Pulmonary embolism — scattered elements of incomplete puzzle

Porembskaya O.Ya.; Lobastov K.V.; Kravchuk V.N.; Toropova Ya.G.; Laberko L.A.; Chesnokov M.Sh.; Bulavinova N.I.; Chervyak M.V.; Saiganov S.A.

doi:https://doi.org/10.17116/flebo202115031188

Введение

Венозные тромбоэмболические осложнения остаются одной из ведущих причин летального исхода во всем мире, встречаясь у 1—2 человек на 1000 населения ежегодно, достигая от 300 000 до 600 000 случаев в США и суммарно до 1 000 000 случаев в США и Европе [1, 2]. Только в США от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) каждый год умирает до 60 тысяч человек [3]. Несмотря на большое количество клинических и экспериментальных исследований, патогенез ТЭЛА до конца не изучен, что оставляет без ответа многие вопросы, в числе которых значение флотирующих венозных тромбов и риск эмболии ими ветвей легочной артерии (ЛА), а также возможность развития тромботических процессов в ЛА без очевидного первичного источника.

Морфологические исследования свидетельствуют о значимых структурных различиях тромбов артериального и венозного бассейнов, в основе которых лежат особенности патогенеза тромбообразования [3]. В то же время сравнение гистологической структуры тромбоэмболов (ТЭ) из ЛА и венозных тромбов выявляет различия в соотношении структурных компонентов, что может свидетельствовать о заложенных в патогенезе неочевидных механизмах помимо эмболии фрагментом венозного тромба [3, 4]. Результаты экспериментальных исследований демонстрируют разнообразие в клинической картине, воспалительном ответе и морфологическом строении тромба при легочной эмболии (ЛЭ) в зависимости от условий ее индукции. Разрозненные данные имеющихся экспериментальных работ не позволяют обобщить полученные результаты и сформулировать однозначные выводы, но их сравнение между собой может пролить свет на особенности патогенеза ТЭЛА. Данная статья представляет собой обзор литературы, отвечающий на вопросы, насколько условия индукции ЛЭ в эксперименте влияют на ее течение и исход.

Клинико-морфологические исследования

В рамках одного исследования произведено сравнение ультраструктуры артериального тромба (АТ) коронарных артерий, полученного в результате эндоваскулярной аспирационной тромбэктомии у пациентов с острым коронарным синдромом, флотирующей части венозного тромба, полученного в результате открытой тромбэктомии у больных с тромбозом глубоких вен различной давности, и ТЭ из ствола и ветвей ЛА, полученного при секционном исследовании скончавшихся пациентов [3]. Преобладающими компонентами венозного тромба (ВТ) и ТЭ оказались фибрин и эритроциты (Эр), что отличало их от АТ, в котором значительная доля приходилась на тромбоциты (Тц) (табл. 1) [3]. ЭР ТЭ чаще всего имели вид многогранников, что являлось следствием ретракции сгустка (полиэдроциты), их количество достигало 81%. По количеству полиэдроцитов ВТ уступал ТЭ, как и по количеству фибрина, представленного в виде отдельных волокон. Кроме того, ТЭ превосходил ВТ по количеству лейкоцитов (Лей) и по числу микрочастиц (Мч). В свою очередь ВТ отличала сильная позитивная корреляция между содержанием Тц и Мч и строгая негативная корреляция Мч и общего фибрина [3]. В случае с ТЭ подобная корреляция не прослеживалась.

Таблица 1. Содержание различных структурных компонентов в венозном тромбе, тромбоэмболе и артериальном тромбе [3]

Table 1. Content of different structural components in venous thrombus, thromboembolus and arterial thrombus

Параметр	Венозный тромб	Тромбоэмбол	Артериальный тромб
Фибрин, %	36±4	31±6	51±5
Фибрин в виде волокон, %	12	24,7	11,2
Эритроциты, %	63	49	17
Полиэдроциты, %	59	81	15
Тромбоциты, %	0,4	0,8	31
Лейкоциты, %	1	5	2
Микрочастицы, %	1	4	5

ТЭ могут различаться по своей структуре, несмотря на схожие условия формирования и расположения. В одном из гистологических исследований аутопсийного материала показано, что фибрин в ТЭ ствола ЛА может быть распределен как равномерно с «замурованными» в нем Лей, так и располагаться зонально по периферии тромба с Лей, рассеянными на границе между фибрином и аккумулированными в ядре тромба Эр [4]. На основании представленных данных сложно сделать однозначные выводы в связи с гетерогенностью морфологического материала. Различия в структуре флотирующей головки тромба и эмбола в ЛА наталкивают на мысль о возможности первичного образования в русле ЛА тромба, обладающего отличной морфологией, или о вторичной модификации эмбола под действием специфических свойств сосудистой стенки ЛА.

Изучение человеческих тромбов представляет собой сложную задачу с технической и этической точки зрения, поэтому большинство данных по патогенезу и морфологии ЛЭ получено в рамках экспериментальных исследований на животных. Для этой цели предложено несколько моделей ТЭЛА.

Системное введение агонистов тромбоцитов

Системное введение агонистов Тц позволяет в короткий промежуток времени вызвать массивное тромбообразование в ветвях ЛА. К таким веществам относятся эпинефрин с коллагеном, аденозин дифосфат (АДФ), тромбопластин и тромбин [5—8]. Модели используются в основном в остром эксперименте и характеризуются высокой летальностью животных. При инъекции в хвостовую или яремную вену мышей эпинефрина с коллагеном летальность может достигать 90% с наличием дозозависимого эффекта [5—7]. Отслеживание меченых изотопом Тц демонстрирует быстрое их накопление в русле ЛА после введения их агонистов с последующим снижением до базовых показателей [9]. При введении АДФ происходит стремительное повышение концентрации меченых Тц с возвращением к норме уже через 20—30 с. При введении тромбина снижение происходит через 2 мин. В результате инъекции коллагена пик концентрации Тц достигается за 1 мин и опускается до исходных величин в течение 20 мин [9]. Через 3 мин после инъекции эпинефрина с коллагеном в сосудах легких диаметром более 50 мкм выявляют богатые Тц и фибрином тромбы [5]. При иммуногистохимическом исследовании CD-41-позитивные Тц в ветвях ЛА обнаруживают в виде агрегатов с Лей после введения коллагена и тромбина [9]. Лизис легочных тромбов, индуцированных введением коллагена с эпинефрином, значительно снижен по сравнению с таковым при введении экзогенно приготовленного тромба [10].

