тромба, несмотря на применение антикоагулянтной терапии. Другие важные факторы для рассмотрения вопроса о тромболизисе включают общий прогноз, уровень активности пациента и, конечно же, готовность подвергнуться инвазивной процедуре. Пациенты с более высокой вероятностью ответа на инвазивные процедуры — это больные с симптомами ТГВ в течение менее 2 нед, подвздошно-бедренной локализацией тромба и пациенты с недавно образовавшимся тромбом. С другой стороны, пациенты с меньшим риском ПТС, включая ТГВ, ограниченный венами голени или венами бедренно-подколенного сегмента, а также хронический ТГВ (>28 дней), являются менее подходящими кандидатами для КУТ [9].

Еще в 2012 г. Общество сосудистой хирургии и Американский венозный форум предложили фармакомеханические стратегии в лечении острых венозных тромбозов взамен фармакологического КУТ при наличии соответствующих ресурсов [13]. В руководстве, опубликованном Американским колледжом торакальные врачей (American College of Chest Physicians — CHEST), фармакомеханический тромболизис был рекомендован при соответствующих показаниях для отдельных пациентов с обширными и распространенными острыми проксимальными ТГВ при низком риске кровотечения [19]. В настоящее время опубликовано ограниченное количество исследований, посвященных анализу результатов фармакомеханического тромболизиса у пациентов с острым ТГВ. Одним из крупнейших актуальных исследований является ATTRACT, опубликованное в 2017 г. Оно не показало достоверной разницы в снижении тяжести ПТС у пациентов с проксимальным ТГВ, у которых был применен фармакомеханический КУТ (ФМКУТ) в добавление к антикоагулянтам. Возможно, это связано с дизайном исследования, в которое были включены пациенты с острым ТГВ не только в пределах подвздошно-бедренных сегментов, но и с более дистальными тромбозами. Если бы исследование ограничивалось только случаями илеофеморального тромбоза, в которых существует более высокий риск позднего ПТС, исследование могло иметь более высокую вероятность соответствия критерию первичного результата. Таким образом, хотя в исследование ATTRACT было набрано значительно больше пациентов с проксимальным ТГВ, чем в предыдущих исследованиях, у него вполне может быть недостаточно возможностей для предоставления окончательных данных о результатах ПТС [9].

Однако многочисленные вторичные анализы исследований, опубликованные в 2019 г., продемонстрировали преимущества ФМКУТ в снижении бремени ТГВ на ранних сроках и показателей тяжести ПТС у пациентов с острым подвздошно-бедренным ТГВ. Кроме того, отдельный анализ продемонстрировал значительное улучшение показателей тяжести заболевания вен при установке кава-подвздошно-бедренных стентов при венозной окклюзионной болезни [20].

I. Weinberg и соавт. [20] проанализировали результаты лечения 692 пациентов, включенных в исследование ATTRACT, оценив степень остаточного тромба и клапанного рефлюкса через 1 мес и 12 мес после перенесенного проксимального ТГВ, а также показатели тяжести ПТС и качества жизни через 24 мес после ФМКУТ. У пациентов, перенесших ФМКУТ, по результатам ультразвуковой доплерографии через 1 мес и 12 мес обнаружено значительно меньше остаточных тромбов (измеряемых как несжимаемые венозные сегменты) в общих бедренных (ОБВ) и подколенных венах. Авторы обнаружили, что снижение тромботической нагрузки в ОБВ через месяц было связано с более низкими показателями ПТС (61% в контрольной группе против 46% в группе ФМКУТ; p<0,001) и улучшением качества жизни (разница 8,2 балла согласно шкале VEINES-QOL; p=0,004) через 24 мес. К сожалению, аналогичной связи в подколенных венах не обнаружено, а также не получено данных, что ФМКУТ предотвращает клапанный рефлюкс.

Анализ подгрупп исследования ATTRACT, выполненный A. Comerota и соавт. [21], показал, что ФМКУТ у пациентов с подвздошно-бедренным ТГВ привел к снижению тяжести ПТС. Последнее верифицировано более низким средним баллом Villalta и клинической шкалой оценки тяжести венозных заболеваний (VCSS) (p<0,01 через 6 мес, 12 мес, 18 мес и 24 мес), а также меньшим количеством пациентов с умеренными или тяжелыми проявлениями ПТС. Кроме того, авторы продемонстрировали более выраженное уменьшение боли в ногах и отеков (p<0,01 через 10 сут и 30 сут) и улучшение качества жизни (разница 5,6 балла по шкале VEINES-QOL через 24 мес; p=0,029) после ФМКУТ.

