Введение
Частота выявления дефицита витамина B12 (вит. B12) у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2), получающих метформин, колеблется от 5,8 до 52% и напрямую зависит от длительности приема и дозы метформина, что связано со снижением абсорбции вит. B12 [1—3].
Рекомендации по коррекции уровня витамина B12 должны основываться на установленной взаимосвязи его потребления и биохимических маркеров статуса вит. B12. Однако до сих пор методы формирования рекомендаций на основе фактических данных о дозе—реакции не разработаны в связи с отсутствием достаточного количества исследований.
Текущие рекомендации, касающиеся потребления вит. B12, разработаны на основании факторного подхода, который включает суммирование ежедневных потерь вит. B12, измеренных путем снижения радиоактивности после введения меченого вит. B12 или экскреции вит. B12 с желчью, которые необходимо компенсировать за счет потребления вит. B12 с пищей. Ежедневные потери вит. B12 у внешне здоровых взрослых и пожилых людей составляют от 1,4 до 5,1 мкг. В европейских странах взрослым и пожилым людям предлагается потреблять от 1,4 до 3 мкг вит. B12 в день. Следует отметить, что эти рекомендации в основном направлены на предотвращение серьезных симптомов дефицита, в то время как долгосрочные последствия для здоровья не принимаются во внимание [4].
В международных рекомендациях отмечена необходимость индивидуального подхода в дозировании и способе введения вит. B12. Кроме того, вследствие накопления научных данных о механизмах всасывания цианокобаламина представляется важным изучение корреляции между принимаемой дозой и показателями уровня биомаркеров в крови, в связи с чем в данном исследовании рассмотрены разные режимы дозирования.
Традиционным способом введения вит. B12 являются внутримышечные инъекции. Альтернатива в виде перорального приема появилась в середине XX века, когда несколько исследований показали, что концентрация вит. B12 в сыворотке крови нормализуется после приема высоких пероральных доз за счет градиента концентрации [5]. Однако в ряде публикаций отмечено, что высокие дозы ассоциированы с риском развития онкологических заболеваний. Так, в 2019 г. в ходе многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования B-PROOF установлено, что прием витаминов группы B умеренно связан с более высоким риском возникновения рака в целом и значительно связан с более высоким риском развития колоректального рака; в 2021 г. ученые из Сингапура, проспективно проанализировав когорту из 63 257 мужчин и женщин в возрасте 45—74 лет, установили, что высокий уровень потребления вит. B12 связан с повышенным риском развития рака легких (p-тенденция=0,03) [6].
Пероральный способ восполнения дефицита вит. B12 становится все более популярным ввиду высокой экономии средств, простоты применения и отсутствия постинъекционных осложнений [7—9]. В метаанализе, проведенном британскими учеными, показана потенциальная экономия средств при переходе на альтернативные методы лечения. Это связано со снижением затрат на расходные материалы и работу сотрудников, выполняющих инъекции [8, 10]. В 2024 г. египетские ученые опубликовали результаты метаанализа оценки трех способов введения вит. B12: перорального, внутримышечного и сублингвального, в котором пришли к выводу, что все способы могут эффективно повышать уровень препарата в крови [11].
В настоящее время способ приема и схема дозирования вит. B12 зависят от тяжести клинических симптомов и причины развития его дефицита. Пероральное введение рассматривается для пациентов с бессимптомным, легким течением дефицита вит. B12, при котором нет нарушений абсорбции или сложностей с соблюдением режима лечения [12].
В Международном медицинском журнале, издаваемом Оксфордским университетом, для перорального введения цианокобаламина рекомендована схема: 1000 мкг/сут в течение 1 мес, затем 125—1000 мкг/сут, пока не будет устранена причина дефицита кобаламина. Пероральный прием вит. B12 предпочтителен для пациентов, имеющих коагулопатию, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты [13, 14].
Тунисские ученые в 2024 г. опубликовали работу, в которой предложили начинать терапию дефицита вит. B12 с перорального приема препарата с исследованием уровня вит. B12 через 3 мес для оценки целесообразности продолжения использования таблетированной формы. Доза препарата в статье не указана. Рекомендована заместительная терапия препаратами вит. B12 во время приема метформина [15, 16].
На основании проведенных исследований по изучению зависимости между высокой дозой вит. B12 и количеством всосавшегося витамина путем пассивной диффузии составлена табл. 1, помогающая оптимизировать дозирование.