Внутривенные инъекции тромбина или тромбопластина животным вызывают активацию Тц и коагуляционного каскада и сопровождаются вазоконстрикцией [8]. Введение тромбина и тромбопластина в нижнюю полую, бедренную вены или ретроорбитальное венозное сплетение мышей и крыс потенцирует агрегацию Тц в русле ЛА [9, 11—13]. В результате инъекции в среднем через 7,5 мин происходит гибель более 70% мышей от окклюзирующего тромботического поражения 72% крупных и мелких сосудов русла ЛА диаметром более 40 мкм [11]. Значимым механизмом, посредством которого осуществляется тромбообразование в данных условиях, является активация PAR-рецепторов Тц [11]. У мышей, дефицитных по PAR3 (Par3^-/-) и PAR4 (Par4^-/-) рецепторам, при введении тех же доз тромбопластина наблюдается выживаемость 85% с сохранением проходимости ветвей ЛА [11].

Легочная эмболия сформированным экзогенным тромбом

Для ЛЭ с помощью экзогенного тромба используют два типа моделей: с приготовлением тромба ex vivo и с индукцией его образования в венозной системе введением протромботических препаратов и со стимуляцией эмболии сформировавшимся тромбом. В лабораторных условиях тромбы приготавливают из цельной крови либо плазмы, смешивая ее с тромбином и другими компонентами [14]. Обе модели разработаны как для мелких лабораторных животных, мышей и крыс, так и для крупных, включая собак и свиней [15—17].

Особенностью экспериментальной индукции ТЭЛА введением экзогенного тромба является сложность поддержания тромботической обструкции ветвей ЛА из-за интенсивного тромболизиса [10]. Эндотелий ЛА обладает высокой фибринолитической способностью, которая снижается при воздействии негативных факторов, в числе которых гипоксия и воспаление [18, 19]. В эксперименте с введением тромбов, приготовленных in vitro или индуцированных в венозной системе, интактный эндотелий ЛА, не подвергшийся предварительным негативным воздействиям, сохраняет способность к эффективному тромболизису.

В одной из моделей ТЭЛА на мышах экзогенные тромбы готовили путем смешивания человеческой плазмы, меченного ¹²⁵I фибриногена, тромбина и вводили их разведенными в изоосмолярном растворе в яремную вену [20]. Эвтаназию производили через 4 ч. В эндотелии ЛА с фиксированными к нему тромбами определялась экспрессия tPA (тканевой активатор плазминогена). Последний обнаружен в эндотелии ветвей ЛА без тромбов и в бронхиальных артериях у тех же мышей. Помимо tPA в ЛА, а также в экстравазальной ткани легкого и в ТЭ наблюдалось позитивное окрашивание на uPA (активатор плазминогена урокиназного типа). Нейтрофилы (Ней) выявляли внутри тромба и по его периферии, а в отсутствие эмбола — в паренхиме и очень редко в нетромбированных сосудах. В Ней также определялась экспрессия uPA. Активность плазминогена в тромбированном сосуде оказалась в 10 раз выше по сравнению с интактным.

Эксперимент с введением экзогенных тромбов, приготовленных ex vivo, показал зависимость их распределения в русле ЛА от величины тромботических частиц [10]. Меченные ¹²⁵I крупные эмболы диаметром 5 мм и микроэкмболы в виде гомогенной суспензии внутривенно вводили мышам и крысам [10]. Введение крупных эмболов приводило к летальному исходу у 40% животных в течение 5 мин. При этом около 60% радиоактивного изотопа обнаруживали в сердце и стволе ЛА. У выживших грызунов 90% ¹²⁵I определяли в русле ЛА, а эмболы были распределены хаотично с тенденцией к локализации 70—90% в одной доле. При введении микроэмболов 50—60% изотопа локализовалось в легких через 10 мин от введения. Около 5% располагалось в других областях, в том числе в крови. Микротромбы распределялись равномерно в долях обоих легких. В течение первого часа после эмболии 70% эмболов у мышей и 50% эмболов у крыс в легких лизировались. К 5 часам у обоих видов грызунов наблюдался практически полный тромболизис, в процессе которого не происходило повышения концентрации радиоактивного йода в плазме, что свидетельствовало о его быстрой элиминации.

Введение экзогенных тромбов с предшествующей инфузией ингибиторов фибринолиза (транексамовой кислоты) крысам линий Sprague-Dawley и Copenhagen сопровождалось выраженным лизисом ТЭ в короткие сроки с небольшой разницей в выраженности данного процесса между линиями грызунов [21]. У крыс Sprague-Dawley через 24 ч лизировались 95±1,0% ТЭ, через 5 дней — 97±0,8%. У крыс Copenhagen процесс оказался менее активным и колебался в пределах 69,8±7,4% и 87,3±7,6% в те же сроки. При этом исследование бронхоальвеолярного лаважа не выявило признаков воспаления, повышения миелопероксидазной активности и лейкоцитарного присутствия, а также увеличения концентрации хемокинов (МСР-1, CINC-1, CINC-2, CINC-3) по сравнению с показателями у контрольных крыс.

Воспалительный ответ на эмболию ЛА экзогенными сгустками изучен у кроликов. В легочном эндотелии отмечали повышение воспалительных биомаркеров (TNF-α, IL-8, CXCL5), а также кодирующих их мРНК [22]. Введение экзогенных тромбов влияло на экспрессию тканевого фактора (ТФ) в стенке ЛА у кроликов [23]. В тромбированном сегменте ЛА через 3, 8 и 24 ч не наблюдали изменений его экспрессии. В то же время в дистальных по отношению к тромбированным сегментах происходило значительное снижение уровня ТФ через 3 и 8 ч. Через 24 ч этот показатель достигал нормальных величин, соответствующих таковым у контрольных животных.

