Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей промежуточными дозами низкомолекулярных гепаринов

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) затрагивают интересы широкого круга врачебных специальностей. Большинство современных исследований и метаанализов демонстрируют, что около 10% всех пациентов с ТЭЛА погибают в течение последующих 3 мес после установления диагноза. С сожалением приходится констатировать, что предотвращению рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов, перенесших ТГВ и ТЭЛА, уделяют не столь пристальное внимание [1, 2].

Необходимость применения антикоагулянтов для вторичной профилактики ВТЭО в хирургической практике не вызывает сомнений [3, 4]. Широкое распространение в качестве препаратов выбора для проведения вторичной профилактики ВТЭО в мировой клинической практике получили антагонисты витамина К (АВК) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Безусловными преимуществами использования первых служат пероральный путь введения, низкая стоимость, возможность пожизненного приема и доказанная многими исследованиями клиническая эффективность [5]. Среди недостатков следует упомянуть узкий терапевтический коридор, поливалентные взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами, а также вариабельную генетически детерминированную чувствительность. Следствием этого служит необходимость постоянного лабораторного мониторинга и частая коррекция дозы [6]. Риск кровотечений зачастую ограничивает возможность их использования. Это стимулирует поиск новых групп пероральных антикоагулянтов, лишенных указанных недостатков. На данный момент накопленный опыт использования селективных ингибиторов Ха-фактора еще не является достаточным для использования их в рутинной клинической практике [7].

Альтернативным средством вторичной профилактики ВТЭО представляются НМГ. Парентеральный путь введения и относительно высокая стоимость ограничивают их широкое использование, однако они не требуют тщательного лабораторного мониторинга, редко вызывают кровотечения и гепарининдуцированную тромбоцитопению [8]. Возможность использования НМГ в качестве средств длительной вторичной профилактики ВТЭО при сопоставимой эффективности с АВК подтверждена рядом исследований [8, 9]. В большинстве случаев авторы рассматривают терапевтические дозировки НМГ, а вторичная профилактика рецидива ВТЭО является непосредственным продолжением стандартной терапии острого состояния. Особый интерес представляет использование не полной, а ¹/2 от стандартной терапевтической дозы. Данных об эффективности таких «промежуточных доз» НМГ при вторичной профилактике ВТЭО в международной и отечественной литературе не много [10,11].

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и безопасности профилактики рецидива ТГВ с помощью промежуточных доз НМГ в сравнении со стандартной терапией непрямыми антикоагулянтами.

В настоящем проспективном исследовании проведен анализ результатов обследования и лечения 106 больных с ТГВ в хирургической клинике городской больницы №1 им. Н.И. Пирогова в 2009-2012 гг.

Все пациенты в стационаре получали стандартную терапию нефракционированным гепарином, вводимым 3 раза в сутки подкожно. Его начальная суточная доза составляла 450 ЕД на 1 кг массы тела. Терапию проводили под контролем активированного частичного тромбопластинового времени.

Всем пациентам проводили регулярный контроль состояния проксимальной границы тромба посредством компрессионного дуплексного ультразвукового сканирования глубоких вен с цветовым кодированием кровотока. Исследование в период нахождения пациента в стационаре выполняли с кратностью 1 раз в 5-7 сут.

В основную группу вошли пациенты, которым после выписки из стационара профилактику рецидива ВТЭО проводили промежуточными дозами НМГ. Расчет дозы препарата осуществляли в зависимости от массы тела больного. Она составляла не более 1 мг эноксапарина натрия или 86 МЕ надропарина кальция на 1 кг массы тела с кратностью введения 1 раз в сутки под кожу передней брюшной стенки.

Во 2-ю группу включили больных, которые после выписки из стационара получали варфарин под контролем международного нормализованного отношения (МНО) с целевыми показателями от 2,0 до 3,0.

Длительность фармакопрофилактики рецидива ВТЭО в обеих группах составила 6 мес, что соответствует рекомендованным срокам [12]. В качестве основного критерия эффективности вторичной профилактики ВТЭО была выбрана частота возникновения рецидива венозного тромбоза.