Таблица 1. Количественные характеристики всасывания витамина B12 (вит. B12) Анкерманн путем пассивной диффузии в зависимости от перорально принятой дозы
| Доза (мг) | Количество всосавшегося вит. B12 (мг), всего | Всасывание с участием внутреннего фактора | Пассивная диффузия |
| 10 | 1,38 | 1,3 | 0,08 |
| 100 | 2,365 | 1,477 | 0,887 |
| 1 000 | 10,484 | 1,498 | 8,99 |
| 10 000 | 91,486 | 1,499 | 89,986 |
Для низких доз установлены иные закономерности: при потреблении вит. B12 в количестве 0,1—0,5 мкг усваивается более 70%; при более высоком потреблении усвоение снижается примерно до 50% при дозе 1 мкг, до 15% при дозе 10 мкг и до 3% при дозе 25—50 мкг. При приеме более 25 мкг усваивается только 1% дозы за счет пассивной диффузии, что объясняет, почему относительное повышение уровня вит. B12 в сыворотке крови пропорционально логарифму дозы [17].
Таким образом, при всем многообразии вариантов применения препаратов вит. B12 единые подходы в зависимости от клинических, лабораторных и анамнестических данных больных СД2 с дефицитом вит. B12 на фоне приема метформина к настоящему моменту только формируются, что делает актуальным изучение данной проблемы.
Цель исследования — изучить корреляции между режимом дозирования, биохимическими маркерами статуса вит. B12 в крови, динамикой клинических симптомов при применении стандартной ежедневной высокодозной пероральной терапии или высокой дозы 1 раз в неделю у пациентов с СД2, принимающих метформин.
Материалы и методы
Характеристика пациентов. В исследование включено 60 больных СД2 (32 (53,3%) мужчины, 28 (46,7%) женщин в возрасте от 27 лет до 61 года, средний — 52,8±9,8 года) с выявленным дефицитом вит. B12 (<200 пг/мл) и/или холотранскобаламина (holo-TC, <35 пмоль/л) на фоне приема метформина. Анамнестическая длительность СД2 колебалась от 4 мес до 24 лет.
Рандомизация пациентов на 2 группы для приема цианокобаламина по двум схемам произведена методом конвертов. Анамнестическая и демографическая характеристика больных представлена в табл. 2.
Таблица 2. Характеристика больных сахарным диабетом 2 типа, включенных в исследование
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа |
| Всего больных, n | 30 | 30 |
| мужчин, n (%) | 18 (60)* | 14 (46,7) |
| женщин, n (%) | 12 (40)* | 16 (53,3) |
| Средний возраст, годы | 54,7±9,8 | 50,9±13,1 |
| Анамнестическая длительность СД2, мес | 52 [11; 291]* | 70 [4; 204] |
| Длительность приема метформина, мес, n (%) | 52 [11; 291]* | 63,7 [4; 204] |
| до 1 года | 4 (13,3) | 8 (26,7) |
| от 1 года до 5 лет | 12 (40) | 4 (13,3) |
| более 5 лет | 14 (46,7) | 18 (60) |
| Курение, n (%) | 9 (30) | 5 (16,7) |
| Избыточная масса тела, n (%) | 8 (26,7) | 3 (10) |
| Ожирение, n (%) | 12 (40) | 14 (46,7) |
| I степени | 8 (26,7) | 7 (23,3) |
| II степени | 3 (10) | 6 (20) |
| III степени | 1 (3,3) | 1 (3,3) |
| Диабетическая полинейропатия, n (%) | 12 (40) | 12 (40) |
Примечание. * — p<0,05 — статистическая значимость различий между показателями 1-й и 2-й групп. Данные представлены в виде абсолютных значений и процентных долей — n (%), средних арифметических величин и стандартных отклонений — M±SD. Здесь и в табл. 3: данные представлены в виде медианы, минимального и максимального значений. СД2 — сахарный диабет 2 типа.
Группы были сопоставимы по числу включенных в исследование пациентов, среднему возрасту, числу лиц с диабетической полинейропатией. Среди больных 1-й группы было больше мужчин, курильщиков и пациентов с избыточной массой тела. Пациенты 2-й группы имели более длительный диабетический анамнез и стаж приема метформина.
В 1-й группе монотерапию метформином (средняя суточная доза 1750 мг) получали 7 (23,3%) больных, метформин (средняя суточная доза 1662,5 мг) в составе комбинированной терапии — 23 (76,7%). Исходный средний уровень вит. B12 составил 125 [82,4; 189,3] пг/мл, holo-TC — 24,4 [13,5; 33] пмоль/л.