Легочная эмболия аутологичным тромбом из венозного русла с механической провокацией его миграции

В модели на крысах венозный тромбоз провоцировали редукцией кровотока путем наложения клипсы на левую бедренную вену [24]. К концу 1-го дня формировались наиболее крупные и стабильные тромбы, которые на 1-й, 4-й и 7-й дни (D1, D4, D7) аспирировали из левой и вводили в правую бедренную вену. На 1-й, 4-й и 7-й дни (P1, P4, P7) после инъекции оценивали выраженность тромботической обструкции русла ЛА. Частота ее развития оказалась минимальной при инфузии 7-дневных тромбов: D7 — 44%, D4 — 83%, D1 — 100%. Резидуальный стеноз ЛА вследствие тромболизиса оказался наименьшим при введении однодневных тромбов: D1 — 39%, D4 — 73%, D7 — 100%. Таким образом, эмболия свежими тромбами ассоциировалась с максимальной частотой развития ТЭЛА и наиболее полной последующей реканализацией. На следующий день после инъекции тромбов D1 наблюдали отек эндотелия ЛА, увеличивались размер ядра и количество пиносом в эндотелиоцитах, а на 4-й и 7-й дни выявляли гиперплазию фибробластов и утолщение эластических волокон. При введении тромбов D7 на 1-е сутки происходили отек митохондрий эндотелия и частичное растворение цитоплазмы, некроз и исчезновение эластических волокон. На 4-е и 7-е сутки происходило разобщение эндотелиоцитов, утолщение медии, лимфоцитарная инфильтрация и гиперплазия фибробластов. Результаты демонстрируют зависимость реакции стенки ЛА от степени зрелости тромба. Структура самих тромбов в работе не описана.

При индукции тромбоза клипированием нижней полой вены (НПВ) с лигированием ее притоков у крыс линии Sprague-Dawley через 48 ч ТЭЛА провоцировали массажем, потенцируя эмболию сформировавшимся тромбом [25]. Для данной модели также оказался характерным лизис эмболов: у 40% крыс обструкция разрешалась на 2-й день, у 90% — на 4-й, у 100% — на 6-й. По периферии тромба выявляли Ней. Количество Лей, сопровождавших тромботическую обструкцию ЛА, уже через 3 ч в 38 раз превышало таковое у контрольных ложнооперированных крыс, на 2-е сутки превышение было 320-кратным. В клеточных популяциях преобладали Ней над моноцитами. По мере лизиса ТЭ снижалась концентрация Лей. При гистологическом исследовании к 4-м суткам обнаруживали утолщение интимы и повышение ее клеточности, а также пролиферацию гладкомышечных клеток. От 4-х к 14-м суткам увеличивалось соотношение интима/медиа. В ответ на эмболию в стенке тромбированных ветвей ЛА и сосудов контралатерального легкого повышался уровень провоспалительных биомаркеров КС/GRO и IL-10 относительно базовых величин. Уровень МСР-1 возрастал в тромбированных и контралатеральных ветвях ЛА. Важным фактом являлось отсутствие повышения P- и E-селектинов.

Выраженный тромболизис является типичным событием не только для грызунов. В модели на собаках перед эмболией тромбом, сформированным в НПВ путем введения тромбина, выполняли инфузию транексамовой кислоты для подавления тромболизиса [26, 27]. Через 8 дней в ветвях ЛА обнаруживали организующиеся тромбы. Однако после прекращения введения транексамовой кислоты у собак наблюдалась частичная или полная реканализация ветвей ЛА к 30-му дню [27].

Спонтанная легочная эмболия на фоне стеноза нижней полой вены

Неполное лигирование НПВ с редукцией кровотока у мышей приводит к эмболическим процессам, которые через 21 день обнаруживают в виде фибриноген- и CD-41-позитивных эмболов в ветвях ЛА [28]. Модель стеноза НПВ с сужением просвета вены на 80% характеризуется формированием тромба через 6—12 ч, который у 60% мышей через 24—48 ч может приобрести окклюзивный характер [29]. Через 1 ч с момента лигирования НПВ происходят роллинг и адгезия Лей, которые через 6 ч полностью покрывают эндотелий. В популяции преобладают Ней (до 70%), на моноциты приходится до 30% клеток. Через 3 ч в тромбе появляется большое количество экстрацеллюлярных нейтрофильных ловушек (NETs), важных участников тромбообразования, а в течение 6 ч происходит активное образование фибрина. Через 2 ч в тромбе обнаруживают Тц, которые через 6 ч оказываются фиксированными либо к поверхности эндотелия, либо к Ней. Тц располагаются в тромбе в виде изолированных клеток или в виде небольших агрегатов, что представляет отличие от АТ и ВТ, индуцированных иными способами. Угнетение активности Тц, Ней и добавление ДНКазы для разрушения NETs подавляют образование тромба в модели стаза НПВ.

Спонтанная легочная эмболия на фоне индукции венозного тромбоза фотохимической реакцией

Гистологическая структура тромба яремной вены в условиях введения бенгальского розового (фотореактивная субстанция) и воздействия лазерного излучения (1,5 Вт, 540 нм) изучена на мышах [30, 31]. Свободные радикалы, высвобождающиеся в результате фотохимической реакции, составляют основной механизм эндотелиального повреждения, что приводит к формированию богатого Тц сгустка, по структуре сходного с артериальным [32, 33]. ЛЭ в подобных условиях сопровождается поражением ветвей мелкого калибра, однако структура эмболов не описывается [31].

Спонтанная легочная эмболия на фоне индукции венозного тромбоза лигированием и облучением

Исключение из предыдущей модели фотореактивной субстанции и добавление лигирования вены меняет структуру формирующегося тромба [33]. Для изучения эмболии in vivo предложена модель лигирования бедренной вены проксимальнее слияния с подкожной веной в сочетании с воздействием световых волн флюоресцентной микроскопии (475/35 нм, 60 с) [33]. В модели одними из главных участников тромбообразования оказались Эр. Тц и Ней играли значительно меньшую роль. Формирование тромба происходило в пределах 15 с с начала воздействия. Тц выявляли в тромбе через 30 с без фиксации к стенке. Слои тромба, богатые Тц, определялись между слоями, насыщенными Эр. Подавление активности Тц и Ней, а также введение ДНКазы и скавенджеров свободных радикалов не оказало влияния на процесс на тромбообразования. В течение 30 мин после удаления лигатуры наблюдали исчезновение всего тромба в результате его постепенного превращения во множество эмболов. В ветвях ЛА выявлены тромботические массы, богатые фибрином и воспалительными клетками.

