Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Леонтьев С.Г.

Кафедра факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Миронов А.В.

НИИ СП им. Н.В. Склифосовского

Гусев Л.Л.

ГБУЗ «ГКБ №1 им Н.И. Пирогова» ДЗ Москвы, Москва, Россия

Лебедев И.С.

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия;
ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова» Департамента здравоохранения Москвы, 117049, Москва, Россия

Москаленко Е.П.

Кафедра факультетской хирургии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова;
Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова

Кириенко А.И.

Кафедра факультетской хирургии №1 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Андрияшкин В.В.

Кафедра факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей промежуточными дозами низкомолекулярных гепаринов

Авторы:

Леонтьев С.Г., Миронов А.В., Гусев Л.Л., Лебедев И.С., Москаленко Е.П., Кириенко А.И., Андрияшкин В.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2013;7(2): 15‑20

Просмотров: 551

Загрузок: 11

Как цитировать:

Леонтьев С.Г., Миронов А.В., Гусев Л.Л., Лебедев И.С., Москаленко Е.П., Кириенко А.И., Андрияшкин В.В. Профилактика рецидива тромбоза глубоких вен нижних конечностей промежуточными дозами низкомолекулярных гепаринов. Флебология. 2013;7(2):15‑20.
Leont'ev SG, Mironov AV, Gusev LL, Lebedev IS, Moskalenko EP, Kirienko AI, Andriiashkin VV. Prevention of recurrent deep vein thrombosis with intermediate-doses of low-molecular-weight heparin. Flebologiya. 2013;7(2):15‑20. (In Russ.).

?>

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) затрагивают интересы широкого круга врачебных специальностей. Большинство современных исследований и метаанализов демонстрируют, что около 10% всех пациентов с ТЭЛА погибают в течение последующих 3 мес после установления диагноза. С сожалением приходится констатировать, что предотвращению рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов, перенесших ТГВ и ТЭЛА, уделяют не столь пристальное внимание [1, 2].

Необходимость применения антикоагулянтов для вторичной профилактики ВТЭО в хирургической практике не вызывает сомнений [3, 4]. Широкое распространение в качестве препаратов выбора для проведения вторичной профилактики ВТЭО в мировой клинической практике получили антагонисты витамина К (АВК) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Безусловными преимуществами использования первых служат пероральный путь введения, низкая стоимость, возможность пожизненного приема и доказанная многими исследованиями клиническая эффективность [5]. Среди недостатков следует упомянуть узкий терапевтический коридор, поливалентные взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами, а также вариабельную генетически детерминированную чувствительность. Следствием этого служит необходимость постоянного лабораторного мониторинга и частая коррекция дозы [6]. Риск кровотечений зачастую ограничивает возможность их использования. Это стимулирует поиск новых групп пероральных антикоагулянтов, лишенных указанных недостатков. На данный момент накопленный опыт использования селективных ингибиторов Ха-фактора еще не является достаточным для использования их в рутинной клинической практике [7].

Альтернативным средством вторичной профилактики ВТЭО представляются НМГ. Парентеральный путь введения и относительно высокая стоимость ограничивают их широкое использование, однако они не требуют тщательного лабораторного мониторинга, редко вызывают кровотечения и гепарининдуцированную тромбоцитопению [8]. Возможность использования НМГ в качестве средств длительной вторичной профилактики ВТЭО при сопоставимой эффективности с АВК подтверждена рядом исследований [8, 9]. В большинстве случаев авторы рассматривают терапевтические дозировки НМГ, а вторичная профилактика рецидива ВТЭО является непосредственным продолжением стандартной терапии острого состояния. Особый интерес представляет использование не полной, а 1/2 от стандартной терапевтической дозы. Данных об эффективности таких «промежуточных доз» НМГ при вторичной профилактике ВТЭО в международной и отечественной литературе не много [10,11].