Во 2-й группе монотерапию метформином (средняя суточная доза 2000 мг) получали 8 (26,7%) больных, а метформин (средняя суточная доза 1525 мг) в составе комбинированной терапии — 22 (73,3%). Исходный средний уровень вит. B12 составил 154,15 [91,8; 195] пг/мл, holo-TC — 27,5 [15; 34,1] пмоль/л.
В исследование не включены пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, приводящими к уменьшению всасывания вит. B12, принимающие препараты, влияющие на метаболизм вит. B12, пациенты с наличием периферической нейропатии иной этиологии.
Препарат. В обеих группах использовался препарат B12 Анкерманн («Artesan Pharma GmbH & Co. KG», Германия), таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 1 мг цианокобаламина, фармакотерапевтическая группа: антианемические препараты, вит. B12 (цианокобаламин и его аналоги), цианокобаламин.
Режим дозирования. Пациентам 1-й группы препарат назначали по 1000 мкг перорально ежедневно в течение 8 нед, пациентам 2-й группы — по 1000 мкг перорально 1 раз в неделю на протяжении 16 нед.
Методы исследования. Уровень вит. B12 в крови пациентов определяли методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа, использовали платформу модульную для биохимического и иммунохимического анализа Cobas 6000 («Roche Diagnostics GmbH», Германия).
Уровень holo-TC определяли методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах (CMIA), использовали анализатор иммунохимический модульный Architect i2000SR («Abbott Laboratories», США).
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel с применением анализа вариационных рядов с характеристикой распределения частот, статистики Вилкоксона в случае некорректности применения параметрических методов статистики. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), минимального и максимального значений. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. При сравнении нормально распределенных количественных показателей, рассчитанных для двух связанных выборок, использовали парный t-критерий Стьюдента, различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.
Результаты
У пациентов 1-й группы по окончании курса терапии отмечено повышение уровня вит. B12 со 125 [82,4; 189,3] пг/мл до 695,4 [448; 906,2] пг/мл (p<0,01), при котором дефицит вит. B12 исключен, так как превышает значение 450 пг/мл. Уровень holo-TC вырос с 24,4 [13,5; 33] пмоль/л до 157 [35,3; 201] пмоль/л (p<0,01), что подтверждает эффективное устранение дефицита вит. B12 достижением референсных значений >50 пмоль/л.
У пациентов 2-й группы по результатам терапии выявлено повышение уровня вит. B12 со 154,15 [91,8; 195] пг/мл до 343,5 [160,7; 585] пг/мл (p<0,01), что соответствует пограничному значению содержания вит. B12 в крови (200 пг/мл<вит. B12<450 пг/мл). При этом уровень holo-TC вырос с 27,5 [15; 34,1] пмоль/л до 82,2 [35; 126,8] пмоль/л (p<0,01), что говорит об отсутствии дефицита вит. B12, так как holo-TC >50 пмоль/л.
Сравнительная динамика уровней вит. B12 и holo-TC в крови пациентов в зависимости от применяемой схемы дозирования представлена на рис. 1, 2.
Рис. 1. Сравнительная динамика уровней вит. B12 в крови пациентов в зависимости от схемы лечения.
Здесь и на рис. 2: * — p<0,01 — статистическая значимость различий между показателями. 1 — зона дефицита вит. B12; 2 — зона пограничного значения уровня вит. B12.
Рис. 2. Сравнительная динамика уровней holo-TC в крови пациентов в зависимости от схемы лечения.
1 — зона дефицита holo-TC; 2 — зона пограничного значения уровня holo-TC.
Динамика биохимических маркеров статуса вит. B12 на фоне фармакотерапии с применением различных режимов дозирования приведена в табл. 3.
Таблица 3. Динамика биохимических маркеров статуса витамина B12 на фоне фармакотерапии с применением разных режимов дозирования
| Показатель (референсные значения) | Время определения (до/после лечения) | 1-я группа | 2-я группа |
| Средний уровень вит. B12 (200—770 пг/мл) | До | 125 [82,4; 189,3] | 154,15 [91,8; 195] |
| После | 695,4 [448; 906,2]** | 343,5 [160,7; 585]** | |
| Средний уровень holo-TC (35—165 пмоль/л) | До | 24,4 [13,5; 33] | 27,5 [15; 34,1] |
| После | 157 [35,3; 201]** | 82,2 [35; 126,8]** |
Примечание. ** — p<0,01 — статистическая значимость различий между показателями до и после лечения.