Спонтанная легочная эмболия на фоне индукции венозного тромбоза электролизом

Иной процесс эмболии и отличную гистологическую структуру ВТ наблюдали при использовании электролитной модели [34]. В ее рамках на стенку вены воздействовали постоянным током в 1,5 В на протяжении 30 с, что приводило к незамедлительному тромбообразованию с достижением наибольшей величины сгустка к 10-й минуте. Основу тромба составляли Тц и фибрин. Тц имели тенденцию к аккумуляции у поврежденной стенки сосуда в виде гомогенной массы. Фибрин откладывался в виде ракушки по периметру повреждения, нарастая и формируя границу, стабилизируя тромб и препятствуя эмболии. Для ВТ была характерной эмболия с верхушки микроэмболов, в то время как основной массив тромба оставался фиксированным к стенке вены. Прижизненная флюоромикроскопия с окраской на тромбоцитарный гликопротеин αIIb/β3 позволила выявить небольшие тромбоцитарные агрегаты, скользящие по поверхности тромба, превращающиеся в микроэмболы на хвосте тромба. Отличие от АТ, индуцированного электролизом, состояло в способности последнего превращаться в эмбол с опорожнением сосуда и последующим формированием на его месте нового тромба. Оценку поражения русла ЛА в работе не проводили.

Спонтанная легочная эмболия на фоне химической индукции венозного тромбоза

Гистологическая и количественная оценка эмболических процессов в модели с нанесением 4% FeCl₃ проведена в исследовании на мышах [35, 36]. Как и в случае с электролитной моделью, химическая индукция приводила к быстрому тромбообразованию в течение 12 мин [34]. Видеомикроскопия, продолжавшаяся на протяжении 2 ч от момента индукции тромба, показала, что тромб является наименее стабильным с большим числом формирующихся микроэмболов в начале тромбообразования [35]. В течение всего времени наблюдения, несмотря на отделение микроэмболов, тромб не уменьшался в размерах [35]. Основу тромба составляли Тц и фибрин [35]. Эмболы представляли собой неодинаковые по форме, величине и регулярности формирования фрагменты. Количество общих эмболических событий и больших эмболий составляло 40,2±3,0 и 4,8±1,1 в минуту^–¹ [36]. Величина тромба не коррелировала с количеством эмболических событий, но отмечалась взаимосвязь между частотой образования эмболов в вене и количеством обнаруженных тромбов в ЛА, которые состояли преимущественно из фибрина [35].

Анализируя модели тромбоза НПВ, как источника экспериментальной ЛЭ, необходимо учитывать, что способ индукции тромбообразования влияет на реактивность венозной стенки [37]. Существенные различия показаны при прямом сравнении моделей [37]. Так, повышение экспрессии гена uPA характерно для эксперимента с полной перевязкой НПВ, но отсутствует в моделях с временным клипированием НПВ, с аппликацией 10% FeCl₃ и имплантацией в НПВ силиконовой трубки. Та же закономерность прослеживалась и для TNF-α и TGF-β. МСР-1 возрастает в модели стеноза и в модели с силиконовой вставкой, но не меняется в других моделях. Изменения прослеживаются и в отношении ММР-2, которая в активном состоянии определяется только в моделях лигирования НПВ и аппликации FeCl₃. Модели стаза химической индукцией FeCl₃ отличаются от других высокой клеточной пролиферацией.

Таким образом, отличия в локальном ответе венозной стенки на индукцию тромба могут оказывать потенциальное влияние на состав сгустка и системную воспалительную реакцию, приводя к неодинаковым изменениям в русле ЛА, что необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов экспериментальных исследований.

Легочная эмболия искусственными микросферами

Использование искусственных микросфер позволяет оценить особенности реакции легочного русла в ответ на попадание в ветви ЛА эмболов различного диаметра [38]. Данная модель может использоваться для острого и хронического экспериментов. Она описана на крысах, кроликах, свиньях, собаках [38—41]. Реактивные изменения в ответ на инъекции микросфер диаметром 45 мкм в различных дозах оказались неодинаковыми в модели на кроликах [38]. Наиболее высокая летальность и выраженные системные сдвиги происходили при дозе 32 мкл (микросфер)/мл (крови) с укорочением времени тромбообразования по результатам тромбоэластографии, снижением уровня фибриногена, протромбинового времени через 5 мин с момента инъекции. Инъекция в дозе 16 мкл/мл также вызывала гибель большой части кроликов, но сопровождалась только снижением фибриногена. Другие параметры оказались без изменений. При низких дозах микросфер (0,3 и 6 мкл/мл) изменений представленных параметров не было. Ни в одной из 4 групп не менялись уровни продуктов деградации фибрина и тромбин-антитромбиновых комплексов. Фибрин вокруг микросфер не формировался.

Провокация ЛЭ среднетяжелого и тяжелого течения введением полистериновых микросфер в яремную вену крысам позволила обновить данные о воспалительном ответе на подобное воздействие [42]. При тяжелой эмболии наблюдали шестикратное повышение Ней в бронхоальвеолярном лаваже через 18 ч с нарастанием их хемотаксической активности более чем в 100 раз. В группе крыс со среднетяжелым течением ЛЭ столь выраженное повышение активности Ней не происходило. Среди хемокинов значительное повышение зарегистрировано для CINC, MIP-2, MIP-1α, MIP-1ß, MCP-1, CINC2, IP-10. 50-кратное повышение белка в бронхоальвеолярном лаваже отмечали также при тяжелой ЛЭ и не наблюдали у крыс второй группы. Происходившие изменения не обусловлены воздействием на эндотелий самих микросфер, о чем свидетельствовало их совместное культивирование.

Легочная эмболия стволовыми клетками

Несколько особняком стоит модель с использованием стволовых клеток для индукции ЛЭ [43]. Модель создана для изучения возможных причин высокой летальности от ТЭЛА у гематологических больных. Использование стволовых клеток имеет широкие перспективы в гематологии, однако сопряжено с риском эмболических осложнений. Мышиные стволовые мезенхимальные клетки (СМК) из жировой ткани вводили в хвостовую вену. Через 24 ч летальность достигала 85%. При гистологическом исследовании в ЛА и в правом желудочке определяли фибриновые тромбы. Клетки находились внутри этих тромбов. В других органах тромбы не выявлены. При оценке доступных линий СМК, используемых в практике, оказалось, что 97% клеток несут на поверхности ТФ. СМК, только изолированные из жировой ткани мышей без последующего культивирования, редко имеют на своей поверхности ТФ, что обусловливает их низкую прокоагулянтную активность. Введение таких СМК в вену мышей не сопровождается развитием эмболии и высокой летальностью.

