Среди всех опухолей человека новообразования сердца составляют 0,5—3,5%, из них вторичные (метастатические) опухоли, по данным аутопсийного исследования K.Y. Lam и соавт. (1993), осуществленного за 20-летний период на материале 12 485 случаев, представляют абсолютное большинство (95—98%) [1, 2]. Наиболее частые гистологические типы метастатических опухолей — меланома, карциномы легких и молочной железы [2, 3]. Доля первичных новообразований сердца в общей популяции опухолей человека крайне мала, этот показатель составляет 0,001—0,05% [1], из них, по данным D.V. Miller [1], 80—90% являются доброкачественными опухолями и 15%, по данным M.J. Goddard [3], — злокачественными. Первичные злокачественные опухоли сердца в абсолютном большинстве — саркомы, частота гистотипов которых распределена следующим образом: ангиосаркома (34%), неклассифицируемая саркома (20%), недифференцированная саркома (12,5%), лейомиосаркома (9%), остеосаркома/хондросаркома (6%) [1, 3]. Частота наиболее встречаемых первичных доброкачественных опухолей сердца по гистотипам выглядит так: папиллярная фиброэластома (15%), рабдомиома (10%), фиброма (5%), на этом фоне господствующую позицию занимает миксома сердца — наиболее частое первичное новообразование сердца, частота которого варьирует в диапазоне 40—85% [1, 4—16].

Опухоль была впервые описана в 1845 г. доктором T.W. King, но фактически до 1951 г. верификация миксомы сердца осуществлялась post mortem — при морфологическом исследовании аутопсийного материала [17]. По данным A.K.M.M. Islam (2022), опухоль чаще возникает у женщин, троекратно превышая частоту ее распространения среди мужчин [5, 7—10, 12, 13, 16]. Пациенты в основном зрелого возраста (3—6-я декада жизни), медиана 50 лет [7, 9, 10, 13]. Локализация миксомы в абсолютном большинстве соответствует левому предсердию (59—90%), значительно реже можно обнаружить ее в правом предсердии (9,4—28%), в правом (3—8%) и в левом желудочках (1,9—4%) [4—10, 13, 14, 18—21]. В 10% наблюдений было зарегистрировано биатриальное (мультифокальное, многокамерное) поражение [7, 10, 13]. Анатомический отдел левого предсердия, где обычно располагается опухоль, — это край овальной ямки межпредсердной перегородки [6, 7, 10, 19, 21]. Опухоль развивается из мультипотентных мезенхимальных стволовых клеток эндокарда преимущественно в области овальной ямки и в меньшей степени эпикарда [7, 10, 11, 12, 13, 15, 19, 22]. По мнению других исследователей [5, 12, 13, 19, 23], гистогенез опухоли остается неясным.

Клиническая симптоматика миксомы сердца довольно разнообразна, но особые специфические характеристики скорее отсутствуют [12, 14]. В 70% случаев симптоматика проявляется одышкой, в том числе в покое (наиболее частый симптом), асцитом, пароксизмальной ночной одышкой, гепатомегалией, периферическими отеками [13, 24]. У 10—33% пациентов отмечается бессимптомное течение [9, 13], у 20%, по данным A. Di Vito и соавт. [19], наблюдаются слабость, лихорадка, дискомфорт, анемия, а также гипергаммаглобулинемия.

Несмотря на трудности технического выполнения эндомиокардиальной биопсии, зачастую сопряженные с осложнениями, верификация опухоли, золотым стандартом которой является проведение морфологического исследования, крайне важна. Своевременность и точность диагностики новообразования позволяют избежать грозных клинических проявлений — эмболизации, атриовентрикулярной обструкции [9, 14, 20, 21].

Наиболее частой эпидемиологической формой миксомы сердца является спорадическая, частота которой составляет 90—95% [8—10, 13, 14], в малом количестве случаев спорадическая форма ассоциирована с синдромом Carney [13], семейная форма встречается существенно реже (5—10%) [10, 13]. Важно отметить, что в 3—7% наблюдений семейная форма опухоли также ассоциирована с синдромом Carney [10, 14, 18,]. Черты, скорее присущие семейной форме опухоли и отличающие ее от спорадической, это молодой возраст, мультицентричность, более частое рецидивирование и локализация в нетипичных местах [10, 11, 17, 18, 25].

