Введение
Несмотря на широкое использование биологической терапии, хирургическое лечение болезни Крона (БК) по-прежнему играет важную роль [1]. До 80% пациентов с БК нуждаются в операции в течение своей жизни [2]. При этом имеются данные, что эндоскопический рецидив развивается примерно у 70% пациентов в течение первого года после операции. Поскольку эндоскопические изменения кишечной стенки предшествуют клиническим проявлениям болезни, ранняя диагностика рецидива заболевания является наиболее актуальной задачей в определении дальнейшей тактики лечения БК. Точный патогенез и сроки эндоскопического рецидива в настоящее время неизвестны. Однако имеются определенные факторы, которые увеличивают вероятность его развития, к ним можно отнести: курение, перенесенные операции на кишечнике, отсутствие предшествующего лечения БК, пенетрирующий тип заболевания, наличие гранулематозного воспаления в краях резекции как в кишечной стенке, так и по границам резекции брыжейки [3]. В связи с этим в настоящее время нет четких рекомендаций об отборе пациентов, которым необходима противорецидивная терапия после операции [4].
Цель исследования — оценить влияние воспаления в границах резекции кишечной стенки на риск развития эндоскопического рецидива БК.
Материал и методы
В исследование включены пациенты, которым выполнена илеоцекальная резекция по поводу БК с 2015 по 2020 г. в отделении колопроктологии ГБУЗ «МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ». Большая часть (92%) вмешательств выполнена с применением лапароскопического доступа, границы резекции кишки проходили в пределах неизмененных тканей, которые оценивали визуально и пальпаторно, все вмешательства завершены формированием ручного анастомоза. Группы сформированы в зависимости от наличия или отсутствия воспалительных изменений хотя бы в одной из границ резекции: 121 пациент с негативными и 19 пациентов с позитивными краями резекции.
Проанализированы общие показатели: возраст, пол, длительность заболевания от момента установления диагноза до хирургического вмешательства, тяжесть и активность БК, в том числе наличие или отсутствие перианальных проявлений. Интраоперационно оценивали длину резецируемой кишки и характеристику кишечного анастомоза. В послеоперационном периоде оценивали вид и частоту послеоперационных осложнений по классификации Clavien—Dindo.
Патоморфологическое исследование границ резекции проведено с учетом следующих критериев: деформация архитектоники, активность воспаления, наличие гранулем, изъязвлений, эрозий, фиброза, гиперплазия нейронов и метаплазия клеток Панета. Воспаление хотя бы в одном из краев резецируемой кишки расценивали как положительный край резекции. Гистологическое строение позитивного и негативного краев резекции показано на рис. 1.
Рис. 1. Гистологическое строение краев резекции.
а — позитивный край; б — негативный край. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×200 (а), ×100 (б).
Контрольное эндоскопическое исследование выполняли в сроки от 1 до 3 месяцев после хирургического лечения, эндоскопическую картину характеризовали с помощью шкалы эндоскопической оценки активности послеоперационного рецидива болезни Крона Rutgeerts и устанавливали наличие рецидива при количестве баллов более 2.
Первичной конечной точкой исследования явился эндоскопический рецидив, различия в частоте развития рецидива оценивали с использованием одномерной логистической регрессии. Перед исследованием расчет размера выборки не проводился, однако общее количество пациентов в обеих группах и статистически значимая разница в частоте рецидива обеспечили статистическую мощность модели логистической регрессии более 99%. Статистическую значимость различий для категориальных переменных оценивали с помощью точного критерия Фишера, сравнение непрерывных переменных выполнено с использованием критерия Манна—Уитни, статистические различия считались значимыми при p<0,05. Все статистические расчеты выполнены с помощью программного обеспечения SPSS Statistics for macOS, version 24.0.
Результаты
Группы не различались по большинству критериев: демографических, анамнестических, клинических и периоперационных (табл. 1). Имелись различия по времени от установления диагноза до операции, в группе с позитивным краем резекции интервал был статистически значимо больше (6 лет и 3 года соответственно, p=0,040), а также по наличию гранулематозного воспаления (24,7 и 57,8% соответственно, p=0,021).