Исследования со сравнением моделей легочной эмболии

Сравнение эмболии тромбом из НПВ, индуцированным ее клипированием с перевязкой притоков (группа ТЭ), и модели с введением силиконовых микросфер (группа СМ) позволило выявить различия по уровню экспрессии цитокинов [39]. Группа СМ отличалась значимым увеличением уровня профибротического цитокина IL-13 как в пораженном, так и контралатеральном легком через 1 день после индукции ТЭЛА; на 4-е сутки наблюдался более высокий уровень МСР-1; на 14-е сутки повторно зарегистрирован повышенный уровень IL-13, тогда как уровни TGFβ и МСР-1 не отличались между группами. При гистологическом исследовании выявлена гиперплазия интимы, более выраженная в группе СМ: превышение в 3 раза на 4-й день и в 4 раза на 21-й день по сравнению с группой ТЭ. Таким образом, эмболия силиконовыми микросферами вызывала более выраженную пролиферативную реакцию и склероз в русле ЛА.

Сравнение на мышах модели стеноза НПВ с редукцией просвета до 88% без перевязки притоков и модели ретроорбитального введения тромбина также демонстрирует значительные различия в ответе легочного сосудистого русла [44]. Через 24 ч после рестрикции кровотока определяли тромбы в мелких ветвях ЛА без системных гемодинамических изменений. После инъекции тромбина тромбы формировались в крупных ветвях ЛА, что сопровождалось расширением правого желудочка, снижением кровотока в ЛА. В этой группе мышей происходило снижение чувствительности стенки ЛА к ацетилхолину, повышение экспрессии источника супероксидов gp91^phoxNADPH-оксидазы. В гомогенатах ЛА отмечена повышенная экспрессия мРНК PAI-1. Ни одно из описанных изменений не обнаружено в группе со стенозом НПВ.

Заключение

Результаты проведенных фундаментальных исследований демонстрируют неоднородность патогенетических механизмов развития легочной эмболии, которая в зависимости от условий и причин возникновения может иметь различные особенности течения и прогноз (табл. 2). Очевидно, что интактный легочный эндотелий обладает тромболитическим потенциалом, позволяющим быстро и эффективно растворять мигрировавшие сгустки. В то же время негативные системные воздействия могут приводить к потере или извращению этих свойств. Возможными вариантами являются снижение фибринолитической активности, формирование провоспалительного фенотипа, образование супероксидов. Названные отклонения эндотелиальной функции могут определяться условиями индукции тромбоза, зрелостью, размером и количеством сгустков, а также частотой их миграции, глобальным состоянием систем свертывания крови, фибринолиза и воспаления. Воспалительная реакция является неотъемлемым компонентом инициации тромбообразования, локального ответа легочного русла на эмболию и механизмом лизирования тромба. Источником тромбоэмболии легочной артерии могут служить не только полноценные сформированные сгустки, мигрирующие из первичного источника с его опорожнением, но также отдельные фрагменты тромба, содержащие клеточные элементы и фибрин, в частности активированные тромбоциты. Последние играют немаловажную роль в развитии первичного тромбоза легочной артерии и тромбоэмболии легочной артерии [45]. Активация тромбоцитов может происходить как непосредственно в легочном сосудистом русле, так и в зоне первичного венозного тромбоза с последующей миграцией и формированием вторичных фокусов тромбообразования. Эти данные могут служить объяснением недостаточной эффективности механических методов профилактики тромбоэмболии легочной артерии, в частности, имплантации кава-фильтра [46—48]. Микроагрегаты активированных тромбоцитов могут с легкостью проходить через элементы фильтра и активировать вторичное тромбообразование уже непосредственно в ветвях легочной артерии. Нельзя также исключать локальный легочный тромбоз в условиях измененных системных воспалительных и коагуляционных реакций. Следует принять во внимание, что структура первичного венозного тромба определяет механизм развития тромбоэмболии легочной артерии. Так, для сгустков, богатых фибрином и эритроцитами, более характерна миграция всей массы с опорожнением сосуда, тогда как для тромбоцитарно-фибриновых тромбов более характерна эмболия миркрофрагментами и агрегатами тромбоцитов. Важно, что любой из этих вариантов может быть индуцирован в венозной системе. Трансляция экспериментальных исследований позволяет объяснить противоречивость данных по эффективности механической профилактики рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии, полученных в нескольких клинических исследованиях, куда могли попасть пациенты с разными патогенетическими вариантами легочной эмболии, но схожей клинической картиной [47—50].