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и безопасности профилактики рецидива ТГВ с помощью промежуточных доз НМГ в сравнении со стандартной терапией непрямыми антикоагулянтами.

Материал и методы

В настоящем проспективном исследовании проведен анализ результатов обследования и лечения 106 больных с ТГВ в хирургической клинике городской больницы №1 им. Н.И. Пирогова в 2009-2012 гг.

Все пациенты в стационаре получали стандартную терапию нефракционированным гепарином, вводимым 3 раза в сутки подкожно. Его начальная суточная доза составляла 450 ЕД на 1 кг массы тела. Терапию проводили под контролем активированного частичного тромбопластинового времени.

Всем пациентам проводили регулярный контроль состояния проксимальной границы тромба посредством компрессионного дуплексного ультразвукового сканирования глубоких вен с цветовым кодированием кровотока. Исследование в период нахождения пациента в стационаре выполняли с кратностью 1 раз в 5-7 сут.

В основную группу вошли пациенты, которым после выписки из стационара профилактику рецидива ВТЭО проводили промежуточными дозами НМГ. Расчет дозы препарата осуществляли в зависимости от массы тела больного. Она составляла не более 1 мг эноксапарина натрия или 86 МЕ надропарина кальция на 1 кг массы тела с кратностью введения 1 раз в сутки под кожу передней брюшной стенки.

Во 2-ю группу включили больных, которые после выписки из стационара получали варфарин под контролем международного нормализованного отношения (МНО) с целевыми показателями от 2,0 до 3,0.

Длительность фармакопрофилактики рецидива ВТЭО в обеих группах составила 6 мес, что соответствует рекомендованным срокам [12]. В качестве основного критерия эффективности вторичной профилактики ВТЭО была выбрана частота возникновения рецидива венозного тромбоза.

Осмотр пациентов проводили через 1, 3 и 6 мес после начала вторичной профилактики. Помимо выявления признаков рецидива ВТЭО и осложнений антикоагулянтной терапии оценивали динамику клинической симптоматики, изменение качества жизни (КЖ).

Для оценки регресса клинических проявлений использовали два параметра: наличие отека и болевых ощущений в пораженной конечности [13]. Оба критерия носили качественный характер. Пораженную конечность считали отечной при разнице в периметре на голени или бедре более 2 см без предшествовавшей физической нагрузки. Пациентам с билатеральным ТГВ данную оценку не проводили.

Для оценки КЖ нами была использована специфическая в отношении хронических заболеваний вен анкета CIVIQ [14].

Статистический анализ проводили с помощью программного обеспечения SPSS. Для оценки значения р использовали критерий &khgr;2 Пирсона, точное решение Фишера, ANOVA Краскела-Уоллиса.

Результаты и обсуждение

В основную группу включили 56 больных: 20 (35,7%) женщин и 36 (64,3%) мужчин, средний возраст 58,4±16,6 года.

В контрольную группу вошли 50 пациентов: 8 (16%) женщин и 42 (84%) мужчины, средний возраст 55,6±11,6 года.

Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1.

Значимых различий между группами по полу, возрасту больных, стороне и характеру поражения венозного русла не выявлено. Для определения различных критериев оценки эффективности вторичной профилактики ВТЭО нами был проведен анализ сопоставимости групп по проксимальной границе поражения венозного русла. Данные представлены в табл. 2.
Проведенный анализ подтвердил репрезентативность групп. Вследствие малой выборки мы не проводили анализ больных с проксимальной границей тромба на уровне кавального сегмента.

Вероятные провоцирующие факторы ТГВ представлены в табл. 3.

Наиболее частыми среди них были: травма конечности (15%), перенесенные оперативные вмешательства (12,2%), онкопатология (9,5%). В контрольной группе было статистически значимо больше пациентов, у которых выявить провоцирующий фактор ТГВ не удалось.

