Введение

Инфекционное заболевание, вызванное SARS-CoV-2, получило широкое распространение в 2020 г. и привело к развитию пандемии, охватившей все страны мира [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, опубликованным 24 мая 2023 г., количество подтвержденных случаев COVID-19 составляло 766 895 075 во всем мире, из них 6 935 889 летальных исходов [2]. Этому во многом способствовало то, что SARS-CoV-2 вызывает чрезмерную иммунную реакцию, приводящую к развитию синдрома высвобождения цитокинов, за которым следуют обширное повреждение тканей и дисфункция гемостаза, формирование синдрома полиорганной недостаточности. В этой связи началось широкое исследование и применение в лечении методов, способствующих прерыванию порочного воспалительного круга цитокинового шторма [3, 4]. Так, особенно в последнее время все большее внимание уделяется экстракорпоральным методам лечения, в частности гемосорбции цитокинов, при прогрессировании COVID-19 и дыхательной недостаточности, резистентным к проводимой интенсивной терапии [5, 6]. Данный обзор выполнен для обобщения опыта применения селективной гемосорбции цитокинов с последующим формированием четких рекомендаций по ее использованию у пациентов с COVID-19.

Цель исследования — оценить используемые стратегии для снижения уровня цитокинов и клинический вклад селективной гемосорбции цитокинов в результаты лечения тяжелых форм COVID-19 (на основании данных систематического обзора).

Материал и методы

В данном научном исследовании соблюдены все требования отчетности для систематических обзоров и метаанализов PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses), что дает возможность получить более достоверные результаты. Ограничений по языкам при проведении исследования не было. В качестве критериев включения использовалась стратегия PICOS (patient, population or problem [P]; intervention [I]; comparison [C]; outcomes [O] and study design [S]), которая позволяет оптимизировать все этапы интервенционного систематического обзора и метаанализа, предварительно определенные перед началом работы (табл. 1).

Таблица 1. Критерии включения в систематический обзор

С целью обеспечения точности исследования все авторы статьи внимательно проанализировали критерии включения и исключения до начала поиска соответствующих публикаций. Все аспекты детально обсуждены и разногласия были разрешены консенсусом. При этом данные извлечены только из опубликованных работ и связь с авторами не проводилась. Для минимизации неоднородности педиатрические популяции исключены из рассмотрения. К критериям исключения относились: низкодоказательный дизайн исследования (тезисы конференций, протоколы заседаний, клинические случаи и серии случаев, технические статьи, рекомендации) и исследования на животных. Следует отметить, что число включенных пациентов не являлось определяющим фактором отбора. Данный обзор литературы проведен с использованием баз данных PubMed (за период 2020—2023 гг.) и eLIBRARY.RU (за период 2020—2023 гг.) с целью обеспечения полноты информации. Поиск осуществлялся по ключевым словам: «COVID-19», «сорбция цитокинов», «гемоперфузия», «интерлейкин-6», «новая коронавирусная инфекция», «экстракорпоральная гемокоррекция», «COVID-19», «cytokine storm», «cytokine sorption», «hemoperfusion», «COVID-19 treatment».

В настоящее время все еще нет клинических рекомендаций по применению селективной гемосорбции цитокинов (СГСцт) в терапии новой коронавирусной инфекции, поэтому в систематический обзор нами включены случаи использования различных устройств для удаления цитокинов (CytoSorb, Jafron HA 440/380/330/280/230, Efferon CT, Toraymyxin, Oxiris).

Извлечение данных и оценка качества

Для обеспечения точности исследования все найденные цитаты импортированы в базу данных, а дубликаты удалены вручную. После этого названия публикаций и тезисы проанализированы на соответствие цели систематического анализа. Только 22 публикации соответствовали целям исследования. Из представленных статей для последующего анализа отобраны 7 публикаций, которые соответствуют критериям включения, имеют группу контроля. Алгоритм отбора представлен на рис. 1.

Рис. 1. Блок-схема отбора литературы.