Помимо долгосрочных положительных результатов фармакомеханической тромбэктомии большинство ретроспективных исследований продемонстрировали, что ФМКУТ ассоциируется с более коротким временем лечения, низкой дозой тромболитиков и коротким пребыванием в больнице по сравнению с катетерным тромболизисом [22]. Также немаловажным является тот факт, что осложнения, являющиеся серьезным ограничивающим фактором использования КУТ, корректируются с добавлением механического воздействия. Частота серьезных кровотечений составляет приблизительно 2—4% у пациентов, получающих катетерный тромболизис. В некоторых исследованиях, где фармакомеханическую тромбэктомию сравнивали с обычным катетерным тромболизисом, было обнаружено, что дозы тромболитических средств и, что логично, частота значимых кровотечений были ниже при фармакомеханической тромбэктомии [23].

Как было описано в предыдущих главах, инвазивные вмешательства, направленные на лечение пациентов с острым ТГВ, включая системный тромболизис и КУТ, связаны с повышенным риском крупных кровотечений. Кроме того, у большого количества пациентов имеются противопоказания к тромболизису. В последние годы все большее распространение получает метод чрескожной механической тромбэктомии, позволяющий избежать использования тромболитических препаратов. Основанный на ротационном и мощном аспирационном эффекте метод чрескожной механической тромбэктомии (ЧМТ) имеет большое количество преимуществ у пациентов с ТГВ. Так, в исследовании R. Lopez и соавт. [24] система механической тромбэктомии Indigo с непрерывной аспирацией (Penumbra, Inc., «Аламеда», Калифорния, США) использовалась в лечении пациентов с острым подвздошно-бедренным ТГВ. Успех методики определялся как рассасывание более 70% тромба без применения катетерного тромболизиса на любом этапе. Технический успех был достигнут в 60% случаев за одну процедуру. Рецидив после успешной процедуры был выявлен у 2 пациентов.

Результаты применения устройства в реальной популяции пациентов с ТГВ были продемонстрированы в текущем реестре CLOUT (проспективное многоцентровое исследование 500 пациентов, которое проводится в 43 центрах по всей территории США). Это крупнейшее исследование механической тромбэктомии при ТГВ. Первичной конечной точкой исследования является технический успех, определяемый как полное или почти полное (>75%) удаление тромба по основной лабораторной шкале Мардера. Первичная конечная точка была достигнута у 91,2% пациентов, в то время как почти у двух третей пациентов удалили 100% тромботических масс. Промежуточное удаление тромба на 90% наблюдалось примерно у 70% пациентов. Исследование показало частоту серьезных нежелательных явлений 0,2%. Более того, большинство пациентов пролечены за один сеанс (99,4%) с минимальной кровопотерей (40 мл) и минимальным использованием тромболитической терапии [25].

Хотя ни одно вмешательство полностью не освобождено от осложнений, связанных с процедурой, устройства для тромбэктомии нового поколения имеют поразительно низкие показатели серьезных кровотечений и не имеют документально подтвержденных случаев внутримозгового кровоизлияния, которое является страшным осложнением, связанным с КУТ. При использовании меньших доз тромболитиков или полном отказе от тромболитиков устройства для тромбэктомии нового поколения демонстрируют отличные профили безопасности с аналогичными показателями клинического ухудшения по сравнению с применением только антикоагулянтов для лечения ТЭЛА и ТГВ [19]. Большим ограничивающим фактором в использовании механической тромбэктомии в настоящее время является высокая стоимость оборудования и, соответственно, ограниченное количество медицинских организаций, обладающих данной установкой.

Доступные на сегодняшний день результаты исследований поддерживают стратегию раннего удаления тромба при лечении острого илеофеморального тромбоза. Лежащая в основе развития ПТС венозная недостаточность является следствием перенесенного ТГВ, когда вследствие неадекватного или несвоевременного лечебного процесса остаточный тромбоз, плохая реканализация и, возможно, рецидив ТГВ ведут к патологической цепочке из следующих звеньев: обструкция оттока, венозная гипертензия, воспаление, повреждение венозной стенки и разрушение клапанов как вследствие плохой реканализации, так и вследствие воспалительного процесса в стенке вен. Совершенно очевидно, что для предотвращения данных осложнений и, соответственно, снижения риска ПТС необходимо раннее удаление или лизис тромба до момента его организации, приводящей к окклюзии стенки и деструкции клапанов, лежащим в основе хронической венозной недостаточности. Настоящие исследования подтверждают высказанное еще в 2012 г. мнение одного из ведущих специалистов в области флебологии, A. Comerota, считавшего, что результаты будущих рандомизированных исследований покажут, что стратегия раннего удаления тромба будет признана в качестве основного (first-line) метода лечения больных с распространенным венозным тромбозом [26].

Поскольку раннее удаление тромба имеет решающее значение для профилактики ПТС, особенно у молодых и активных пациентов, Европейское общество сосудистых хирургов (ESVS) и Американский венозный форум (American Venous Forum) рекомендуют использовать КУТ с фармакомеханической тромболитической терапией или без нее в качестве первой линии терапии. Альтернативой может служить открытая хирургическая венозная тромбэктомия, которая также снижает риск ПТС, венозного рефлюкса и венозной обструкции [14, 15]. При наличии противопоказаний или недостаточного эффекта от тромболизиса открытая хирургическая венозная тромбэктомия остается действенной альтернативой [27].