Рецидивы ТГВ

Основой оценки эффективности вторичной профилактики является частота рецидива ВТЭО. Нами были получены следующие данные. Рецидив ТГВ развился у 1 пациента основной группы через 1 мес после выписки из стационара и у 1 больного контрольной группы через 2 мес. Ни одного эпизода клинически значимой ТЭЛА не зафиксировано.

Геморрагические осложнения

В качестве основного критерия безопасности мы использовали частоту геморрагических осложнений. Это общепризнанный показатель, и именно боязнь кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии нередко заставляет практических врачей отказываться от проведения вторичной профилактики либо нарушать ее регламент [15, 16].

Для классификации геморрагических осложнений нами был использован принцип, предложенный S. Fihn и соавт. [15]. Кровотечение считали большим, если уровень гемоглобина был менее 2 г/дл, возникала необходимость трансфузии эритроцитной массы. К большим относили все внутричерепные или забрюшинные кровотечения, а также случаи, когда требовалось оперативное вмешательство. Во всех остальных случаях кровотечение признавали малым.

После выписки из стационара в группе пациентов, получавших промежуточные дозы НМГ, геморрагических осложнений зафиксировано не было, в то время как в контрольной группе они были у 3 (6%) больных. Малые кровотечения были зафиксированы у 2 пациентов. У них наблюдали эпизод макрогематурии, потребовавший экстренной госпитализации больных и проведения курса стационарного лечения. При этом МНО на момент развития осложнений составляло более 4,0. Еще у 1 больного развилась спонтанная забрюшинная гематома, что нами было расценено как большое кровотечение. В последующем пациент был переведен на промежуточные дозы НМГ.

Другие осложнения

Смертельных исходов, эпизодов тромбоцитопении ни в основной, ни в контрольной группах выявлено не было. У 1 пациента основной группы развилась аллергическая реакция на препарат, в результате чего пациент самостоятельно прекратил лечение и был впоследствии повторно госпитализирован с рецидивом ТГВ.

В табл. 4

представлены сводные данные об эффективности и безопасности использования различных классов антикоагулянтов.

Динамика клинической симптоматики

В обеих группах наблюдали быстрый регресс имевшейся симптоматики. К концу 1-го месяца наблюдения отек сохранялся у 6 (13,6%) из 44 осмотренных пациентов основной группы и у 7 (15,9%) из 46 осмотренных пациентов контрольной. Боли в пораженной конечности в основной группе не отметили ни в одном случае. В контрольной группе у 1 (2,2%) больного присутствовали указанные жалобы.

Данные, полученные нами через 1 мес с момента начала фармакопрофилактики, продемонстрировали отсутствие статистически значимой разницы в частоте фиксации симптомов в группах больных. В связи с этим в качестве оценки субъективных и объективных результатов лечения мы использовали параметры КЖ пациентов.

По результатам тестирования рассчитывали индекс КЖ (Х), который условно отражал степень снижения физического, болевого, психологического и социального благополучия пациента. Интерпретировали данный показатель следующим образом: Х≤25% - отсутствие или легкая степень изменений, 25%<Х≤50% - умеренные нарушения, 50%<Х≤75% - серьезные нарушения, Х>75% - критические нарушения КЖ респондента (табл. 5.).

Анализируя результаты тестирования, мы обнаружили, что КЖ больных значимо не различалось. К 6-му месяцу лечения в 75% случаев участники исследования считали состояние своего здоровья вполне удовлетворительным. 5% всех респондентов ответили на вопросы анкеты отрицательно (Х=0%), т.е. сочли себя абсолютно здоровыми. У 58% опрошенных были установлены легкие изменения КЖ (0%<Х≤25%), у 30% - умеренные нарушения КЖ (25%<Х≤50%), у остальных 7% - серьезные и критические нарушения основных параметров КЖ.

На рисунке

Рисунок 1. Динамика изменения качества жизни у больных разных групп.
представлена динамика индекса КЖ. В обеих группах отчетливо видно улучшение КЖ. Имеющиеся данные позволяют говорить, что выбор препарата для вторичной профилактики не определяет уровень КЖ.