Из учета исследований извлечена основная информация, такая как страна, год, размер выборки и возраст участников, проведенное лечение, результаты и данные статистического анализа. Оценка поиска, отбора исследований, извлечения и качества данных выполнена двумя авторами и проверена третьим автором в случае разногласий. Наконец, первичной конечной точкой стала летальность за период стационарного лечения, а вторичными конечными точками — влияние проведенной экстракорпоральной гемокоррекции на уровень интерлейкина (ИЛ)-6, частоту перевода на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), длительность госпитализации, уровни С-реактивного белка (СРБ), ферритина и D-димера. Результаты оценки летальности представлены в виде листового графика (forest plot) (рис. 2). Анализ данных проводили на основе оценки размеров эффекта, отношения риска и 95% доверительного интервала (ДИ), а анализ непрерывных данных — на основе разности средних значений показателей (MD, mean difference) в исследуемой и контрольной группах при использовании средних значений, стандартных отклонений и числа исследуемых. В случае отсутствия известного стандартного отклонения его расчет производили с помощью инструментов программы RevMan 5.4.1 по известным среднему значению и 95% ДИ. С учетом высокой гетерогенности исследований использована модель случайных эффектов. Значение оценки обобщенного эффекта рассчитано с учетом общей выборки всех включенных исследований и 95% ДИ.

Рис. 2. Влияние гемосорбции на летальность.

Результаты и обсуждение

Поиск по заданным ключевым словам выдал 264 научные публикации. Из них исключены дублированные публикации (n=19). После анализа заголовков и их аннотаций определены 228 публикаций, которые соответствуют поставленной цели. После оценки полнотекстовых статей, цели исследования и критериев включения отобрано 22 публикации. В табл. 2 отображены основные параметры проведенных исследований [7—28].

Таблица 2. Основная характеристика включенных полнотекстовых исследований

Примечание. ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация; CVVHDF — непрерывная вено-венозная гемодиафильтрация; CVVH — непрерывная вено-венозная гемофильтрация; CVVHD — непрерывный вено-венозный гемодиализ; ИВЛ — инвазивная вентиляция легких; ЭГК — экстракорпоральная гемокоррекция.

Исходя из анализа полученных данных, можно сделать вывод, что наиболее часто используемым устройством для СГСцт является CytoSorb, однако его изолированное применение встречается редко. В большинстве случаев данный сорбент применялся в сочетании и в едином контуре с другими методами экстракорпоральной гемокоррекции (ЭГК). В исследовании A. Supady и соавт. 17 пациентов получали лечение методом СГСцт с помощью устройства CytoSorb в сочетании с экстракорпоральной мембранной оксигенацией (ЭКМО) [7]. Еще в нескольких исследованиях ГС данное устройство использовали при проведении ЭКМО и заместительной почечной терапии (гемодиафильтрации, гемофильтрации, гемодиализа) [8—11, 13]. Пациенты, получавшие лечение методом СГСцт в сочетании с заместительной почечной терапией (ЗПТ), имели признаки нарастающей почечной недостаточности. В исследовании I. Alavi Darazam и соавт. использовалось два вида сорбентов: CytoSorb и Jafron (HA330), замена сорбентов при проведении изолированной СГСцт осуществлялась каждые 8—12 ч и 4 ч соответственно. В то же время при проведении селективной гемосорбции в сочетании с непрерывной вено-венозной гемофильтрацией замена сорбентов в контуре осуществлялась каждые 24 ч и 8 ч соответственно. Сорбент включен в контур перед диализным фильтром [25]. H. Stockmann и соавт. [13] и D. Jarczak и соавт. [10] в качестве ЗПТ использовали непрерывный вено-венозный гемодиализ, помимо этого некоторым пациентам группы исследования и контрольной группы проводили ЭКМО, в качестве сорбента использовалась система CytoSorb с заменой в контуре каждые 24 ч.