Таблица 1. Характеристики пациентов
| Характеристика | Общее число пациентов, n=140 | Группы | |
| негативный край резекции, n=121 | позитивный край резекции, n=19 | ||
| Возраст, лет | 34 [18; 55] | 32 [18; 57] | 35 [19; 58] |
| Время от установления диагноза до операции, лет | 3 [0; 19] | 3 [0; 16] | 6 [0; 19] |
| Мужчины, n (%) | 62 (44,2) | 55 (45,4) | 11 (57,8) |
| Женщины, n (%) | 78 (55,8) | 66 (54,6) | 8 (42,2) |
| Локализация, n (%): | |||
| подвздошная кишка | 92 (65,7) | 75 (62) | 17 (89) |
| подвздошная + ободочная кишка | 48 (34,3) | 46 (38) | 2 (11) |
| Перианальные проявления, n (%) | 31 (22,1) | 26 (21,4) | 5 (26,3) |
| Длина резецируемой кишки, см | 23 [12; 56] | 23 [14; 60] | 23 [12; 50] |
| Общее количество послеоперационных осложнений, n (%) | 44 (31,4) | 37 (30,5) | 7 (36,8) |
| Послеоперационные осложнения IIIb по классификации Clavien—Dindo, n (%) | 16 (11,4) | 13 (10,7) | 3 (15,7) |
| Гранулематозное воспаление, n (%) | 41 (29,2) | 30 (24,7) | 11 (57,8) |
| Предшествующая лекарственная терапия, n (%): | |||
| антибактериальные препараты | 52 (37,4) | 38 (31,4) | 14 (73,6) |
| 5-АСК | 67 (47,8) | 63 (52) | 4 (21) |
| буденофальк | 38 (27,1) | 31 (25,6) | 7 (36,8) |
| системные ГКС | 34 (24,2) | 28 (23,1) | 6 (31,5) |
| азатиоприн | 45 (32,1) | 39 (32,2) | 6 (31,5) |
| биологическая терапия | 27 (19,2) | 21 (17,3) | 6 (31,5) |
| Семейный анамнез ВЗК, n (%) | 18 (12,8) | 14 (11,5) | 4 (21) |
Примечание. ГКС — глюкокортикостероиды; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника.
Всем пациентам в послеоперационном периоде выполнен эндоскопический контроль через 3 мес, оценку проводили по шкале Rutgeerts (табл. 2). У 31 пациента выявлен эндоскопический рецидив (более 2 баллов по шкале Rutgeerts).
Таблица 2. Оценка эндоскопического рецидива по шкале эндоскопической оценки активности послеоперационного рецидива болезни Крона Rutgeerts
| Эндоскопический рецидив | Ri | Число пациентов | % |
| Нет | 0 | 48 | 34,3 |
| 1 | 61 | 43,5 | |
| Всего | 109 | 77,8 | |
| Да | 2 | 16 | 11,4 |
| 2-3 | 5 | 3,6 | |
| 3 | 4 | 2,9 | |
| 4 | 6 | 4,3 | |
| Всего | 31 | 22,2 |
При сопоставлении результатов гистологического исследования и данных эндоскопии получены статистически значимые различия (рис. 2): в 94,5% случаев эндоскопической ремиссии выявлены негативные края резекции и, напротив, в 58,1% случаев эндоскопического рецидива определялись позитивные края резекции (p=0,001).
Рис. 2. Корреляция между наличием воспаления в границах резекции и риском развития эндоскопического рецидива.
Далее мы разделили общую выборку пациентов на 2 группы в зависимости от эндоскопической картины: эндоскопическая ремиссия — 109 пациентов и эндоскопический рецидив — 31 пациент (табл. 3). В ходе статистического анализа найдены различия по времени от установления диагноза до операции (3 года и 6 лет соответственно, p=0,006), длине удаляемой кишки (21 и 26 см соответственно, p=0,020). В группе эндоскопического рецидива гистологически чаще встречалось гранулематозное воспаление (20 и 61,2% соответственно, p<0,001), а также имелась корреляция эндоскопического рецидива с наличием позитивного края резекции, при этом различия встречались лишь при поражении одного из краев резекции, подвздошного (p<0,001) или ободочного (p=0,008).
Таблица 3. Факторы развития раннего эндоскопического рецидива
| Фактор риска | Эндоскопическая ремиссия, n=109 | Эндоскопический рецидив, n=31 | p |
| Возраст, лет | 32 [0; 50] | 33 [0; 58] | 0,761 |
| Время от установления диагноза до операции, годов | 3 [0; 12] | 7 [0; 19] | 0,006 |
| Мужчины, n (%) | 48 (44) | 14 (45,1) | 0,912 |
| Женщины, n (%) | 61 (56) | 17 (54,9) | — |
| Локализация, n (%): | |||
| подвздошная кишка | 76 (69,7) | 16 (51,6) | 0,061 |
| подвздошная + ободочная кишка | 33 (30,3) | 15 (48,4) | |
| Перианальные проявления, n (%) | 24 (22) | 7 (22,5) | 0,582 |
| Длина резецируемой кишки, см | 21 [12; 54] | 26 [12; 60] | 0,020 |
| Общее количество послеоперационных осложнений, n (%) | 36 (33) | 8 (25,8) | 0,333 |
| Послеоперационные осложнения IIIb по классификации Clavien-Dindo, n (%) | 12 (11) | 4 (12,9) | 0,770 |
| Гранулематозное воспаление, n (%) | 22 (20) | 19 (61,2) | <0,001 |
| Воспаление в границах резекции, n (%): | |||
| одна из границ резекции + | 6 (5,5) | 13 (41,9) | <0,001 |
| подвздошная –, ободочная – | 103 (94,5) | 18 (58,1) | <0,001 |
| подвздошная +, ободочная – | 3 (2,7) | 8 (25,8) | <0,001 |
| подвздошная –, ободочная + | 2 (1,8) | 4 (12,9) | 0,008 |
| подвздошная +, ободочная + | 1 (0,9) | 1 (3,2) | 0,340 |
| Предшествующая лекарственная терапия, n (%): | |||
| антибактериальные препараты | 43 (39,4) | 9 (29) | 0,290 |
| 5-АСК | 58 (53,2) | 9 (29) | 0,018 |
| буденофальк | 31 (28,4) | 7 (22,5) | 0,518 |
| системные ГКС | 26 (23,8) | 8 (25,8) | 0,832 |
| азатиоприн | 40 (36,6) | 5 (16,1) | 0,031 |
| биологическая терапия | 20 (18,3) | 7 (22,5) | 0,599 |
| Семейный анамнез ВЗК, n (%) | 11 (10) | 7 (22,5) | 0,067 |
Примечание. ГКС — глюкокортикостероиды; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника.
