Введение
Внутричерепные кровоизлияния различной этиологии (геморрагический инсульт, черепно-мозговые травмы с кровотечением, кровоизлияния при опухоли головного мозга) остаются заболеваниями с высокими показателями инвалидизации и летальности у пациентов неврологического или нейрохирургического профиля [1—3]. Возникновение внутричерепной гематомы или субарахноидального кровоизлияния (САК) приводит к развитию тяжелых двигательных и чувствительных нарушений в конечностях, длительной иммобилизации пациента, гиперкоагуляционным изменениям крови, что сопровождается 3—4-кратным увеличением риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [4, 5].
Одним из видов внутримозговых кровотечений является нетравматическое САК, которое в большинстве (75—80%) случаев является следствием разрыва артериальной аневризмы головного мозга и занимает долю в 3—10% в структуре всех видов инсульта [6—9]. Среди многочисленных осложнений нетравматического САК значительная доля в структуре летальности принадлежит именно ВТЭО [10, 11]. Даже несмотря на достигнутый хирургическим путем гемостаз, пациенты в послеоперационном периоде находятся в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, имея нейрореанимационный статус, что резко повышает риск ВТЭО [11, 12]. При лечении САК возникает та же проблема, что и при внутричерепных кровоизлияниях другой этиологии: отказ или задержка от медикаментозной профилактики может привести к развитию венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), в том числе фатальной. С другой стороны, раннее назначение антикоагулянтов может приводить к массивному повторному кровоизлиянию при развитии рецидива разрыва аневризмы и увеличению объема внутримозговой или внутричерепной гематомы, хотя само по себе использование антикоагулянтов не увеличивает риска рецидива разрыва аневризмы [3, 7, 11].
Вопросы, касающиеся дозировок и выбора препарата, режимов и стратегии медикаментозной профилактики ВТЭО у пациентов с нетравматическим САК, остаются открытыми.
Цель исследования — анализ частоты выявления ВТЭО у стационарных пациентов с разрывом аневризмы головного мозга с образованием нетравматического САК и оценка исходов антикоагулянтной профилактики и лечения ВТЭО.
Материал и методы
Было проведено одноцентровое когортное ретроспективное исследование. В основу положен анализ результатов диагностики, профилактики и лечения ВТЭО у 36 пациентов с нетравматическим САК на фоне разрыва артериальной аневризмы головного мозга, находившихся на лечении в клинике с января 2020 по март 2022 г. Пациенты с нетравматическим САК и без наличия аневризмы головного мозга в исследования включены не были.
Риск развития ВТЭО при поступлении оценивали с помощью шкалы Caprini. Немедикаментозная профилактика ВТЭО заключалась в наложении средним медперсоналом компрессионных бандажей у всех 36 пациентов с помощью эластичных бинтов. Медикаментозную профилактику ВТЭО осуществляли с помощью надропарина кальция в дозировках согласно рекомендациям производителя. Время начала введения низкомолекулярного гепарина (НМГ) определяли индивидуально, в зависимости от тяжести кровоизлияния, данных коагулограммы, выполнения оперативного вмешательства или отказа от него. Назначали антикоагулянты максимально рано от момента внутричерепного кровоизлияния (в промежутке до 24 ч) или максимально рано после оперативного вмешательства (в 1-е или 2-е сутки).
Ультразвуковое исследование поверхностных и глубоких вен нижних конечностей выполняли при поступлении всем пациентам, затем у всех выживших больных его повторяли каждые 7 сут. После операции ультразвуковое исследование проводили всем пациентам в 1-е сутки, затем исследование повторяли каждые 7 сут, вплоть до выписки из стационара. При ухудшении состояния пациента (снижение сатурации, возникновение или нарастание явлений сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности) ему выполняли эхокардиографию и компьютерную томографическую ангиопульмонографию.
При выявлении венозного тромбоза рассматривали возможность назначения НМГ в лечебной дозировке. При развитии венозного тромбоза в 1-е послеоперационные сутки и при отсутствии отрицательной динамики по данным компьютерной томографии (КТ) головного мозга после «выключения» аневризмы назначали лечебную дозу НМГ сразу. При выявлении ВТЭО в 1-е сутки от момента поступления в нейрореанимационное отделение пациентам, не нуждающимся в операции, при отсутствии отрицательной динамики по данным КТ, назначали НМГ в лечебной дозировке через 24 ч после поступления. В случае отрицательной динамики САК или необходимости в костно-пластической трепанации и клипировании аневризмы, т.е. при невозможности назначения лечебных доз антикоагулянтов, имплантировали кава-фильтр.