В исследовании Ю.С. Полушина и соавт. применена методика гемофильтрации с использованием капиллярного мембранного массообменного устройства с мембраной Oxiris, обладающей дополнительными сорбционными свойствами [28]. Показаниями к началу экстракорпоральной гемокоррекции были нарастание дыхательной недостаточности, высокий уровень СРБ и лимфопения, то есть в данном исследовании гемофильтрация применялась по внепочечным показаниям.

Большинство из проанализированных исследований были ретроспективными. В 11 из 22 имелась группа контроля. Только в 7 исследованиях выборка пациентов была более 30. В 6 работах представлены данные о лечении менее 10 пациентов. Проспективный характер исследования имели 4 работы из 22, однако ни в одной из них не было большой выборки пациентов, и только в одном из этих исследований гемосорбент использовали изолированно [12]. В остальных же 3 работах сорбент включен в контур ЭКМО либо ЗПТ, что затрудняет оценку влияния именно СГСцт на лечение новой коронавирусной инфекции [7, 10, 13].

В исследовании K. Surasit и N. Srisawat показано значительное снижение летальности в группе СГСцт (13,3% по сравнению с 92,9% в контрольной группе), однако авторы упоминают о возможном искажении выводов в результате небольшой выборки пациентов [12].

Несмотря на то что использованные методы ЭГК были направлены на удаление из кровотока цитокинов, лишь в 7 исследованиях авторы оценивали уровни цитокинов в крови до и после проведения СГСцт, большинство авторов использовали уровень ИЛ-6 только в качестве критерия для определения показаний к экстракорпоральной терапии [14, 15]. Из 7 исследований с оценкой уровня ИЛ-6 до и после операции только в 2 исследованиях (A. Supady и соавт., H. Stockmann и соавт.) не обнаружены статистически значимые различия в динамике этого показателя по сравнению с контрольной группой [7, 13].

Суммарные клинические результаты, полученные в данных исследованиях [7—28], представлены в табл. 3.

Таблица 3. Клинические результаты

У большинства исследователей не вызывал сомнений положительный эффект снижения уровня цитокинов в лечении новой коронавирусной инфекции, однако в исследовании A. Soleimani и соавт. не получены данные о снижении смертности при проведении селективной гемосорбции цитокинов [16]. H. Stockmann и соавт. также сообщают о противоречивых результатах при использовании селективной гемосорбции, авторы не получили данных о снижении смертности, об эффекте в выведении пациентов из шока, а также отметили наибольшее количество осложнений при использовании гемосорбции с применением устройства CytoSorb [13]. Вместе с тем следует отметить, что авторы применяли СГСцт исключительно в сочетании с заместительной почечной терапией у пациентов с нарастающей почечной недостаточностью, что делает эту группу пациентов более тяжелой по сравнению с контрольной группой.

В 3 исследованиях проводилось сравнение результатов не только СГСцт, но и плазмообмена у пациентов с COVID-19. S.M.R. Kelachayeh и соавт. не описывают статистически значимого различия в выживаемости в этих группах, однако отмечают большее количество осложнений после проведенного плазмообмена по сравнению с лечением СГСцт [17]. Авторы считают, что отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между контрольной группой и группами СГСцт и плазмообмена связано с тем, что исходно решение о применении дополнительных методов лечения, таких как селективная гемосорбция или плазмообмен, принималось у наиболее тяжелых пациентов.

В исследовании S.S. Akhlaghi и соавт. проводилось сравнение группы СГСцт не только с контрольной группой пациентов, получавших стандартное лечение, но и с группами, получавшими терапию плазмообменом и антиковидной плазмой. Отмечается наибольшая выживаемость в двух группах, получавших лечение методами ЭГК, несмотря на то что в контрольной группе пациентов исходно состояние было менее тяжелым. Данные о выживаемости в группах СГСцт и плазмообмена схожи, однако число осложнений при проведении СГСцт в этом исследовании также меньше [18].