Таким образом, в своем исследовании мы не выявили преимуществ вторичной профилактики ТГВ с помощью промежуточных доз НМГ в сравнении со стандартной терапией АВК, что подтверждается и рядом других исследований [17-19]. При анализе частоты рецидива ВТЭО мы не обнаружили статистически значимых различий в зависимости от используемого препарата.

Оценивая частоту геморрагических осложнений, мы должны отметить, что НМГ оказались более безопасными: не было зафиксировано ни одного эпизода кровотечения. В контрольной группе таковых было 3 (6%). При этом стандартом антикоагулянтной терапии была общепринятая схема приема АВК, целью которой являлось достижение и поддержание целевых значение МНО в интервале от 2,0 до 3,0 в течение всего курса 6-месячной фармакопрофилактики [20, 21]. Отсутствие геморрагических осложнений у пациентов, принимающих НМГ, было зафиксировано и в ряде других международных исследований, где использовались промежуточные дозы [22-24]. Частота кровотечений в нашем исследовании в группе с АВК находится в минимуме общемировых значений. Так, в исследовании ISCOAT частота кровотечений при приеме варфарина составляла 16,5%, причем 15% из них являлись большими [25].

Мы провели ретроспективную оценку риска геморрагических осложнений вторичной профилактики ВТЭО у наших пациентов [8]. Пациентов разделили на две группы (табл. 6).

К группе высокого риска отнесли больных, имевших один или более предрасполагающих факторов геморрагических осложнений: хирургическая операция или травма в предшествовавшие 14 дней, анамнез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит с эпизодами кишечных кровотечений, макрогематурия в прошлом, острое нарушение мозгового кровообращения давностью не более 14 дней, тромбоцитопения менее 150 · 109/л.

Таким образом, в основной группе оказалось существенно больше пациентов с высоким риском кровотечения. Очевидно, при выборе лечащими врачами НМГ в качестве средства профилактики рецидива ТГВ они принимали во внимание этот фактор. Вместе с тем эти данные лишь подтверждают большую безопасность НМГ в отношении геморрагических осложнений - в группе, где каждый четвертый имел высокий риск кровотечений, их удалось избежать, тогда как в контрольной группе, где таких больных было гораздо меньше, мы зафиксировали геморрагии.

В заключение мы хотим еще раз подчеркнуть, что основной задачей, стоящей перед клиницистом, ведущим пациента с ТГВ, служит выбор оптимального антикоагулянта для проведения профилактики.

Проведенное исследование показало, что использование промежуточных доз НМГ сопоставимо с точки зрения клинической эффективности (предотвращение рецидивов ВТЭО) со считающимся «золотым стандартом» вторичной профилактики назначением АВК. Вместе с тем НМГ более безопасны, если оценивать терапию с точки зрения риска геморрагических осложнений. В отношении таких показателей, как симптоматика нарушений венозного кровообращения (отек, боль), КЖ пациентов, оцененное в среднесрочном периоде, мы не выявили различий в зависимости от того, какой из вариантов профилактики был назначен.

Конфликт интересов: Исследование не имело стороннего финансирования. С.Г. Леонтьев сообщает о получении гонораров за чтение лекций от компаний «Санофи-Авентис» и «Никомед». А.И. Кириенко сообщает, о получении гонораров за чтение лекций от компании «Санофи-Авентис».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования – С.Л., А.К.

Сбор и обработка материала – С.Л., А.М., Е.М., И.Л.

Статистическая обработка данных – А.М., В.А.

Написание текста – С.Л., А.М., Л.Г.

Редактирование – А.К., С.Л.

Коллектив авторов участвует в реализации Приоритетного направления развития №4 (раздел «Хирургия») ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение заболеваний магистральных сосудов нижних конечностей и связанных с ними гипоксических нарушений».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail