Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома (МКНК) эндометрия входит в группу нейроэндокринной неоплазии наряду с нейроэндокринной опухолью (G1, G2), крупноклеточной нейроэндокринной карциномой и комбинированными типами мелкоклеточной и крупноклеточной карцином (ВОЗ, 2020 г.). Наиболее частая локализация МКНК — легкие, в органах женской репродуктивной системы встречается крайне редко, локализуясь обычно в шейке матке и составляя лишь 2% от всех новообразований женской репродуктивной системы. МКНК эндометрия тела матки описана в единичных случаях, она обладает высокой агрессивностью [1, 2].

МКНК эндометрия является чрезвычайно сложной для диагностики опухолью, что затрудняет выбор адекватной терапии. Стоит отметить, что в современной онкологической гинекологии цитологическое исследование мазка из цервикального канала и патоморфологический анализ неоплазии являются важными для раннего выявления заболевания, однако критерии диагностики МКНК эндометрия остаются мало изученными [3].

Принимая во внимание чрезвычайно редкую встречаемость в каждодневной практике врача-патологоанатома, в данном сообщении мы сконцентрировались на описании дифференциальных критериев диагностики МКНК эндометрия, опираясь на гистологический и иммуногистохимический методы верификации.

Клинический случай

Пациентка Н., 67 лет, обратилась к гинекологу с жалобами на периодические кровотечения из влагалища; проведено выскабливание, в последующем — пангистерэктомия. По результатам морфологического исследования поставлен диагноз: «солидная низкодифференцированная опухоль эндометрия».

При макроскопическом исследовании размер матки составил 8,1×7,2×6,4 см, максимальная толщина миометрия — 3,5 см. Эндометрий гладкий, бледный. В верхнем и среднем сегментах матки обнаружено два опухолевых узла с инвазией в стенку вплоть до серозной оболочки, в правом яичнике — микрокисты и полнокровные кровеносные сосуды. Левый яичник без особенностей.

При микроскопическом анализе опухолевые узлы представлены скоплениями мелких гиперхромных клеток округлой формы с узким ободком скудной цитоплазмы и нечеткими клеточными границами. Ядра округлой, овальной или неправильной формы с мелкодисперсным хроматином без отчетливо различимых ядрышек. В большинстве клеток наблюдали фигуры митоза. Кроме того, отмечали очаги некроза и признаки апоптоза. Опухоль инфильтрировала практически всю толщу миометрия, сопровождалась ангио- и лимфоинвазией. Вне опухолевых узлов стенка матки обычного строения. В яичниках элементов опухоли не обнаружили.

При ИГХ-исследовании выявлена выраженная цитоплазматическая реакция атипичных клеток с нейроэндокринными маркерами: синаптофизином, хромогранином A и CD56. Очаговое окрашивание с антителами к AE1/AE3 обнаружили в эпителиальном компоненте. При маркировании на CK7, ER, PR, Vimentin и p63 неопластические кластеры оставались ИГХ-негативными. Индекс пролиферации на основе экспрессии Ki-67 составил 70%, что указывает на агрессивное течение и неблагоприятный прогноз (см. рисунок).

Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома эндометрия.

а — окраска гематоксилином и эозином; иммуногистохимическая реакция с антителами к: б — синаптофизину; в — хромогранину A; г — CD56; д — CK AE1/AE3; е — CK 7. ×200. Пояснение в тексте.

Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома эндометрия. (Продолжение).

ж — ER; з — PR; и — Vimentin; к — p63; л — Ki-67. ×200. Объяснение в тексте.

Обсуждение

Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома эндометрия (Small cell neuroendocrine carcinoma; 8041/3; C54) является чрезвычайно редкой и крайне агрессивной опухолью с массивной ангио- и лимфоинвазией, встречается у женщин любого возраста (от 25 до 87 лет; m±42 года) и ассоциирована с ВПЧ 18>ВПЧ 16 [4, 5]. Следует учитывать, что на этапе дифференциальной диагностики нередко выявляются метастазы в шейке матки, влагалище, яичниках, легких, костях и лимфатических узлах малого таза [6], поэтому постановка правильного патолого-анатомического диагноза является важнейшей частью при подходе к выбору тактики лечения. В настоящем клиническом наблюдении большой интерес представляет дифференциальный поиск.

