Введение

Периферическая артропатия (ПА) является одним из наиболее частых внекишечных проявлений (ВКП) воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), в частности язвенного колита (ЯК), встречаясь примерно у 14% пациентов [1—4].

В основе патогенеза развития ВКП при ВЗК, в частности скелетно-мышечных, лежит комбинация генетических факторов, влияния окружающей среды, изменения врожденного и приобретенного иммунного ответа, а также особенностей микробного пейзажа [4, 5]. Наличие аллелей в главном комплексе гистосовместимости DRB1*0103, B27 и B58 является предрасполагающим фактором для развития ВКП [6], а курение при ЯК, наоборот, рассматривается как протективный фактор [7]. Сообщается, что ВКП могут развиться из-за перекрестной реактивности, когда антиген-специфические иммунные реакции, направленные против антигенов кишечника, затрагивают другие ткани организма, так же как и вследствие снижения микробного разнообразия [8].

Отмечено, что ПА при ВЗК ассоциирована с активностью заболевания [9] и является преимущественно клиническим диагнозом, для установления которого нет достоверных лабораторных маркеров, таких как ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду [4, 10]. Классически выделяют два типа ПА: при 1-м типе асимметрично поражаются крупные суставы на фоне обострения ВЗК, при 2-м типе взаимосвязь с воспалительной активностью заболевания не выявлена, и вовлекаются ≥5 мелких симметричных суставов [1].

Поражение суставов при ЯК значительно снижает качество жизни пациентов. К тому же возникает необходимость в привлечении разных специалистов, в исключении тяжелых ревматологических заболеваний и эскалации терапии [11, 12]. В связи с этим представляется актуальным поиск прогностических факторов, влияющих на развитие ПА, для возможной профилактики данного ВКП ВЗК.

Цель исследования — выявить предикторы развития ПА у пациентов с легкой и среднетяжелой атакой ЯК в течение 12 мес лечения.

Материал и методы

В исследование проспективно включались пациенты, проходившие стационарное лечение в гастроэнтерологическом отделении Клиники им. Петра Великого и амбулаторное наблюдение в Северо-Западном центре лечения ВЗК на базе ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России. В работу также ретроспективно включены пациенты, которые находились под регулярным динамическим наблюдением по поводу ЯК.

Критерии включения:

1) пациенты с верифицированным ЯК с легкой и среднетяжелой атакой;

2) отсутствие периферической артропатии в анамнезе;

3) возраст старше 18 лет;

4) подписанное информированное добровольное согласие (для лиц проспективной группы);

5) наличие эндоскопического контроля на момент включения;

6) ежеквартальное наблюдение у специалистов (для лиц про- и ретроспективных групп) с целью уточнения диагноза ПА.

Критерии невключения: наличие кишечных инфекций на момент включения в исследование.

Критерии исключения: замена диагноза «язвенный колит» на диагноз «болезнь Крона», беременность.

Диагноз ЯК верифицирован на основании клинико-лабораторных, эндоскопических и морфологических данных согласно актуальным клиническим рекомендациям, активность заболевания рассчитывалась по индексу Мейо [9]. Понятие «периферическая артропатия» у пациентов расценивалось как болевой синдром и/или воспаление в крупных и мелких суставах (1-й и 2-й типы ПА) после исключения ревматологической патологии (ревматоидного артрита, заболевания соединительной ткани, остеоартрита) и артралгий вследствие медикаментозного воздействия (отмены системных глюкокортикостероидов (ГКС), азатиоприна, ингибиторов фактора некроза опухоли альфа и т.д.) [1].

Для определения ранних прогностических маркеров развития ПА принято решение об анализе данных на момент включения в исследование. Оценивали жалобы пациентов (частота стула, примесь крови в стуле, наличие лихорадки, боли в животе, клинической ремиссии, исходные ВКП). Учитывали клинические данные (тяжесть атаки по индексу Мейо, интенсивность первой атаки и потребность в ГКС, длительность заболевания, возраст начала симптомов, наличие осложнений в анамнезе (токсическая дилатация, кровотечение), стероидозависимости и стероидорезистентности, статус курения, частоту госпитализаций за предыдущий год, индекс массы тела). Кроме того, анализировали лабораторные показатели (уровни лейкоцитов, гемоглобина, трансаминазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, C-реактивного белка (СРБ), общего белка, альбумина, фекального кальпротектина (ФК)), результаты анализа кала на скрытую кровь. У всех пациентов оценивали эндоскопическую активность на момент включения и наиболее частые изменения при морфологическом исследовании (базальный плазмоцитоз, деформация крипт, инфильтрация собственной пластинки, криптиты и крипт-абсцессы).