Таблица 2. Основные модели легочной эмболии

Table 2. PE models

Модель	Индукторы легочной эмболии	Компоненты тромба/ эмбола в легочной артерии	Особенности модели
Системное введение агонистов тромбоцитов	Эпинефрин с коллагеном, аденозин дифосфат, тромбопластин и тромбин	Фибрин и тромбоциты. Другие клетки — нет данных	Дозозависимый эффект препаратов, высокая летальность животных, менее выраженный тромболизис, чем при введении экзогенного тромба. Повышение экспрессии gp91^phoxNADPH-оксидазы в эндотелии легочной артерии при введении тромбина
Введение экзогенных тромбов	Тромбы, приготовленные in vitro	Фибрин, нейтрофилы. Другие клетки — нет данных	Выраженный тромболизис. Повышение концентрации TNF-α, IL-8, CXCL5
Модели тромбоэмболии легочной артерии с искусственно индуцированным аутологичным тромбом из венозного русла с механической провокацией легочной эмболии	Искусственно индуцированный венозный тромб	Структура эмболов не описана. Наличие лейкоцитов как компонентов эмбола	Выраженный тромболизис. Повышение концентрации КС/GRO, IL-10, МСР-1
Модель стеноза нижней полой вены и спонтанная тромбоэмболия легочной артерии	Венозный тромб. Основа тромба: фибрин, эритроциты, тромбоциты, нейтрофилы, NETs — равнозначные участники тромбообразования. Начало тромбообразования в пределах 1 часа. Формирование тромба через 6—12 ч	Фибрин и тромбоциты	Через 21 день исследованы тромбы в легочной артерии
Фотохимически индуцированный венозный тромбоз и спонтанная тромбоэмболия легочной артерии	Венозный тромб, индуцированный инъекцией бенгальского розового и лазерным излучением. Основа тромба: фибрин и тромбоциты	Нет данных	—
Фотохимически индуцированный венозный тромбоз с лигированием вены и спонтанная тромбоэмболия легочной артерии	Венозный тромб, индуцированный лазерным излучением и лигированием бедренной вены. Основа: фибрин и эритроциты. Тромбоциты и нейтрофилы — второстепенные компоненты. Начало тромбообразования: в пределах 15 с	Фибрин и воспалительные клетки. Другие клетки — нет данных	Превращение тромба в эмбол с опорожнением сосуда
Электролитная модель тромбоза нижней полой вены и спонтанная тромбоэмболия легочной артерии	Венозный тромб, индуцированный воздействием тока на венозную стенку. Основа тромба: фибрин и тромбоциты. Формирование тромба в течение 10 мин	Нет данных	Микроэмболы с поверхности тромба в виде агрегатов активированных тромбоцитов
Модель тромбоза нижней полой вены с аппликацией FeCl₃ и спонтанная тромбоэмболия легочной артерии	Венозный тромб, индуцированный нанесением FeCl₃ на венозную стенку. Основа тромба: фибрин и тромбоциты	Фибрин. Другие клетки — нет данных	Микроэмболы с поверхности тромба в виде фрагментов тромба
Легочная эмболия микросферами	Синтетические микросферы различного диаметра	Без образования фибрина вокруг микросфер. Другие клетки — нет данных	Повышение концентрации CINC, MIP-2, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, CINC2, IP-10
Модель тромбоэмболии легочной артерии с введением стволовых клеток	Инъекции стволовых мезенхимальных клеток	Фибрин, окружающий стволовые клетки	—

Примечание. NETs — экстрацеллюлярные нейтрофильные ловушки.

Таким образом, патогенез тромбоэмболии легочной артерии к настоящему времени изучен недостаточно. Складывается впечатление, что заболевание имеет гетерогенную природу, которая влияет на прогноз. Имеющиеся фундаментальные данные пока не находят отражение в клинической практике, поэтому требуются дальнейшие клинические и экспериментальные исследования с оценкой единых сопоставимых параметров.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Порембская О.Я.

Сбор и обработка материала — Порембская О.Я., Чесноков М.Ш., Булавинова Н.И., Червяк М.В.

Написание текста — Порембская О.Я., Лобастов К.В., Торопова Я.Г.

Редактирование — Лаберко Л.А., Кравчук В.Н., Сайганов С.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Литература / References:

Bikdeli B, Jimenez D, Hawkins M, Ortíz S, Prandoni P, Brenner B, Decousus H, Masoudi FA, Trujillo-Santos J, Krumholz HM, Monreal M; RIETE Investigators. Rationale, Design and Methodology of the Computerized Registry of Patients with Venous Thromboembolism (RIETE). Thrombosis and Haemostasis. 2018;118(1):214-224. https://doi.org/10.1160/TH17-07-0511
Ortel TL, Neumann I, Ageno W, Beyth R, Clark NP, Cuker A, Hutten BA, Jaff MR, Manja V, Schulman S, Thurston C, Vedantham S, Verhamme P, Witt DM, D Florez I, Izcovich A, Nieuwlaat R, Ross S, J Schünemann H, Wiercioch W, Zhang Y, Zhang Y. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Advances. 2020;4(19): 4693-4738. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020001830
Chernysh IN, Nagaswami C, Kosolapova S, Peshkova AD, Cuker A, Cines DB, Cambor CL, Litvinov RI, Weisel JW. The distinctive structure and composition of arterial and venous thrombi and pulmonary emboli. Scientific Reports. 2020;10(1):5112. https://doi.org/10.1038/s41598-020-59526-x
Litvinov RI, Khismatullin RR, Shakirova AZ, Litvinov TR, Nagaswami C, Peshkova AD, Weisel JW. Morphological Signs of Intravital Contraction (Retraction) of Pulmonary Thrombotic Emboli. BioNanoScience. 2018;18(1):428-433. https://doi.org/10.1007/s12668-017-0476-1
Konstantinides S, Schäfer K, Neels JG, Dellas C, Loskutoff DJ. Inhibition of endogenous leptin protects mice from arterial and venous thrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004;24(11):2196-2201. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000146531.79402.9a
Huang J, Wang S, Luo X, Xie Y, Shi X. Cinnamaldehyde reduction of platelet aggregation and thrombosis in rodents. Thrombosis Research. 2007; 119(3):337-342. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2006.03.001
Emerson M, Momi S, Paul W, Alberti PF, Page C, Gresele P. Endogenous nitric oxide acts as a natural antithrombotic agent in vivo by inhibiting platelet aggregation in the pulmonary vasculature. Thrombosis and Haemostasis. 1999;81(6):961-966. https://doi.org/10.1055/S-0037-1614607
Gresele P, Momi S, Berrettini M, Nenci GG, Schwarz HP, Semeraro N, Colucci M. Activated human protein C prevents thrombin-induced thromboembolism in mice. Evidence that activated protein c reduces intravascular fibrin accumulation through the inhibition of additional thrombin generation. The Journal of Clinical Investigation. 1998;101(3):667-676. https://doi.org/10.1172/JCI575
Tymvios C, Jones S, Moore C, Pitchford SC, Page CP, Emerson M. Real-time measurement of non-lethal platelet thromboembolic responses in the anaesthetized mouse. Thrombosis and Haemostasis. 2008;99(2):435-440. https://doi.org/10.1160/TH07-07-0479
Murciano JC, Harshaw D, Neschis DG, Koniaris L, Bdeir K, Medinilla S, Fisher AB, Golden MA, Cines DB, Nakada MT, Muzykantov VR. Platelets inhibit the lysis of pulmonary microemboli. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology. 2002;282(3):529-539. https://doi.org/10.1152/ajplung.00112.2001
Weiss EJ, Hamilton JR, Lease KE, Coughlin SR. Protection against thrombosis in mice lacking PAR3. Blood. 2002;100(9):3240-3244. https://doi.org/10.1182/blood-2002-05-1470
Tymvios C, Moore C, Jones S, Solomon A, Sanz-Rosa D, Emerson M. Platelet aggregation responses are critically regulated in vivo by endogenous nitric oxide but not by endothelial nitric oxide synthase. British Journal of Pharmacology. 2009;158(7):1735-1742. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2009.00408.x
Assafim M, Frattani FS, Ferreira MS, Silva DM, Monteiro RQ, Zingali RB. Exploiting the antithrombotic effect of the (pro)thrombin inhibitor bothrojaracin. Toxicon. 2016;119:46-51. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2016.05.007
Miao R, Liu J, Wang J. Overview of mouse pulmonary embolism models. Drug Discovery Today Disease Models. 2010;7(3):77-82. https://doi.org/10.1016/j.ddmod.2011.03.006
Kjaergaard B, Kristensen SR, Risom M, Larsson A. A porcine model of massive, totally occlusive, pulmonary embolism. Thrombosis Research. 2009; 124(2):226-229. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2009.01.010
Kjærgaard B, Rasmussen BS, de Neergaard S, Rasmussen LH, Kristensen SR. Extracorporeal cardiopulmonary support may be an efficient rescue of patients after massive pulmonary embolism. An experimental porcine study. Thrombosis Research. 2012;129(4):147-151. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2012.01.007
Lee JH, Chun YG, Lee IC, Tuder RM, Hong SB, Shim TS, Lim CM, Koh Y, Kim WS, Kim DS, Kim WD, Lee SD. Pathogenic role of endothelin 1 in hemodynamic dysfunction in experimental acute pulmonary thromboembolism. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2001;164(7):1282-1287. https://doi.org/10.1164/ajrccm.164.7.2011011
Kumar NG, Clark A, Roztocil E, Caliste X, Gillespie DL, Cullen JP. Fibrinolytic activity of endothelial cells from different venous beds. The Journal of Surgical Research. 2015;194(1):297-303. https://doi.org/10.1016/j.jss.2014.09.028
Gupta N, Zhao YY, Evans CE. The stimulation of thrombosis by hypoxia. Thrombosis Research. 2019;181:77-83. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2019.07.013
Singh S, Houng A, Reed GL. Releasing the Brakes on the Fibrinolytic System in Pulmonary Emboli: Unique Effects of Plasminogen Activation and α2-Antiplasmin Inactivation. Circulation. 2017;135(11):1011-1020. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024421
Runyon MS, Gellar MA, Sanapareddy N, Kline JA, Watts JA. Development and comparison of a minimally-invasive model of autologous clot pulmonary embolism in Sprague-Dawley and Copenhagen rats. Thrombosis Journal. 2010;8:3. https://doi.org/10.1186/1477-9560-8-3
Tang Z, Wang X, Huang J, Zhou X, Xie H, Zhu Q, Huang M, Ni S. Gene Expression Profiling of Pulmonary Artery in a Rabbit Model of Pulmonary Thromboembolism. PloS One. 2016;11(10):e0164530. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0164530
Zhang JX, Chen YL, Zhou YL, Guo QY, Wang XP. Expression of tissue factor in rabbit pulmonary artery in an acute pulmonary embolism model. World Journal of Emergency Medicine. 2014;5(2):144-147. https://doi.org/10.5847/wjem.j.issn.1920-8642.2014.02.012
Ji YQ, Feng M, Zhang ZH, Lu WX, Wang C. Varied response of the pulmonary arterial endothelium in a novel rat model of venous thromboembolism. Chinese Medical Journal. 2013;126(1):114-117.
Eagleton MJ, Henke PK, Luke CE, Hawley AE, Bedi A, Knipp BS, Wakefield TW, Greenfield LJ. Southern Association for Vascular Surgery William J. von Leibig Award. Inflammation and intimal hyperplasia associated with experimental pulmonary embolism. Journal of Vascular Surgery. 2002;36(3):581-588. https://doi.org/10.1067/mva.2002.126556
Marsh JJ, Konopka RG, Lang IM, Wang HY, Pedersen C, Chiles P, Reilly CF, Moser KM. Suppression of thrombolysis in a canine model of pulmonary embolism. Circulation. 1994;90(6):3091-3097. https://doi.org/10.1161/01.cir.90.6.3091
Moser KM, Cantor JP, Olman M, Villespin I, Graif JL, Konopka R, Marsh JJ, Pedersen C. Chronic pulmonary thromboembolism in dogs treated with tranexamic acid. Circulation. 1991;83(4):1371-1379. https://doi.org/10.1161/01.cir.83.4.1371