При макроскопическом исследовании обнаружена солидная опухоль с инвазивным ростом вплоть до периметрия. Гистологическое строение МКНК более всего соответствует мелкоклеточному нейроэндокринному раку легкого, который встречается относительно часто [7, 8].

Основным при диагностике МКНК эндометрия является иммуногистохимическое исследование.

Дифференциальную диагностику проводили, основываясь на результатах иммуногистохимического исследования, так как мелкоклеточную нейроэндокринную карциному эндометрия следует дифференцировать от широкого спектра онкологических гинекологических заболеваний, таких как карциносаркома, аденосаркома, эндометриоидная аденокарцинома, недифференцированный рак, а также от возможных метастазов мелкоклеточной карциномы из других органов, в первую очередь легкого, которые хотя и являются чрезвычайно редкими, тем не менее не исключены [9].

Для вынесения патоморфологического заключения МКНК эндометрия в микропрепаратах необходимо визуализировать три критерия: эндометриальный (эпителиальный) субстрат опухоли; наличие мелких атипичных клеток и самое важное — положительная ИГХ-реакция хотя бы с одним из универсальных нейроэндокринных маркеров [6, 10]. В настоящем клиническом наблюдении опухоль продемонстрировала положительную реакцию с тремя маркерами (синаптофизин, хромогранин A, CD56), что доказывает нейроэндокринный характер обнаруженной неоплазии эндометрия [11, 12]. На наш взгляд, наиболее информативным является наличие белка синаптофизина, который участвует в синаптической передаче и часто выявляется в нейроэндокринных неоплазиях и опухолях центральной нервной системы [13].

Эпителиальный компонент эндометрия был подтвержден положительной реакцией на PanCK AE1/AE3, в то время как реакция с CK7 была негативной. Положительная ИГХ-реакция на CK7 часто наблюдается при плоскоклеточном раке [14].

Исследование уровня экспрессии Vimentin, ER, PR и p63 носит уточняющий характер, так как присутствие этих маркеров нехарактерно для мелкоклеточной карциномы, но они часто встречаются при других, более распространенных онкологических гинекологических заболеваниях. Следует помнить, что описаны случаи смешанной опухоли матки [15, 16]. Отсутствие реакции с эстрогеновыми и прогестероновыми рецепторами исключило эндометриоидную аденокарциному, а также функциональную зависимость неоплазии от эстрогена и прогестерона. Отсутствие реакции атипичных клеток с Vimentin позволило исключить карциносаркому и аденосаркому. Другим маркером, необходимым для установления диагноза, являлся p63, который всегда остается негативным при мелкоклеточной карциноме, однако выявляется при остальных онкологических заболеваниях эндометрия (таблица).

Маркеры для выявления мелкоклеточной нейроэндокринной карциномы эндометрия

Примечание. *Источники [1, 2, 5, 6, 9, 10, 17—19]; н.и. — не исследовался.

Прогрессирование МКНК эндометрия зависит от стадии, возраста, глубины стромальной инвазии, клинической картины (наличие метастазов), соматического статуса. Паранеопластические синдромы включают синдром Кушинга, карциноидный синдром, синдром неадекватной секреции АДГ, гипогликемию и ретинопатию [20, 21]. Как правило, МКНК эндометрия характеризуется агрессивным течением с быстрым метастазированием и неблагоприятным прогнозом, несмотря на проводимое лечение (радикальная гистерэктомия с двусторонней лимфаденэктомией, лучевая и химиотерапия) [3, 18, 19]. Данные о 5-летней выживаемости пациенток, учитывая мизерное количество описанных случаев и особенности течения заболевания, точно не установлены. Для сравнения: 5-летняя выживаемость при МКНК шейки матки составляет 25—40%, а средняя продолжительность жизни после постановки диагноза — 40 мес [22, 23].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.