Место ривароксабана в лечении и продленной профилактике рецидивов ВТЭО у пациентов с тромбоэмболией легочных артерий

Тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) находится на третьем месте в мире среди причин смерти, уступая только инфаркту миокарда и инсульту [1]. По данным эпидемиологических исследований, ежегодная заболеваемость ТЭЛА варьирует от 39 до 115 человек на 100 тыс. населения [2, 3].

Для пациентов с ТЭЛА, согласно рекомендациям ведущих профессиональных сообществ (American College of Chest Physicians, 2016; European Society of Cardiology (ESC), 2019), предпочтительными антикоагулянтными средствами служат прямые оральные антикоагулянты (ПОАК). Риск рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) наиболее высок в первые 3—4 нед после эпизода тромбоза, но тем не менее вероятность развития повторного события сохраняется в течение длительного времени [4, 5]. В связи с этим целью антикоагулянтной терапии (АКТ) ТЭЛА служит не только контроль за течением острого эпизода, но и предотвращение рецидивов ВТЭО в долгосрочной перспективе [6].

В России зарегистрированы и разрешены к применению при ВТЭО три препарата из группы ПОАК [7]. Эффективность и безопасность дабигатрана этексилата в исследованиях RE-COVER I и RE-COVER II были изучены в сравнении с терапией эноксапарином с переходом на варфарин в течение 6 мес после острого ВТЭО: тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА. Все пациенты до рандомизации получали терапию парентеральными антикоагулянтами в течение как минимум 5 сут. Из 5107 участников 31,4% (1602 пациента) имели эпизод ТЭЛА как индексное событие [8]. Эффективность и безопасность применения с первого дня лечения апиксабаном в сравнении с терапией низкомолекулярным гепарином (НМГ) с переходом на варфарин были изучены в исследовании AMPLIFY, в котором из 5395 пациентов с ВТЭО у 34% (1836) участников была диагностирована ТЭЛА. Длительность терапии составляла 6 мес [9]. Исследование EINSTEIN-PE, в котором был изучен ривароксабан, стало единственным, в котором оценку эффективности и безопасности проводили исключительно у пациентов с ТЭЛА (4832 больных). Ривароксабан продемонстрировал высокую эффективность при лечении пациентов с ТЭЛА как в остром периоде, так и в отношении предотвращения рецидива ВТЭО в течение до 12 мес. Терапия ривароксабаном с первого дня характеризовалась сходной частотой рецидива в сравнении с эноксапарином/антагонистами витамина K (АВК) — относительный риск (ОР) составил 1,12 при 95% доверительном интервале (ДИ) 0,75—1,68 (p=0,003 для не меньшей эффективности). При этом риск больших кровотечений снизился на 51% (ОР 0,49; ДИ 0,31—0,79; p=0,003) [10].

Частота повторных эпизодов ТГВ/ТЭЛА у пациентов с ВТЭО, не спровоцированных травмой или операцией, может достигать 40% в течение 10 лет после первого эпизода [5], что заставляет задуматься о продлении АКТ у большого числа пациентов. Рекомендуемая длительность АКТ у пациентов, перенесших ТЭЛА, может быть разной. В целом пациенты, которые перенесли первый неспровоцированный эпизод ТЭЛА или проксимального ТГВ нижних конечностей и имеют низкий или умеренный риск кровотечения, должны получать АКТ неопределенно долго. Если индивидуальный риск кровотечений высок, то АКТ должна быть назначена на 3 мес с дальнейшей оценкой ситуации и решением вопроса об ее продолжении [11]. На данный момент медицинское сообщество еще пересматривает критерии отбора пациентов для продленной АКТ среди пациентов с высоким риском кровотечений, которые будут использовать ПОАК [6]. Длительность терапии увязывают с тем, какие факторы риска (ФР) были связаны с первичным эпизодом ВТЭО [6, 12, 13]. У ряда больных риск рецидива ВТЭО высок (более 8% в год). Это пациенты с онкологическими заболеваниями, пациенты, имеющие эпизод ВТЭО в анамнезе при отсутствии большого транзиторного или обратимого ФР, больные с антифосфолипидным синдромом. Им целесообразно продолжить терапию антикоагулянтами неопределенно долго даже при высоком риске кровотечений. О среднем риске рецидива говорят, когда повторные эпизоды происходят с частотой 3—8% в год. К этой группе причисляют пациентов, перенесших малое хирургическое вмешательство (общая анестезия менее 30 мин), находившихся в стационаре менее 3 сут вследствие острого заболевания, получавших терапию эстрогенами, беременных, женщин в послеродовом периоде, пациентов на постельном режиме вне стационара более 3 сут с острым заболеванием, больных с повреждением нижних конечностей (без перелома) с ограничением подвижности 3 сут и более, совершавших длительный авиаперелет, лиц, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника или аутоиммунными заболеваниями. Кроме того, к пациентам среднего риска относят лиц с ВТЭО без идентифицируемого ФР. У этой категории больных следует рассмотреть продление АКТ через 6 мес.