Оценка длительности госпитализации пациентов, которым проведена ЭГК с целью удаления цитокинов, по сравнению с контрольной группой выполнена только в 6 исследованиях, и только в 1 из них отмечено статистически значимое снижение длительности госпитализации в исследуемой группе [13], в остальных 5 исследованиях статистически значимых различий не было.

Таким образом, для изучения влияния СГСцт на смертность нами отобраны только 4 публикации, в которых указано, что данный метод использован изолированно, до развития органных дисфункций и показаний к экстракорпоральному замещению функции органов (ЗПТ, ЭКМО). Общее число участников, которые включены в эти клинические исследования, составило 148 человек. Из них 76 пациентам выполнена СГСцт в качестве экстракорпоральной детоксикации. Наши результаты показали, что добавление СГСцт к традиционной терапии в раннем периоде, до развития выраженных органных дисфункций, способствует снижению смертности пациентов с тяжелой формой COVID-19, как показано на рис. 2.

При сравнении полученных данных с результатами исследований, в которых СГСцт проводилась в сочетании с ЗПТ (3 исследования), обращает на себя внимание отсутствие статистически значимого снижения показателя летальности, что отображено на рис. 3. Это может быть связано с более поздними сроками применения методов ЭГК, уже на фоне полиорганной недостаточности, в том числе почечной, а также с исходно более тяжелым состоянием пациентов в группе исследования по сравнению с контрольной группой. Оценить вклад СГСцт в лечение COVID-19 при таком подходе невозможно.

Рис. 3. Влияние гемосорбции в сочетании с заместительной почечной терапией на летальность.

Обсуждение

В интенсивной терапии гемосорбцию применяют в основном в токсикологии, при гнойно-септических заболеваниях хирургического и терапевтического профиля для коррекции эндогенной и экзогенной интоксикации, а также в комплексе лечения аутоиммунной патологии. В этом обзоре мы изучили 22 исследования, включающие 954 пациента. В этих исследованиях объективно оценивали влияние добавления методов ЭГК к стандартной терапии для коррекции уровней цитокинов при лечении новой коронавирусной инфекции. Из 954 пациентов 509 составили группу, получавшую СГСцт. Мы изучили 4 основных эффекта: летальность, выраженность дыхательной недостаточности, длительность пребывания в стационаре, уровень ИЛ-6 в динамике. Результаты оценки летальности в 4 исследованиях при использовании изолированно СГСцт в раннем периоде, до развития выраженных органных дисфункций, продемонстрировали положительный эффект. Следует отметить, что в некоторых исследованиях показана эффективность СГСцт и отмечено ее положительное влияние на выраженность дыхательной недостаточности. Несмотря на то что соотношение PaO₂/FiO₂ являлось одним из ключевых критериев для начала ЭГК при лечении COVID-19, только в 6 исследованиях проведена оценка изменения PaO₂/FiO₂ после выполнения СГСцт различными сорбционными устройствами, как изолированно, так и в сочетании с другими методами ЭГК [19, 20]. Все авторы отмечают нормализацию этого показателя после лечения методами ЭГК. Только в 1 публикации из 6, в которых оценивали длительность госпитализации, представлены данные о статистически значимом ее снижении после проведения СГСцт, в остальных исследованиях авторы не отметили статистически значимых различий. Обзор исследований, в которых СГСцт использовалась в сочетании с ЗПТ у пациентов с признаками почечной недостаточности, показал отсутствие статистически значимого снижения смертности в этих группах, что подтверждает необходимость раннего применения ЭГК в лечении COVID-19, до появления у пациентов признаков полиорганной недостаточности, в том числе почечной.

Заключение

Не вызывает сомнения факт коррекции гиперцитокинемии, в том числе уровня ИЛ-6, в результате применения селективной гемосорбции цитокинов у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Раннее применение селективной гемосорбции цитокинов достоверно способствует снижению летальности. Несмотря на значительное количество исследований, остается много вопросов относительно сроков, кратности и критериев начала селективной гемосорбции цитокинов в лечении новой коронавирусной инфекции, что означает необходимость дальнейшего изучения и проведения новых клинических исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.