Статистический анализ. Полученные результаты обработаны с помощью методов параметрической и непараметрической статистики с использованием стандартного пакета программ статистического анализа IBM SPSS, версия 26 (IBM Corporation, США).

Оценка соответствия распределения количественных показателей закону Гаусса проведена с помощью критерия Колмогорова—Смирнова, показателей эксцесса и асимметрии. Ввиду преимущественного выявления показателей с распределением, отличным от нормального, описывали их медианой (Me) с интерквартильным размахом.

Однофакторный анализ номинальных показателей проведен с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера с учетом условий их применения с поправкой Бонферрони на множественные сравнения при анализе четырехпольных таблиц. Для качественных данных приведено отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Сравнение двух групп по количественным шкалам выполнено на основе непараметрического критерия Манна—Уитни. Сравнение связанных совокупностей проведено с помощью критерия Фридмана для количественных и качественных порядковых показателей и непараметрического критерия Кохрена для качественных бинарных.

По совокупности силы связи между признаками, уровня p-критерия и ОШ выбраны показатели для выполнения бинарного логистического регрессионного анализа качественных и количественных переменных с оценкой скорректированных ОШ. Диагностическую значимость прогностических моделей оценивали с помощью метода ROC-кривых, определяли чувствительность, специфичность и точность моделей. Уровень статистической значимости зафиксирован на уровне вероятности ошибки 0,05.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России (протокол №6 от 19.06.2024).

Результаты

Первоначально проанализированы данные 162 пациентов, однако в дальнейшем массив сократился до 118 пациентов (48,3% — проспективно) согласно критериям невключения и исключения. У пациентов преимущественно отмечалась среднетяжелая атака — в 76,3% случаев, с распространенным поражением толстой кишки (проктосигмоидит — 52,5%, панколит — 39,0%). Женщины составляли 53,4%. Медиана возраста пациентов на момент включения составила 36,5 года (29,0—49,0).

В течение 12 мес наблюдения ПА развилась у 66 (55,9%) пациентов. Ввиду включения в исследование ретроспективной группы первоначально проведено сравнение частоты развития случаев ПА через 12 мес по сравнению с проспективной группой. Частота составила 51,5% (n=34) в проспективной группе и 48,5% (n=32) в ретроспективной (p=0,432), в связи с этим обе группы в дальнейшем оценивали вместе. Динамика развития ПА в течение 12 мес представлена на рис. 1.

Рис. 1. Динамика развития периферической артропатии у пациентов с легкой и среднетяжелой атакой язвенного колита в течение 12 мес.

При сравнении исходных характеристик пациентов группы с развившейся ПА и группы без ПА в течение 12 мес не было статистически значимых различий по половому признаку, индексу массы тела, протяженности поражения при ЯК, тяжести атаки (легкая/среднетяжелая), наличию крови в стуле, болевому абдоминальному синдрому, лихорадке, статусу курения, эндоскопической и гистологической активности (p>0,05). На вероятность развития ПА в течение 12 мес также не влияли такие показатели неблагоприятного прогноза ЯК, как дебют в молодом возрасте (p=0,421), потребность в системных ГКС при первой атаке (p=0,165), тяжелая первая атака (p=0,441).

Статистически значимые факторы, влияющие на вероятность развития ПА через 12 мес, представлены в таблице. При проведении однофакторного анализа выявлено, что частота развития ПА в течение 12 мес была выше при наличии у пациента базального плазмоцитоза по данным морфологического исследования (p=0,004). Протективными факторами для развития ПА являются такие признаки, как диарейный синдром на 3—4 раза в сутки чаще привычного (2 балла по подшкале Мейо, p=0,039), наличие осложнений в анамнезе (p=0,043), стероидозависимость и другие ВКП исходно (p=0,035), деформация крипт по данным патоморфологического исследования (p<0,001), назначение иммуносупрессорной терапии (p=0,005), не более одного эпизода госпитализации по поводу активности заболевания за предыдущий год (p=0,004).

Частота развития периферической артропатии в течение 12 мес лечения в зависимости от клинических и анамнестических показателей

Примечание. ПА — периферическая артропатия; ВКП — внекишечные проявления.

При развитии ПА в течение 12 мес длительность ЯК на момент включения в исследование была ниже, чем у пациентов без ПА, — Me 8,0 мес (3,0—22,0) по сравнению с Me 60,0 мес (32,2—84,0), p<0,001.

С включением всех перечисленных показателей нами разработана прогностическая модель для определения вероятности развития ПА в течение 12 мес в зависимости от качественных и количественных факторов методом бинарной логистической регрессии. Наблюдаемая зависимость описывается уравнениями:

P=1/(1+e^–z)·100%

z=1,124–21,03·X_О+1,32·X_БП–1,90·X_Дк–0,01·X_ДЗ,

где P — вероятность развития артропатии через 12 мес наблюдения (%); X_О — наличие осложнений ЯК в анамнезе (0 — отсутствие, 1 — наличие); X_БП — наличие базального плазмоцитоза исходно (0 — отсутствие, 1 — наличие); X_Дк — наличие деформации крипт на момент включения (0 — отсутствие, 1 — наличие); X_ДЗ — длительность ЯК (мес).

Для получения модели использован пошаговый алгоритм (метод исключения Вальда), который завершился на 8-м шаге, значение χ²=43,985. Полученная регрессионная модель являлась статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, 46,5% дисперсии вероятности развития ПА в течение 12 мес лечения определяются факторами, включенными в модель.

В ходе проведения многофакторного анализа выявлено, что в модели наличие осложнения в анамнезе не имело статистически значимой связи с исходом (p=0,999). Наличие базального плазмоцитоза по морфологическим данным увеличивало вероятность развития ПА в течение 12 мес в 3,75 раза (95% ДИ 1,07—13,18; p=0,04), а наличие деформации крипт снижало шанс в 6,71 раза (ОШ 0,15; 95% ДИ 0,05—0,43; p<0,001) (рис. 2). Увеличение длительности ЯК на момент включения на каждый 1 мес снижало вероятность исхода в 1,01 раза (ОШ 0,990; 95% ДИ 0,979—1,000; p=0,049).

Рис. 2. Оценка предикторов развития периферической артропатии в течение 12 мес.

ОШ — отношение шансов; ДИ — 95% доверительный интервал.

Пороговое значение логистической функции P определено с помощью метода анализа ROC-кривых (рис. 3). Площадь под ROC-кривой составила 0,874±0,034 (95% ДИ 0,808—0,940). Модель была статистически значимой (p<0,001). Значение логистической функции в точке cut-off составило 0,63%. При значениях p≥0,63% определялся высокий шанс развития ПА в течение 12 мес лечения, а при значениях p<0,63% — низкий шанс. Чувствительность и специфичность модели при данном пороговом значении составили 80,4 и 80,9% соответственно. При проверке модели чувствительность составила 80,4%, специфичность — 80,9%, общая точность — 80,6%.

Рис. 3. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности развития периферической артропатии в течение 12 мес от значений прогностической модели.

Обсуждение

Периферическая артропатия — наиболее часто встречающееся ВКП ВЗК, которое может привести к значительному снижению показателей качества жизни пациента. При ПА необходимо ведение пациента мультидисциплинарной командой [11, 13]. Целью нашего исследования было выявление предикторов развития ПА в течение 12 мес для прогнозирования течения ЯК.

В работу включено про- и ретроспективно 118 пациентов с легкой и среднетяжелой атакой ЯК по индексу Мейо без исходной ПА. Все пациенты наблюдались или имели записи в амбулаторных и стационарных картах (для ретроспективной группы) о визите каждые 3 мес для оценки наличия у них ПА. Исходно оценивались клинические (жалобы, анамнез, наличие ВКП, лечение) и лабораторные данные, результаты эндоскопического и морфологического исследования. В дальнейшем выявлены признаки, ассоциированные с развитием ПА в течение 12 мес, после чего проведен многофакторный анализ с разработкой модели с помощью бинарной логистической регрессии и построением ROC-кривых.

В нашем исследовании ПА через 12 мес развилась у 55,9% пациентов, что превышает среднестатистические показатели [1, 3, 4]. Однако в некоторых исследованиях развитие ВКП встречалось в 31,9—52,3% случаев при превалировании скелетно-мышечных проявлений, но медиана времени развития была больше — 7,3 года (±3,9) [14—16]. Более частое развитие ПА в нашей работе, возможно, связано с особенностями выборки — включались пациенты, которые проходили регулярное динамическое наблюдение с прицельным скринингом на наличие ВКП, вследствие чего наличие суставного синдрома не упускалось из поля зрения специалистов.

По данным литературы, ВКП могут развиваться чаще у пациентов с очень ранним началом ВЗК и в педиатрической когорте [17], однако не все исследования это подтверждают [4]. В нашем исследовании не было связи развития ПА с возрастом пациентов (p>0,05), однако выявлялось, что ВКП чаще развиваются в первые годы заболевания — Me 8,0 мес (3,0—22,0), p<0,001.

При проведении однофакторного анализа в нашей работе не выявлена статистически значимая связь с активностью и протяженностью поражения при ЯК, что обычно считается ассоциированными факторами, повышающими эту вероятность более чем в 2,5 раза [18]. Однако в последних исследованиях показано, что 53,0—72,5% пациентов не имеют признаков активного заболевания [10]. Возможно, на отсутствие связи ПА с активностью также влияло включение в анализ артропатии 2-го типа, которая не зависит от обострения заболевания.

Лабораторные данные, такие как ФК, уровни лейкоцитов, гемоглобина, общего белка, альбумина и СРБ, не имели статистически значимой взаимосвязи (p>0,05), что подтверждается общемировыми данными [4, 10].

При развитии ПА базальный плазмоцитоз встречался значительно чаще — в 77,8% случаев по сравнению с 46,1% без ВКП (p=0,004). Данная морфологическая характеристика ассоциирована с ЯК и обладает отрицательным прогностическим значением для развития обострения, несмотря на наличие клинической ремиссии [19], однако ее влияние на возникновение ВКП в литературе не описано.

Статистически значимо реже при развитии ПА встречались умеренный диарейный синдром на момент включения, наличие осложнений в анамнезе, деформация крипт, назначение иммуносупрессивной терапии (азатиоприн, 6-меркаптопурин), наличие 1 случая госпитализации за предыдущий год по основному заболеванию. У пациентов без стероидозависимости и с имеющимся другим ВКП ПА в течение 12 мес не развилась.

По данным многофакторного анализа, базальный плазмоцитоз повышал вероятность развития ПА в течение 12 мес в 3,75 раза (p=0,004), а протективными факторами были деформация крипт — наличие этого фактора снижало шанс в 6,71 раза (p<0,001), и длительность ЯК — при увеличении анамнеза ЯК на каждый месяц шанс снижался в 1,01 раза (p=0,049). На основании полученных результатов смоделирована регрессионная модель (p<0,001), площадь под кривой составила 0,874±0,034 (95% ДИ 0,808—0,940). При значении в точке cut-off 0,63% чувствительность модели составила 80,4%, специфичность — 80,9%, общая точность — 80,6%.

В нашей работе есть некоторые ограничения. Во-первых, включены две группы пациентов — проспективная и ретроспективная, что может обусловить дополнительные ошибки интерпретации, поэтому требуется дальнейшее проспективное исследование. Во-вторых, при включении не разделялись типы ПА, что могло изменить представления о предикторах.

Заключение

Периферическая артропатия — одно из частых внекишечных проявлений язвенного колита, снижающее качество жизни пациентов. Разработанная модель на основе клинических и патоморфологических признаков позволяет с умеренной точностью прогнозировать развитие периферической артропатии в течение 12 мес у пациентов с легкой и среднетяжелой атакой язвенного колита.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Бакулин И.Г.

Сбор и обработка материала — Расмагина И.А.

Статистический анализ данных — Машевский Г.А., Шелякина Н.М.

Написание текста — Расмагина И.А.

Редактирование — Бакулин И.Г.

Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда №24-25-20127 (https://rscf.ru/project/24-25-20127/) и Санкт-Петербургского научного фонда на базе ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Bakulin I.G.

Data collection and processing — Rasmagina I.A.

Statistical analysis — Mashevsky G.A., Shelyakina N.M.

Text writing — Rasmagina I.A.

Editing — Bakulin I.G.

Funding: The study was supported by a grant from the Russian Science Foundation No. 24-25-20127 (https://rscf.ru/project/24-25-20127/) and the St. Petersburg Science Foundation, and was conducted at the North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov of the Russian Ministry of Health.