В течение многих лет, до широкого внедрения в клиническую практику ПОАК, для продленной профилактики рецидивов ВТЭО использовали АВК. В рандомизированном исследовании PADIS-PE целью являлось изучение дополнительной пользы и вреда при 18-месячном лечении АВК по сравнению с плацебо после начального 6-месячного периода лечения АВК. Среди пациентов с первым эпизодом неспровоцированной ТЭЛА, которые получали АКТ в течение 6 мес, дополнительные 18 мес лечения АВК снижали риски рецидива ВТЭО (ОР 0,15; 95% ДИ 0,05—0,43), при этом риск большого кровотечения статистически значимо не увеличивался (ОР 3,96; 95% ДИ 0,44—35,89). Однако эффективность вторичной профилактики нивелировалась после отмены АВК [14]. Также необходимо принять во внимание, что большая часть (69,8%) пациентов находилась в терапевтическом диапазоне МНО (2,0—3,0). Таким образом, при приеме АВК и их адекватном контроле преимущества АКТ очевидны (для рецидива ВТЭО + большие кровотечения: ОР 0,22; 95% ДИ 0,09—0,55; p=0,01).

Более свежие работы, такие как метаанализ 11 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подтверждают, что длительная терапия (медиана 33,3 мес) АВК снижает риски рецидивов ВТЭО (ОР 0,75; 95% ДИ 0,57—0,99), в отличие от короткого (3—6 мес) курса терапии. Кроме того, в эти сроки возрастает риск больших кровотечений (ОР 2,31; 95% ДИ 1,17—4,56). Вместе с тем авторы отмечают, что при продлении АКТ после 6 мес не наблюдается статистически значимого повышения риска геморрагических осложнений [15].

После проведения основного курса АКТ прекращение лечения приводит к повышению риска рецидива ВТЭО. Степень риска определенным образом связана с ФР развития первого эпизода и его локализацией [6]. G. Agnelli и соавт. [16] провели исследование, в котором участвовали 326 пациентов с ТЭЛА. Пациенты к моменту вступления в исследование завершили 3-месячный курс АКТ, и им было предложено продлить вторичную профилактику на срок до 6 мес, если причиной первого эпизода был транзиторный ФР, и до 12 мес, если причина не была определена. Пациенты, прекратившие лечение, были занесены в группу сравнения. Рецидив ВТЭО развился у 15 (9,1%) из 165 пациентов (3,1% на пациенто-год; средний период наблюдения — 34,9 мес), которые продолжали лечение, в сравнении с 18 (11,2%) из 161 больного, у которых АКТ была прекращена (4,1% на пациенто-год; средний период наблюдения 32,7 мес) (ОР 0,81; 95% ДИ 0,42—1,56). Вместе с тем авторы отметили, что все рецидивы в обеих когортах произошли после отмены антикоагулянтов. Помимо этого установили, что если ТЭЛА была связана с временными ФР, то вероятность рецидива составила около 2,5% в год после отмены АКТ. Если ТЭЛА произошла в отсутствие факторов высокого риска и транзиторных факторов, риск рецидива ТЭЛА составил 4,5% в год после отмены АКТ. Подобная тенденция была выявлена и в других проспективных исследованиях, в которых наблюдали за пациентами с ТГВ [13, 17—19].

В другой проспективной работе 281 пациент с неспровоцированным ВТЭО был рандомизирован после 3 мес АКТ в группу продленной (до 24 мес) терапии и группу прерванного лечения. У 31 пациента из 140 прервавших терапию было зафиксировано 32 случая рецидива ВТЭО (13,54 события на 100 пациенто-лет), из 141 пациента, продолжавших терапию (139 включенных принимали варфарин, 2 — ривароксабан), у 7 пациентов было зафиксировано 7 эпизодов рецидивов (2,75 случая на 100 пациенто-лет). Таким образом, продолжение терапии у пациентов с неспровоцированным ТГВ/ТЭЛА статистически значимо снижало риски повторного события (ОР 0,20; 95% ДИ 0,09—0,46; p<0,001). При этом риск больших кровотечений не различался между группами (ОР 2,99; 95% ДИ 0,81—11,05; p=0,1) [20].

О необходимости продленной терапии для пациентов, перенесших ТЭЛА, свидетельствуют результаты таких исследований, как EINSTEIN EXT и EINSTEIN CHOICE. В первом исследовании ривароксабан использовали для длительной вторичной профилактики ВТЭО, при этом из 1197 пациентов у 229 (19,1%) была легочная эмболия. Во втором, сравнивавшем разные дозировки ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты (АСК), из 3365 пациентов ТЭЛА имелась у 1643 (48,8%). Преимущество использования ривароксабана было продемонстрировано относительно плацебо или АСК для продленной профилактики рецидивов ВТЭО соответственно. На фоне терапии ривароксабаном (20 мг 1 раз/сут) частота рецидивов ВТЭО снижалась на ~80% (ОР 0,18; 95% ДИ 0,09—0,39; p<0,001), частота большого кровотечения или клинически значимого небольшого кровотечения составляла 6% по сравнению с 1,2% в группе плацебо [21]. В EINSTEIN CHOICE, где были изучены две дозы ривароксабана (20 мг 1 раз/сут и 10 мг 1 раз/сут) и прием АСК в дозе 100 мг выявлено, что частота комбинированного критерия оценки эффективности (комбинация симптоматических, рецидивирующих летальных или нефатальных ВТЭО и необъяснимой смерти) была значительно ниже при применении ривароксабана в дозе 10 мг (1,2%; отношение шансов (ОШ) 0,26; 95% ДИ 0,14—0,47) и дозе 20 мг (1,5%; ОШ 0,34; 95% ДИ 0,20—0,59), чем при применении АСК (4,4%; p<0,001 в обоих случаях). Не было отмечено значимой разницы между двумя исследованными дозами ривароксабана (ОШ 1,34; 95% ДИ 0,65—2,75; p=0,42). Крупное кровотечение произошло у 6 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана 20 мг и у 5 (0,4%) пациентов в группе ривароксабана 10 мг по сравнению с 3 (0,3%) пациентами в группе АСК. Смертность от любой причины составила 0,7 и 0,2% в группах ривароксабана в дозах 20 и 10 мг соответственно, по сравнению с 0,6% в группе АСК. Частота нежелательных явлений была одинаковой в трех исследуемых группах [22]. Таким образом, среди принимавших ривароксабан — единственный на сегодняшний день ПОАК, изученный в сравнении с АСК в продленной терапии рецидивов ВТЭО, было показано снижение частоты эпизодов повторного тромбоза на 70%, чем в группе приема АСК при сопоставимой частоте больших кровотечений [14, 23].

Недавно проведенный дополнительный анализ исследований EINSTEIN EXT и EINSTEIN CHOICE позволил определить, какие группы пациентов получат наибольшую пользу от продленного лечения ривароксабаном [21, 24]. Больных разделили на несколько подгрупп, в зависимости от того, какие ФР ВТЭО у них были выявлены:

— большие постоянные ФР (например, активный рак);

— малые постоянные ФР (например, паралич или парез нижних конечностей, воспалительное заболевание кишечника, застойная сердечная недостаточность, индекс массы тела более 30 кг/м², CrCl <50 мл/мин, ВТЭО в семейном анамнезе или известная тромбофилия);

— малые преходящие ФР (например, иммобилизация, путешествие продолжительностью более 8 ч, беременность, послеродовой период или использование гормональной терапии, или травма нижних конечностей с преходящим нарушением подвижности);

— большие преходящие ФР (например, серьезное хирургическое вмешательство или травма, или кесарево сечение);

— неспровоцированная ВТЭО (пациенты без ФР ВТЭО).

В обоих исследованиях риск рецидива ВТЭО был самым высоким у пациентов с неспровоцированным ВТЭО (6,9% в группе плацебо или АСК), в связи с чем таким больным показана терапия ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз/сут для продленной профилактики ВТЭО. Однако риск рецидива также был значительным при ВТЭО, спровоцированным как большими и малыми постоянными ФР, так и малыми преходящими ФР (4,5—6,9% в группе плацебо или АСК). Таким пациентам возможно назначение ривароксабана как в дозе 20 мг, так и 10 мг в сутки; у пациентов с ВТЭО, спровоцированными большими преходящими ФР, не наблюдалось рецидивов ВТЭО. Независимо от ФР, ривароксабан существенно снижал риск рецидивов ВТЭО по сравнению с АСК или плацебо [23, 24].

Таким образом, применение ривароксабана 20 мг 1 раз/сут может являться предпочтительным вариантом для пациентов с высоким риском рецидива ВТЭО, например, с активным раком, рецидивом ВТЭО на фоне АКТ. Использование ривароксабана 10 мг 1 раз/сут может подходить для широкого круга пациентов (в соответствии с показаниями и противопоказаниями инструкции), например, с первым эпизодом ВТЭО, спровоцированным незначительным ФР. Особенности образа жизни также могут влиять на выбор дозы препарата, например, применение ривароксабана 10 мг 1 раз/сут может быть предпочтительным для пациентов, занимающихся спортом или видами деятельности, при которых могут возникнуть травмы (например, контактные виды спорта, езда на велосипеде или верховая езда), или для пациентов, которые могут находиться в зоне риска возникновения кровотечения из-за несчастных случаев на работе (например, физический работник). Согласно A. Cohen и R. Bauersachs [24], этот подход можно комбинировать с дополнительным предпочтением вечернего дозирования, чтобы избежать пиков концентрации антикоагулянтного лекарственного средства во время или около времени рассматриваемой активности [6, 25, 26]. Данные выводы закреплены в действующих рекомендациях ESC (2019).

Терапия ривароксабаном разрешена пациентам и с онкопатологией как сразу после эпизода ТГВ или ТЭЛА, так и при продленной профилактике. Такие пациенты имеют большой постоянный ФР развития ВТЭО, поэтому они получают АКТ как базовую терапию продленной профилактики рецидивов ВТЭО неопределенно долго.

Проведено открытое РКИ SELECT-D, в котором сравнивали терапию ривароксабаном и далтепарином у 406 пациентов с ВТЭО и онкологическими заболеваниями, из них 295 (72,6%) больных были с ТЭЛА (при этом 213 пациентов, или 52% от общего числа включенных, с бессимптомным течением ТЭЛА). Значимое снижение риска рецидива ВТЭО наблюдалось в группе пациентов, получавших ривароксабан (ОР 0,43; 95% ДИ 0,19—0,99). Между группами значимо не отличалась частота больших кровотечений, преимущественно из желудочно-кишечного тракта (6% (95% ДИ 3—11%) для группы ривароксабана и 4% (95% ДИ 2—8%) для группы далтепарина (ОР 1,83; 95% ДИ 0,68—4,96) в течение первых 6 мес проведения АКТ [27].