Bochenek ML, Leidinger C, Rosinus NS, Gogiraju R, Guth S, Hobohm L, Jurk K, Mayer E, Münzel T, Lankeit M, Bosmann M, Konstantinides S, Schäfer K. Activated Endothelial TGFβ1 Signaling Promotes Venous Thrombus Nonresolution in Mice Via Endothelin-1: Potential Role for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Circulation Research. 2020;126(2):162-181. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.119.315259
von Brühl ML, Stark K, Steinhart A, Chandraratne S, Konrad I, Lorenz M, Khandoga A, Tirniceriu A, Coletti R, Köllnberger M, Byrne RA, Laitinen I, Walch A, Brill A, Pfeiler S, Manukyan D, Braun S, Lange P, Riegger J, Ware J, Eckart A, Haidari S, Rudelius M, Schulz C, Echtler K, Brinkmann V, Schwaiger M, Preissner KT, Wagner DD, Mackman N, Engelmann B, Massberg S. Monocytes, neutrophils, and platelets cooperate to initiate and propagate venous thrombosis in mice in vivo. The Journal of Experimental Medicine. 2012;209(4):819-835. https://doi.org/10.1084/jem.20112322
Eitzman DT, Westrick RJ, Nabel EG, Ginsburg D. Plasminogen activator inhibitor-1 and vitronectin promote vascular thrombosis in mice. Blood. 2000;95(2):577-580. https://doi.org/10.1182/blood.V95.2.577
Matsuno H, Okada K, Ueshima S, Matsuo O, Kozawa O. Alpha2-antiplasmin plays a significant role in acute pulmonary embolism. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2003;1(8):1734-1739. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00252.x
Schönfelder T, Jäckel S, Wenzel P. Mouse models of deep vein thrombosis. Gefasschirurgie. 2017;22(suppl 1):28-33. https://doi.org/10.1007/s00772-016-0227-6
Okano M, Hara T, Nishimori M, Irino Y, Satomi-Kobayashi S, Shinohara M, Toh R, Jaffer FA, Ishida T, Hirata KI. In Vivo Imaging of Venous Thrombus and Pulmonary Embolism Using Novel Murine Venous Thromboembolism Model. JACC. Basic to Translational Science. 2020;5(4):344-356. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.01.010
Cooley BC. In vivo fluorescence imaging of large-vessel thrombosis in mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2011;31(6):1351-1356. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.225334
Shaya SA, Saldanha LJ, Vaezzadeh N, Zhou J, Ni R, Gross PL. Comparison of the effect of dabigatran and dalteparin on thrombus stability in a murine model of venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2016;14(1):143-152. https://doi.org/10.1111/jth.13182
Shaya SA, Gani DM, Weitz JI, Kim PY, Gross PL. Factor XIII Prevents Pulmonary Emboli in Mice by Stabilizing Deep Vein Thrombi. Thrombosis and Haemostasis. 2019;119(6):992-999. https://doi.org/10.1055/s-0039-1685141
Henke PK, Varma MR, Moaveni DK, Dewyer NA, Moore AJ, Lynch EM, Longo C, Deatrick CB, Kunkel SL, Upchurch GR Jr, Wakefield TW. Fibrotic injury after experimental deep vein thrombosis is determined by the mechanism of thrombogenesis. Thrombosis and Haemostasis. 2007;98(5): 1045-1055. https://doi.org/10.1160/TH07-03-0190
Berthelsen LO, Pedersen HD, Kristensen AT, Tranholm M. Cardiovascular and Haemostatic Changes in a Rabbit Microsphere Model of Pulmonary Thrombosis. Scandinavian Journal of Laboratory Animal Sciences. 2012;39(1):47-59. https://doi.org/10.23675/sjlas.v39i1.244
Rectenwald JE, Deatrick KB, Sukheepod P, Lynch EM, Moore AJ, Moaveni DM, Dewyer NA, Luke CE, Upchurch GR Jr, Wakefield TW, Kunkel SL, Henke PK. Experimental pulmonary embolism: effects of the thrombus and attenuation of pulmonary artery injury by low-molecular-weight heparin. Journal of Vascular Surgery. 2006;43(4):800-808. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2005.12.010
Roehl AB, Steendijk P, Baumert JH, Schnoor J, Rossaint R, Hein M. Comparison of 3 methods to induce acute pulmonary hypertension in pigs. Comparative Medicine. 2009;59(3):280-286.
Kim H, Yung GL, Marsh JJ, Konopka RG, Pedersen CA, Chiles PG, Morris TA, Channick RN. Endothelin mediates pulmonary vascular remodelling in a canine model of chronic embolic pulmonary hypertension. The European Respiratory Journal. 2000;15(4):640-648. https://doi.org/10.1034/j.1399-3003.2000.15d04.x
Zagorski J, Debelak J, Gellar M, Watts JA, Kline JA. Chemokines accumulate in the lungs of rats with severe pulmonary embolism induced by polystyrene microspheres. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2003;171(10):5529-5536. https://doi.org/10.4049/jimmunol.171.10.5529
Tatsumi K, Ohashi K, Matsubara Y, Kohori A, Ohno T, Kakidachi H, Horii A, Kanegae K, Utoh R, Iwata T, Okano T. Tissue factor triggers procoagulation in transplanted mesenchymal stem cells leading to thromboembolism. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2013;431(2):203-209. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2012.12.134
Brandt M, Giokoglu E, Garlapati V, Bochenek ML, Molitor M, Hobohm L, Schönfelder T, Münzel T, Kossmann S, Karbach SH, Schäfer K, Wenzel P. Pulmonary Arterial Hypertension and Endothelial Dysfunction Is Linked to NADPH Oxidase-Derived Superoxide Formation in Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism in Mice. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2018;2018:1860513. https://doi.org/10.1155/2018/1860513
Porembskaya O, Toropova Y, Tomson V, Lobastov K, Laberko L, Kravchuk V, Saiganov S, Brill A. Pulmonary Artery Thrombosis: A Diagnosis That Strives for Its Independence. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(14):5086. https://doi.org/10.3390/ijms21145086
Liu Y, Lu H, Bai H, Liu Q, Chen R. Effect of inferior vena cava filters on pulmonary embolism-related mortality and major complications: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Vascular Surgery. Venous and Lymphatic Disorders. 2021;9(3):792-800.e2. https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2021.02.008
Haut ER, Garcia LJ, Shihab HM, Brotman DJ, Stevens KA, Sharma R, Chelladurai Y, Akande TO, Shermock KM, Kebede S, Segal JB, Singh S. The effectiveness of prophylactic inferior vena cava filters in trauma patients: a systematic review and meta-analysis. JAMA Surgery. 2014;149(2):194-202. https://doi.org/10.1001/jamasurg.2013.3970
Bikdeli B, Chatterjee S, Desai NR, Kirtane AJ, Desai MM, Bracken MB, Spencer FA, Monreal M, Goldhaber SZ, Krumholz HM. Inferior Vena Cava Filters to Prevent Pulmonary Embolism: Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of the American College of Cardiology. 2017;70(13):1587-1597. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.07.775
Ho KM, Rao S, Honeybul S, Zellweger R, Wibrow B, Lipman J, Holley A, Kop A, Geelhoed E, Corcoran T, Misur P, Edibam C, Baker RI, Chamberlain J, Forsdyke C, Rogers FB. A Multicenter Trial of Vena Cava Filters in Severely Injured Patients. The New England Journal of Medicine. 2019;381(4):328-337. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1806515
Jiang J, Jiao Y, Zhang X. The short-term efficacy of vena cava filters for the prevention of pulmonary embolism in patients with venous thromboembolism receiving anticoagulation: Meta-analysis of randomized controlled trials. Phlebology. 2017;32(9):620-627. https://doi.org/10.1177/0268355516669004