В 1-й группе выявлены следующие нежелательные явления: головная боль — у 6 (20%) пациентов, аллергические реакции в виде зуда конечностей — у 5 (16,7%), диарея и головокружение — у 1 (3,3%). Симптом головной боли носил эпизодический характер в разные сроки применения цианокобаламина, коррекция схемы приема препарата не потребовалась. Симптомы диареи и головокружения развились на 7-й неделе приема цианокобаламина и также были однократными. Аллергические реакции в виде зуда конечностей появились на 2-й и 3-й неделях приема препарата, в связи с этим данные пациенты принимали антигистаминные средства. Прием препарата продолжен. Нежелательных явлений у пациентов 2-й группы не было.
Обсуждение
В исследовании, проведенном нами ранее, дефицит вит. B12 (<200 пг/мл) выявлен у 15% пациентов с СД2, получавших фармакотерапию метформином. Средний уровень holo-TC у пациентов с дефицитом вит. B12 составил 18,6 [12,5; 35,9] пмоль/л. У 61,7% пациентов установленные значения вит. B12 расценены как пограничные (в диапазоне 200—450 пг/мл), т.е. в зоне функционального дефицита [18].
Полученные данные подтверждают целесообразность применения вит. B12 у больных СД2 с целью купирования и/или профилактики дефицита.
Проведенное нами исследование по изучению корреляции между режимом дозирования, биохимическими маркерами статуса вит. B12 в крови, динамикой клинических симптомов показало, что обе схемы (еженедельный пероральный прием 1000 мкг цианокобаламина на протяжении 16 нед и ежедневный прием 1000 мкг на протяжении 8 нед) привели к ликвидации дефицита вит. B12 у пациентов с СД2, получающих фармакотерапию метформином.
У пациентов, принимавших цианокобаламин ежедневно в дозе 1000 мкг на протяжении 8 нед, уровень вит. B12 увеличился значительнее и достиг референсного значения 695,4 [448; 906,2] пг/мл (>450 нг/л), подтверждающего отсутствие дефицита. У пациентов этой группы отмечен ряд нежелательных явлений, таких как головная боль, аллергические реакции, диарея и головокружение, но отмена фармакотерапии препаратом вит. B12 не потребовалась.
У пациентов, принимающих цианокобаламин еженедельно перорально в дозе 1000 мкг на протяжении 16 нед, уровень вит. B12 вырос менее выраженно в сравнении с пациентами 1-й группы и достиг пограничного значения 343,5 [160,7; 585] пг/мл (200 пг/мл<вит. B12<450 пг/мл), что может свидетельствовать о наличии функционального дефицита вит. B12. Для исключения функционального дефицита вит. B12, согласно международным клиническим рекомендациям, проведено определение holo-TC, средний уровень которого у пациентов 2-й группы составил 82,2 [35; 126,8] пмоль/л. Превышение значения данного показателя >50 пмоль/л является лабораторным диагностическим критерием, который позволяет исключить наличие функционального дефицита вит. B12. Нежелательные явления при применении данной схемы коррекции дефицита вит. B12 не выявлены. Кроме того, отмечена положительная клиническая динамика, характеризующаяся снижением выраженности неврологической симптоматики (у пациентов 1-й группы средняя сумма баллов по шкале TSS снизилась с 3,33 до 1,33 (p<0,01), у пациентов 2-й группы — с 3 до 1,17 (p<0,01), динамика между группами оказалась сопоставимой) и повышением качества жизни пациентов.
Заключение
Изучение корреляции между режимом дозирования, биохимическими маркерами статуса витамина B12 в крови, динамикой клинических симптомов продемонстрировало эффективность и безопасность применения высокой дозы цианокобаламина 1 раз в неделю у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимающих метформин, с целью восстановления физиологической обеспеченности витамином B12.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Королева И.Г., Ших Е.В.; сбор и обработка материала — Королева И.Г., Захарова В.Л.; статистическая обработка данных — Королева И.Г., Захарова В.Л.; написание текста — Королева И.Г., Ших Е.В., Сизова Ж.М.; научное редактирование — Ших Е.В., Сизова Ж.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution: study design and concept — Koroleva I.G., Shikh E.V., data collection and processing — Koroleva I.G., Zakharova V.L.; statistical analysis — Koroleva I.G., Zakharova V.L.; text writing — Koroleva I.G., Shikh E.V., Sizova Zh.M.; scientific editing — Shikh E.V., Sizova Zh.M.