Пациенты с онкоассоциированными тромбозами имеют высокий риск рецидивов и кровотечений. На текущий момент среди зарегистрированных на территории РФ ПОАК только ривароксабан имеет превосходящие перед терапией НМГ результаты по эффективности даже у такой сложной группы больных. Поскольку только для ривароксабана полная доза препарата (20 мг) изучена с целью продленной профилактики после 6 мес основного курса АКТ, в отличие от других ПОАК, то для пациентов с онкоаасоциированными тромбозами данный препарат может быть предпочтительным для максимальной защиты от рецидива [23, 24]. В действующих рекомендациях по диагностике и лечению ТЭЛА (ESC PE, 2019) отражено, что следует рассмотреть назначение ривароксабана в качестве альтернативы НМГ пациенту, имеющему онкопатологию не желудочно-кишечного тракта

У пациентов с ВТЭО данные реальной клинической практики подтверждают целесообразность продления терапии ривароксабаном после 3 мес для профилактики рецидивов при наличии соответствующих показаний [28].

Профили эффективности и безопасности ривароксабана для пациентов с ТЭЛА подтверждены результатами исследования XALIA. Это многоцентровое международное проспективное исследование, в которое были включены 5142 пациента с ТГВ, проведенное в больницах и общественных центрах в 21 стране. В исследовании изучали профили эффективности и безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной АКТ (начальное лечение нефракционированными гепаринами, НМГ или фондапаринуксом, обычно перекрывающееся АВК, с последующим его применением) в течение не менее 3 мес. Критериям включения в исследование соответствовали взрослые (возраст 18 лет и старше) пациенты с объективно подтвержденным диагнозом ТГВ и показанием для лечения антикоагулянтами в течение не менее 3 мес.

Частота рецидивирующей ВТЭО составляла 1,4% (36/2505) в группе ривароксабана и 2,3% (47/2010) в группе стандартной антикоагуляции (0,9; 95% ДИ 0,54—1,54; p=0,72). В группе ривароксабана общая смертность составляла 0,4% (11/2505) и 3,4% (69/2010) в группе стандартной антикоагуляции (0,6; 95% ДИ 0,24—1,07; p=0,074). Частота нежелательных явлений, возникших в связи с лечением в выбранной когорте, была сходной между двумя группами: 944 (36,0%) из 2619 в группе ривароксабана против 805 (37,5%) из 2149 в группе стандартной антикоагуляции. В группе ривароксабана отмечалось достоверное снижение частоты крупных кровотечений (на 59%), в группе стандартной антикоагуляции — 0,9% (10/2505) [29].

У пациентов с ВТЭО, в том числе и перенесших легочную эмболию, терапия ривароксабаном в сравнении с терапией НМГ/АВК имеет существенное преимущество относительно геморрагических осложнений при сопоставимой эффективности. Благоприятное соотношение эффективности и безопасности также характерно для использования ривароксабана в качестве средства вторичной профилактики ВТЭО, а также у пациентов с онкоассоциированными тромбозами. Ривароксабан может являться предпочтительной альтернативой для пациентов с ТЭЛА на всех этапах лечения с возможностью индивидуального подбора дозы препарата для длительной профилактики рецидивов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Королева Л.Ю., Злобина Д.С.

Сбор и обработка материала — Злобина Д.С., Садырин Р.В., Королева Л.Ю., Носов В.П.

Написание текста — Садырин Р.В., Злобина Д.С., Королева Л.Ю.

Редактирование — Королева Л.Ю., Носов В.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.