Основными анализируемыми исходами в работе являлись частота выявления ВТЭО у пациентов с нетравматическим САК при поступлении в стационар, частота назначения медикаментозной профилактики ВТЭО у пациентов с нетравматическим САК в стационаре, частота развития ВТЭО и геморрагических осложнений на фоне антикоагулянтной профилактики.
Статистический анализ. Данные представлены в виде абсолютных и относительных величин.
Результаты
Описание когорты пациентов
Основные характеристики пациентов с аневризматическим нетравматическим САК представлены в таблице.
Характеристики пациентов с нетравматическим САК
| Параметр | Пациенты с САК (n=36) |
| Мужчины/женщины | 12 (33%)/24 (67%) |
| Возраст, годы | 53,5±8,8 |
| Сопутствующие заболевания | |
| гипертоническая болезнь | 32 (88,9%) |
| ишемическая болезнь сердца | 2 (5,5%) |
| постинфарктный кардиосклероз | 2 (5,5%) |
| нарушения ритма сердца | 2 (5,5%) |
| хроническая сердечная недостаточность | 2 (5,5%) |
| сахарный диабет | 7 (19,4%) |
| хронические болезни почек | 7 (19,4%) |
| Прием антикоагулянтов до поступления | 1 (2,8%) |
| Локализация интракраниальной аневризмы | |
| внутренняя сонная артерия | 7 (19,4%) |
| средняя мозговая артерия | 8 (22,2%) |
| передняя мозговая — передняя соединительная артерия | 16 (44,4%) |
| задняя мозговая артерия | 2 (5,6%)* |
| основная артерия | 3 (8,3%) |
| Диаметр аневризмы, мм | 7,3±3,6 |
| Одиночная аневризма | 30 (83,3%) |
| Множественные аневризмы | 6 (16,7%) |
| Внутримозговая гематома | 9 (25%) |
| Объем внутримозговой гематомы, мл | 12,8±7,9 |
| Внутрижелудочковое кровоизлияние | 23 (63,9%) |
| Неврологический статус при поступлении | |
| баллы по шкале NIHSS [13] | 13,4±9,1 |
| баллы по шкале mRs [14] | 4,4±0,6 |
| баллы по шкале GCS [15] | 12,3±2,9 |
| индекс мобильности Ривермид [16, 17] | 0,7±0,6 |
| Тяжесть внутричерепного кровоизлияния | |
| баллы по шкале Fisher [18] | 3,2±0,9 |
| степень по шкале Hunt—Hess [19] | 3,5±0,7 |
| баллы по шкале Graeb [20] | 2,4±2,3 |
Примечание. * — в одном случае задняя мозговая артерия с разорвавшейся аневризмой отходила от внутренней сонной артерии, т.е. относилась к передним отделам виллизиева круга.
В основном аневризма локализовалась в передних отделах виллизиевого круга (32 пациента, или 89%). Диаметр аневризмы был различен (от 3 до 23 мм), в среднем составив 7,3±3,8 мм. У 6 (16,7%) пациентов помимо «симптомной» разорвавшейся аневризмы также были выявлены неосложненные аневризмы в других артериальных бассейнах. САК в 9 (25%) случаях протекало с формированием внутримозговой гематомы разной локализации и объема. Разрыв аневризмы у 23 (64%) пациентов осложнился внутрижелудочковым кровоизлиянием, интенсивность которого по шкале Graeb в основном колебалась от 1 до 10 баллов. Тотальная гемотампонада желудочкой системы (10 баллов по шкале Graeb) имелась у 3 (8,3%) пациентов.
Оперативное лечение выполнено у 25 (69%) пациентов: костно-пластическая трепанация черепа и клипирование разорвавшейся аневризмы — у 14 больных; эндоваскулярная эмболизация аневризмы — в 8 случаях; изолированное наружное вентрикулярное дренирование как метод лечения острой окклюзионной гидроцефалии — у 2 больных; изолированная декомпрессионная трепанация черепа как метод профилактики и лечения массивного полушарного инсульта — в одном случае.
Остальных 11 (31%) пациентов не оперировали ввиду массивности и тяжести кровоизлияния (Hunt—Hess V), грубого дефицита сознания, выраженного вазоспазма, «сложной» формы и анатомии аневризмы.
Анализируемые исходы
У 7 (19%) больных венозный тромбоз был выявлен при поступлении, у одного из них также обнаружена немассивная ТЭЛА. НМГ в лечебных дозах назначили 6 пациентам. Одному пациенту имплантировали съемный кава-фильтр на 2-е сутки после эмболизации аневризмы головного мозга в связи с развитием двусторонней субмассивной ТЭЛА. Кава-фильтр был удален перед выпиской в сроки, рекомендуемые производителем, пациент был выписан с рекомендацией продлить введение парентеральных антикоагулянтов в лечебных дозировках. Летальность в этой группе составила 71,4% (умерло 5 из 7 пациентов).
При оценке риска ВТЭО по Caprini у всех пациентов с отсутствием ВТЭО при поступлении установлен крайне высокий риск развития венозного тромбоза. Из них 6 (17%) больных умерли в течение 1-х или 2-х суток от момента поступления. Таким образом, антикоагулянтную профилактику получили 23 (64%) пациента.
На фоне медикаментозной профилактики у 13 (57%) больных развился тромбоз глубоких вен, у всех в послеоперационном периоде, в среднем через 6,3±4,5 сут (от 1 до 11 послеоперационных сут). У 2 из этих больных выявили немассивную ТЭЛА. В этой группе умерло 9 из 23 пациентов, летальность составила 39%.
Клинически значимых геморрагических осложнений на фоне введения антикоагулянтов зафиксировано не было. У одного (2,8%) пациента с нетравматическим САК на фоне разрыва аневризмы передней соединительной артерии до начала антикоагулянтной профилактики развился ее повторный разрыв, послуживший причиной летального исхода.
Причинами ранних летальных исходов явились отек и дислокация головного мозга на фоне массивного кровоизлияния, а на более позднем внутригоспитальном периоде — прогрессирование других осложнений САК или декомпенсация сопутствующих или фоновых заболеваний.
Обсуждение
ВТЭО при разрыве аневризмы головного мозга с формированием САК значимо увеличивают сроки госпитализации, стоимость лечения, а самое главное, оказывают большое влияние на показатели инвалидизации и летальности у этих пациентов [4, 21]. Высокий риск рецидива разрыва аневризмы с увеличением объема внутричерепной гематомы на фоне применения антикоагулянтов, увеличение риска внутримозговых геморрагических осложнений при установке наружного вентрикулярного дренажа приводят к тому, что только незначительная часть этих больных получает адекватную и своевременную медикаментозную профилактику ВТЭО [11, 22]. По данным A. Amin и соавт. [23], в клиниках США лишь 12,4% нейрохирургических пациентов получают адекватную профилактику ВТЭО, без профилактики остаются 26% больных. Вместе с тем риск повторного кровоизлияния после полного «выключения» аневризмы минимален, что делает возможным раннее назначение антикоагулянтов в послеоперационном периоде [24]. По другим данным, медикаментозная профилактика может в 3 раза повышать риск нарастания объема кровоизлияния, например, после установки вентрикулярного дренажа [22, 25].
Частота ВТЭО у пациентов с нетравматическим САК колеблется от 3 до 20% [9, 11, 21, 24, 26]. Факторами риска ВТЭО у этих больных служат гепарин-индуцированная тромбоцитопения, мужской пол, курение, ожирение, длительные сроки нахождения в реанимационном отделении, ВТЭО в анамнезе, высокие баллы по шкале WFNS (World Federation of Neurosurgical Societies), гипонатриемия с гиповолемией, сопутствующая внутримозговая гематома, двигательный дефицит конечностей, высокие значения D-димера [4, 11, 21, 22]. В настоящем исследовании ВТЭО при поступлении были выявлены у 19% пациентов, что согласуется с опубликованными в литературе данными.
Активно обсуждаются вопросы профилактики ВТЭО у пациентов с разрывом аневризмы головного мозга [11, 21, 24]. Механические средства профилактики венозного тромбоза должны быть применены сразу после поступления пациента [9, 10, 27]. Ряд исследователей полагает более целесообразным и безопасным использование нефракционированного гепарина у пациентов с осложненной разорвавшейся аневризмой и САК в силу более короткого периода полувыведения этого вещества [24, 25, 28]. В Национальных клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО указывается, что в случае консервативного лечения нетравматического САК медикаментозную профилактику ВТЭО следует назначать с 5—7-х суток, но при условии стабильной гемодинамики [29]. В рекомендациях The American Heart Association/American Stroke Association подчеркивается, что венозный тромбоз не является частым осложнением САК, однако необходимы быстрая его диагностика и патогенетическое лечение [10]. Рекомендации Neurocritical Care Society указывают, что меры по предупреждению ВТЭО необходимо предпринимать у всех пациентов с нетравматическим САК. После оперативного лечения аневризмы головного мозга нефракционированный гепарин в профилактических дозах должен быть назначен через 24 ч после операции [27]. В Европейских рекомендациях по периоперационной профилактике ВТЭО в разделе «Нейрохирургия» приведены рекомендации для пациентов с нетравматическим внутричерепным кровоизлиянием, без разделения на геморрагический инсульт или САК. Начинать антикоагулянтную профилактику (НМГ или нефракционированный гепарин) следует при низком риске рецидива внутричерепного кровотечения, а продолжать ее нужно до полной активизации пациента [30].
В нашей работе были использованы НМГ в качестве средства профилактики ВТЭО как у пациентов, которым выполнили хирургические манипуляции, так и у тех, кого вели консервативно. Ни одного случая массивного кровотечения, связанного с антикоагулянтной терапией, не было зарегистрировано, что может служить аргументом в пользу НМГ у пациентов с САК.
У 15—87% пациентов с разрывом аневризмы головного мозга возникает необходимость в наружном вентрикулярном дренировании как методе лечения острой окклюзионной гидроцефалии [10]. Некоторыми исследователями это расценивается как относительное противопоказание к назначению антикоагулянтов вследствие риска повторного внутримозгового кровоизлияния после установки дренажа на фоне продолжающейся антикоагулянтной профилактики [22]. M. Bruder и соавт. [25] у 444 пациентов с нетравматическим САК при разрыве аневризмы головного мозга после установки наружного вентрикулярного дренажа назначали антитромботические средства (гепарины, ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел и тирофибан) в 117 (26%) случаях. Гепарины применили у 70 из 117 больных и назначали их через 24 ч после оперативного лечения. Частота повторных кровоизлияний, связанных с установкой дренажа в этой группе, составила 24% против 8% у пациентов без антикоагулянтной профилактики (p<0,001). Кровоизлияния возникали чаще после эндоваскулярного лечения. Внутричерепные кровотечения чаще наблюдались у пациентов с установкой дренажа до назначения антикоагулянтов, однако без значимых различий. Ни одно из дренаж-ассоциированных кровоизлияний не потребовало оперативного вмешательства. Авторы указали на необходимость установки вентрикулярного дренажа до начала гепаринопрофилактики. J. Zachariah и соавт. [22] продемонстрировали результаты лечения 241 пациента с нетравматическим САК, которому потребовалось наружное вентрикулярное дренирование. Среди них 53 (22%) пациента получали профилактические дозы антикоагулянтов (нефракционированный гепарин, эноксапарин, дальтепарин и варфарин), остальным антикоагулянты не назначали. В группе получавших профилактику возникли 3 (5,7%) малых кровоизлияния, больших и клинически значимых кровоизлияний не зафиксировали. Частота венозных тромбозов составила 7,5 и 18% у получавших и не получавших гепаринопрофилактику соответственно (p=0,09). По мнению авторов, вентрикулярное дренирование может быть безопасным вмешательством даже при необходимости антикоагулянтной профилактики, которая может продолжаться и после установки дренажа.
В настоящей работе необходимость в наружном вентрикулярном дренировании вследствие развития острой окклюзионной гидроцефалии возникла в 2 (5,6%) случаях. Один из пациентов получал гепаринопрофилактику, другой был оперирован. Повторного кровоизлияния после дренирования по данным контрольной КТ головного мозга не было выявлено ни у одного из этих больных.
Ограничения исследования. К числу ограничений исследования следует отнести ретроспективный характер работы, небольшое число наблюдений, а также отсутствие групп сравнения, что заставляет с осторожностью подходить к оценке и трактовке полученных данных. Вместе с тем относительная редкость рассматриваемой патологии и тяжесть состояния пациентов обусловливают сложность проведение более масштабных работ, а также формирования групп сравнения.
Заключение
Частота ВТЭО у пациентов с нетравматическим САК в момент госпитализации, а также в дальнейшем, на фоне антикоагулянтной профилактики, высока, что указывает на целесообразность целенаправленного поиска венозного тромбоза как при поступлении в стационар, так и во время пребывания в нем. Фармакопрофилактика с использованием НМГ у пациентов с нетравматическим САК не сопровождается повышенным риском больших геморрагических осложнений, связанных с использованием антикоагулянтов.
Участие авторов
Концепция и дизайн исследования — А.И. Хрипун, А.Д. Прямиков, А.Б. Миронков
Сбор и обработка материала — А.Д. Прямиков, М.В. Белков
Статистическая обработка данных — А.Д. Прямиков, А.Н. Алимов
Написание текста — А.Д. Прямиков, С.А. Асратян, В.С. Суряхин
Редактирование — А.И. Хрипун
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.