Выявлены различия по частоте использования препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) и цитостатиков до операции, что может быть связано с более длительным периодом от установления диагноза до операции.
Обсуждение
Работы по изучению рецидива БК после хирургических вмешательств начали активно появляться в конце XX века [5]. Частота послеоперационного рецидива, по данным литературы, колеблется от 10 до 90% в зависимости от используемой терминологии (рецидив клинический, эндоскопический, рентгенологический или хирургический), дизайна исследования и проводимой лекарственной терапии после операции [6]. В нашем исследовании пациенты после операции по умолчанию не получали лекарственной терапии, эндоскопический рецидив диагностирован у 31 (22,2%) пациента.
Доказано, что эндоскопический рецидив предшествует клиническому рецидиву и может быть выявлен задолго до проявления симптомов. В связи с этим рекомендуется выполнять илеоколоноскопию в сроки от 6 до 12 мес после операции. В нашем исследовании мы сократили интервал до 3 мес после операции.
В настоящее время известны определенные факторы риска, используемые в качестве предикторов послеоперационного рецидива, к ним относятся курение, перенесенные операции на кишечнике, отсутствие профилактического лечения, пенетрирующий фенотип, наличие гранулем в удаленном препарате и энтероплексит [7]. Но, несмотря на это, отсутствуют стандарты послеоперационного лечения пациентов с БК.
Рандомизированное исследование V.W. Fazio и соавт., в которое включено 152 пациента, продемонстрировало корреляцию «микроскопического» воспаления в краях резекции с послеоперационным рецидивом в отдаленном периоде [8]. Аналогичные результаты получены в исследовании I.D. Bobanga и соавт., в которое включено 142 пациента. Многофакторный анализ показал, что положительные края резекции увеличивают риск эндоскопического рецидива (p=0,007) [9]. В двух упомянутых исследованиях не было уточнений относительно того, какой край резекции затронут воспалительным процессом. В нашем исследовании проведена оценка обоих краев резекции, проксимального и дистального.
Длительность заболевания считается основным из факторов риска развития рецидива. В нашем исследовании продемонстрировано статистически значимое влияние продолжительности заболевания на риск развития послеоперационного рецидива. Влияние длины удаляемой кишки на риск развития рецидива в настоящее время неоднозначно и противоречиво. По данным нашего исследования, от длины удаляемой кишки риск развития рецидива не зависит. Более того, на риск развития эндоскопического рецидива не влияют такие факторы, как хирургический доступ, тип анастомоза и послеоперационные осложнения. Выполнив метаанализ, C. Simillis и соавт. пришли к выводу, что риск развития эндоскопического рецидива выше у пациентов со стриктурирующим фенотипом, чем у пациентов с пенетрирующим фенотипом (p=0,045) [10]. В нашем исследовании показано, что наличие гранулематозного воспаления влияет на риск развития послеоперационного рецидива, что не противоречит данным мировой литературы.
Вывод
По нашим данным, активное воспаление в границах резекции оказывает наибольшее влияние на развитие рецидива болезни Крона, однако для повышения доказательной базы необходимо проведение крупных рандомизированных многоцентровых исследований.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Данилов М.А., Леонтьев А.В., Шишин К.В.
Сбор и обработка материала — Демидова А.А., Карнаухов Н.С.
Статистический анализ данных — Леонтьев А.В., Демидова А.А.
Написание текста — Демидова А.А., Карнаухов Н.С., Леонтьев А.В.
Редактирование — Данилов М.А., Леонтьев А.В., Шишин К.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution:
Study design and concept — Danilov M.A., Leont’ev A.V., Shishin K.V.
Data collection and processing — Demidova A.A, Karnaukhov N.S.
Statistical analysis — Leont’ev A.V., Demidova A.A
Text writing — Demidova A.A, Karnaukhov N.S., Leont’ev A.V.
Editing — Danilov M.A., Leont’ev A.V., Shishin K.V.