Осмотр пациентов проводили через 1, 3 и 6 мес после начала вторичной профилактики. Помимо выявления признаков рецидива ВТЭО и осложнений антикоагулянтной терапии оценивали динамику клинической симптоматики, изменение качества жизни (КЖ).

Для оценки регресса клинических проявлений использовали два параметра: наличие отека и болевых ощущений в пораженной конечности [13]. Оба критерия носили качественный характер. Пораженную конечность считали отечной при разнице в периметре на голени или бедре более 2 см без предшествовавшей физической нагрузки. Пациентам с билатеральным ТГВ данную оценку не проводили.

Для оценки КЖ нами была использована специфическая в отношении хронических заболеваний вен анкета CIVIQ [14].

Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения SPSS. Для оценки значения р использовали критерий &khgr;² Пирсона, точное решение Фишера, ANOVA Краскела-Уоллиса.

В основную группу включили 56 больных: 20 (35,7%) женщин и 36 (64,3%) мужчин, средний возраст 58,4±16,6 года.

В контрольную группу вошли 50 пациентов: 8 (16%) женщин и 42 (84%) мужчины, средний возраст 55,6±11,6 года.

Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1.

Вероятные провоцирующие факторы ТГВ представлены в табл. 3.

Рецидивы ТГВ

Основой оценки эффективности вторичной профилактики является частота рецидива ВТЭО. Нами были получены следующие данные. Рецидив ТГВ развился у 1 пациента основной группы через 1 мес после выписки из стационара и у 1 больного контрольной группы через 2 мес. Ни одного эпизода клинически значимой ТЭЛА не зафиксировано.

Геморрагические осложнения

В качестве основного критерия безопасности мы использовали частоту геморрагических осложнений. Это общепризнанный показатель, и именно боязнь кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии нередко заставляет практических врачей отказываться от проведения вторичной профилактики либо нарушать ее регламент [15, 16].

Для классификации геморрагических осложнений нами был использован принцип, предложенный S. Fihn и соавт. [15]. Кровотечение считали большим, если уровень гемоглобина был менее 2 г/дл, возникала необходимость трансфузии эритроцитной массы. К большим относили все внутричерепные или забрюшинные кровотечения, а также случаи, когда требовалось оперативное вмешательство. Во всех остальных случаях кровотечение признавали малым.

После выписки из стационара в группе пациентов, получавших промежуточные дозы НМГ, геморрагических осложнений зафиксировано не было, в то время как в контрольной группе они были у 3 (6%) больных. Малые кровотечения были зафиксированы у 2 пациентов. У них наблюдали эпизод макрогематурии, потребовавший экстренной госпитализации больных и проведения курса стационарного лечения. При этом МНО на момент развития осложнений составляло более 4,0. Еще у 1 больного развилась спонтанная забрюшинная гематома, что нами было расценено как большое кровотечение. В последующем пациент был переведен на промежуточные дозы НМГ.

Другие осложнения

Смертельных исходов, эпизодов тромбоцитопении ни в основной, ни в контрольной группах выявлено не было. У 1 пациента основной группы развилась аллергическая реакция на препарат, в результате чего пациент самостоятельно прекратил лечение и был впоследствии повторно госпитализирован с рецидивом ТГВ.

В табл. 4

Динамика клинической симптоматики

В обеих группах наблюдали быстрый регресс имевшейся симптоматики. К концу 1-го месяца наблюдения отек сохранялся у 6 (13,6%) из 44 осмотренных пациентов основной группы и у 7 (15,9%) из 46 осмотренных пациентов контрольной. Боли в пораженной конечности в основной группе не отметили ни в одном случае. В контрольной группе у 1 (2,2%) больного присутствовали указанные жалобы.

Данные, полученные нами через 1 мес с момента начала фармакопрофилактики, продемонстрировали отсутствие статистически значимой разницы в частоте фиксации симптомов в группах больных. В связи с этим в качестве оценки субъективных и объективных результатов лечения мы использовали параметры КЖ пациентов.

По результатам тестирования рассчитывали индекс КЖ (Х), который условно отражал степень снижения физического, болевого, психологического и социального благополучия пациента. Интерпретировали данный показатель следующим образом: Х≤25% - отсутствие или легкая степень изменений, 25%<Х≤50% - умеренные нарушения, 50%<Х≤75% - серьезные нарушения, Х>75% - критические нарушения КЖ респондента (табл. 5.).

Анализируя результаты тестирования, мы обнаружили, что КЖ больных значимо не различалось. К 6-му месяцу лечения в 75% случаев участники исследования считали состояние своего здоровья вполне удовлетворительным. 5% всех респондентов ответили на вопросы анкеты отрицательно (Х=0%), т.е. сочли себя абсолютно здоровыми. У 58% опрошенных были установлены легкие изменения КЖ (0%<Х≤25%), у 30% - умеренные нарушения КЖ (25%<Х≤50%), у остальных 7% - серьезные и критические нарушения основных параметров КЖ.

На рисунке

Таким образом, в своем исследовании мы не выявили преимуществ вторичной профилактики ТГВ с помощью промежуточных доз НМГ в сравнении со стандартной терапией АВК, что подтверждается и рядом других исследований [17-19]. При анализе частоты рецидива ВТЭО мы не обнаружили статистически значимых различий в зависимости от используемого препарата.

Оценивая частоту геморрагических осложнений, мы должны отметить, что НМГ оказались более безопасными: не было зафиксировано ни одного эпизода кровотечения. В контрольной группе таковых было 3 (6%). При этом стандартом антикоагулянтной терапии была общепринятая схема приема АВК, целью которой являлось достижение и поддержание целевых значение МНО в интервале от 2,0 до 3,0 в течение всего курса 6-месячной фармакопрофилактики [20, 21]. Отсутствие геморрагических осложнений у пациентов, принимающих НМГ, было зафиксировано и в ряде других международных исследований, где использовались промежуточные дозы [22-24]. Частота кровотечений в нашем исследовании в группе с АВК находится в минимуме общемировых значений. Так, в исследовании ISCOAT частота кровотечений при приеме варфарина составляла 16,5%, причем 15% из них являлись большими [25].

Мы провели ретроспективную оценку риска геморрагических осложнений вторичной профилактики ВТЭО у наших пациентов [8]. Пациентов разделили на две группы (табл. 6).

Таким образом, в основной группе оказалось существенно больше пациентов с высоким риском кровотечения. Очевидно, при выборе лечащими врачами НМГ в качестве средства профилактики рецидива ТГВ они принимали во внимание этот фактор. Вместе с тем эти данные лишь подтверждают большую безопасность НМГ в отношении геморрагических осложнений - в группе, где каждый четвертый имел высокий риск кровотечений, их удалось избежать, тогда как в контрольной группе, где таких больных было гораздо меньше, мы зафиксировали геморрагии.

В заключение мы хотим еще раз подчеркнуть, что основной задачей, стоящей перед клиницистом, ведущим пациента с ТГВ, служит выбор оптимального антикоагулянта для проведения профилактики.

Проведенное исследование показало, что использование промежуточных доз НМГ сопоставимо с точки зрения клинической эффективности (предотвращение рецидивов ВТЭО) со считающимся «золотым стандартом» вторичной профилактики назначением АВК. Вместе с тем НМГ более безопасны, если оценивать терапию с точки зрения риска геморрагических осложнений. В отношении таких показателей, как симптоматика нарушений венозного кровообращения (отек, боль), КЖ пациентов, оцененное в среднесрочном периоде, мы не выявили различий в зависимости от того, какой из вариантов профилактики был назначен.

Конфликт интересов: Исследование не имело стороннего финансирования. С.Г. Леонтьев сообщает о получении гонораров за чтение лекций от компаний «Санофи-Авентис» и «Никомед». А.И. Кириенко сообщает, о получении гонораров за чтение лекций от компании «Санофи-Авентис».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – С.Л., А.К.

Сбор и обработка материала – С.Л., А.М., Е.М., И.Л.

Статистическая обработка данных – А.М., В.А.

Написание текста – С.Л., А.М., Л.Г.

Редактирование – А.К., С.Л.

Коллектив авторов участвует в реализации Приоритетного направления развития №4 (раздел «Хирургия») ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение заболеваниймагистральных сосудов нижних конечностей и связанных с ними гипоксических нарушений».