Очевидно, что если в основе развития ПТС лежат такие патологические процессы, как обструкция оттока и разрушение венозных клапанов, то важными критериями эффективности проводимого лечения венозного тромбоза будут сохраненная функция клапанов глубоких вен и проходимость. Проводилось несколько крупных исследований эффективности открытой тромбэктомии при ТГВ. В среднем через 5 лет после открытой тромбэктомии авторы наблюдали следующую проходимость подвздошных вен, а также нижней полой вены: B. Eklof — 75% (тромбэктомия выполнена 77 пациентам), P. Neglen — 88% (тромбэктомия выполнена 34 пациентам), M. Pillny — 90% (тромбэктомия у 97 пациентов), O. Hartung — 86% (тромбэктомия у 29 пациентов), C.M. Juhan — 84% (тромбэктомия у 77 пациентов) [28]. Сохраненная функция клапанов глубоких вен как важный критерий эффективности тромбэктомии наблюдалась в 76—80% случаев по данным C.M. Juhan и O. Hartung [29, 30]. Симптомы ПТС в 90% случаев после открытой тромбэктомии отсутствовали либо оказывались слабовыраженными.

Основной проблемой в определении показаний для активных методик лечения венозных тромбозов по стратегии раннего удаления тромботических масс является установление возраста тромба. Как при применении эндоваскулярных методов лечения остается дискутабельным вопрос об особенностях лизиса тромбов в зависимости от сроков их формирования, так и при открытой хирургической тактике крайне важным является установление сроков возникновения тромбоза для определения возможности адекватного вмешательства по удалению тромботических масс из венозного русла. Известно, что первичное развитие тромбоза в глубоких венах голени встречается наиболее часто, а клинические проявления при этом бывают минимальными. Манифестация тромбоза возникает при восходящем тромбозе, распространяющемся на подколенную и бедренную вену, с максимальными клиническими проявлениями при пролонгации тромба на общую бедренную и подвздошные вены. Исходя из этого, определить давность тромбоза с локализацией в инфраингвинальном сегменте бывает сложно. Поэтому к тотальной открытой тромбэктомии прибегают лишь в случае болевой синей флегмазии [31]. Хирургическая венозная тромбэктомия должна быть терапией первой линии у пациентов с прогрессирующей синей болевой флегмазией, так как венозный отток для сохранения конечности и жизни пациента должен быть восстановлен в течение 2 ч.

К сожалению, методы современной диагностики не имеют возможности установить возрастные характеристики тромба. Дальнейшие исследования в этой области способствовали бы разработке более четких показаний для оперативных вмешательств при лечении острых ТГВ с целью предотвращения тяжелых форм ПТС.

M.W. Mewissen и соавт. [32] опубликовали результаты мультицентрового исследования, в течение которого тромбэктомию проводили больным с венозным тромбозом в сроки до 10 дней, что, по мнению авторов, позволило добиться успешных результатов хирургического лечения. За ними последовали итоги рандомизированного исследования T. Enden и соавт. [33], включившего больных, которым тромбэктомию проводили при наличии симптомов ТГВ, сохранявшихся до 21 дня. Сравнение результатов этих исследований не выявило достоверных различий. В 2012 г. с целью сведения сроков тромбэктомий к единому стандарту было проведено специальное исследование, описанное в клинических рекомендациях SVS/AVF, показавшее, что удаление тромботических масс из глубоких вен в сроки до 14 дней является эффективным и безопасным [34]. Результаты этого исследования показали, что в ряде случаев подострое течение венозного тромбоза с более длительным сохранением симптомов не должно являться абсолютным противопоказанием для открытой тромбэктомии, которая позволяет добиться благоприятных результатов у некоторых пациентов. В подобных ситуациях способ лечения определяется индивидуально для каждого пациента [17].

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы показал отсутствие в настоящее время единого разработанного протокола лечения пациентов с ТГВ. Несмотря на необходимость дифференцированного подхода к каждому пациенту, разработка унифицированного алгоритма действий при лечении пациента с ТГВ является актуальной и насущной проблемой. Совершенно очевидно, что мировая медицина движется в направлении как можно более эффективных и безопасных методов лечения, удовлетворяющих требованиям профилактики ТЭЛА, венозной гангрены и ПТС как позднего осложнения ТГВ. Как показал анализ литературы, наиболее эффективными в данном отношении являются эндоваскулярные и открытые оперативные вмешательства. Ограниченное использование данных методов в лечении пациентов с ТГВ подтверждает необходимость решить вопрос о надлежащем лечении ТГВ с помощью будущего последовательного протокола действий и более документированного тестирования, устраняющего большинство, если не все ограничения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.