Морфология, иммунофенотип, ультраструктура опухоли

Макроскопически опухоль обычно одиночная, в 21,7% случаев расположена на малосмещаемой сформированной ножке, исходящей из эндокарда, без признаков инвазии в миокард [6, 9, 11, 13, 18, 19]. Величина опухолевого узла варьирует от 1 до 15 см, медиана размера 5 см [6, 8, 9, 11, 13, 18, 19]. Описаны «гигантские» миксомы, занимающие значительный объем камеры сердца [10]. В классификации K. Amemiya и соавт. [18] в зависимости от величины опухолевого узла миксомы сердца подразделяются на три категории согласно степени риска эмболизации: мелкие (размер опухоли менее 10 мм, частота встречаемости 3,8%), средние (размеры 10—50 мм, частота 75%) и крупные (размеры более 50 мм, частота 21,2%). По данным K. Amemiya и соавт. (2023), масса опухоли варьирует от 1,4 до 125 г, составляя в среднем 27,4±25,7 г, при этом в 33% случаев опухоль (как правило, длительно существующая) инкапсулирована, имеет блестящую поверхность и толстую фиброзную капсулу зачастую с наличием тромботических наложений [9, 13, 18, 27]. Форма опухоли может быть двух типов: в 2/3 случаев опухоль солидного, компактного строения, округлой, овальной или полипоидной формы со сформированной ножкой; в 1/3 случаев опухоль рыхлая с папиллярными разрастаниями на поверхности, с большей тенденцией к фрагментации и последующей эмболизацией [9, 10, 11, 13, 19]. Контур опухолевого узла ворсинчатый (35,8%), гладкий или слегка бугристый (33—34%) и иррегулярный (30,2%) [6, 8, 9, 13, 18]. Ворсинчатые миксомы сердца имеют значительную предрасположенность к спонтанной фрагментации с угрозой последующей эмболизации преимущественно сосудов центральной нервной системы, почек, селезенки, конечностей, коронарных сосудов [10, 19]. Опухоль на разрезе несколько неровная, бугристая с перемежающимися фиброзными, желатинозными, миксоидными и геморрагическими участками [13, 19]. Мягкая, рыхлая, желатинозная консистенция ткани –довольно типичная черта опухоли [4, 10, 13, 14]. M.L. Grebenc и соавт. [8] выделяют 3 возможных типа консистенции миксомы: мягкая, рыхлая (70%), плотноэластическая (18%) и смешанная (11%). Противоречат этому A. Di Vito и соавт. [19], по мнению которых в 1/3 случаев данная опухоль сердца имеет рыхлую консистенцию. Фотоснимки миксом сердца из личного архива авторов представлены на рис. 1.

Рис. 1. Миксома сердца, макроскопический вид.

а — опухоль неправильной округлой формы плотно-эластичной консистенции с бугристой поверхностью, на разрезе солидного компактного вида с тонкими белесоватыми тяжами и мелкими фокусами геморрагий; б — опухоль белесовато-серого цвета с очаговыми кровоизлияниями, рыхлой, мягкой консистенции, с множественными папиллярными разрастаниями на поверхности; в — инкапсулированная опухоль неправильной овальной формы с фиброзной белесоватой капсулой неравномерной толщины, с гладкой блестящей поверхностью и наличием папиллярных разрастаний на поверхности; на разрезе опухоль с миксоидными, желатинозными и геморрагическими участками; г — инкапсулированная опухоль неправильной овальной формы с тонкой, фиброзной белесоватой капсулой, с гладкой блестящей, слегка неровной поверхностью; на разрезе опухоль плотно-эластичной консистенции с миксоидными, желатинозными и обширными геморрагическими зонами.

При микроскопическом исследовании опухоль покрыта одним слоем уплощенных эндотелиальных клеток в виде сплошной или прерывистой линии [9, 10, 13, 26]. Облигатный элемент опухоли — миксомная клетка [15, 18, 26]. Миксомная клетка малых размеров, по форме может быть звездчатой, извитой, округлой, полигональной или веретеновидной. Ядро может быть округлым, овальным, вытянутым гипо- или нормохромным с равномерно распределенным тонко диспергированным хроматином, или иметь вид «open»-ядер («открытых» ядер с преобладанием эухроматина), иногда с отчетливым ядрышком. Цитоплазма чаще скудная, эозинофильная, нередко бледная с неотчетливой цитолеммой. Архитектура опухоли — это линейные или разветвленные тяжи, цепочки, мелкие гнезда, кластеры, синцитиальные и тубулярные структуры, зачастую одиночные клетки, ориентированные вблизи сосудов [5, 9—11, 13, 18, 19, 26]. Характерной, регулярной и высокоспецифической чертой для миксомы сердца является так называемая ring-структура (по типу «кольца»), состоящая из одного или множества концентрических слоев миксомных клеток, окружающих кровеносный капилляр в виде «воротничка» [5, 9, 13, 19, 26]. Клетки и подобные структуры опухоли лежат в обильном аморфном базофильном матриксе миксоидного типа, который содержит мукополисахариды, насыщен коллагеном, протеогликанами и эластином [9—11, 13, 27]. В миксоидном матриксе присутствует развитая густая сеть капилляров, артериоподобных толстостенных и тонкостенных сосудов, иногда крупных, кавернозного типа [9, 11—13, 19, 27]. При использовании ШИК-реакции матрикс опухоли окрашивается в ярко-красный цвет [11]. Непременной составляющей миксомы сердца являются морфологические признаки вторично-дистрофического характера, определяющиеся с различной вариабельностью (в %), однако чаще все же наблюдаемые при длительно существующей опухоли [9, 19, 26]. Среди таких признаков регистрируются поверхностный тромбоз (30,2—81%), фокальные геморрагии с внеклеточным отложением гемосидерина и с макрофагами, насыщенными гемосидерином (81%), участки кальцификации преимущественно при локализации опухоли в правом предсердии, иногда с поражением прилежащих структур зачастую с последующей оссификацией (9—56%), оссификация (56%), фиброзные участки (16%), кистообразование (14%), особые тельца Gamna — Gandy — фрагменты дистрофически измененных коллагеновых, эластических волокон, насыщенных железом и кальцием (8,5%), некроз (6—8%). Реже определяется инфильтрация эритроцитами, клетками воспалительного ответа (сегментоядерные нейтрофилы, лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты, тучные клетки, макрофаги), обнаруживаются гигантские многоядерные клетки. Из вышеперечисленных часть вторично-дистрофических признаков являются довольно характерными чертами гистологической картины миксомы сердца — кальцификация, тельца Gamna — Gandy, поверхностный тромбоз [5, 8—14, 18, 19, 21, 27]. При гистологическом исследовании ткань опухоли в области основания вблизи ножки богата крупными толстостенными сосудами, которые связаны с субэндокардиальными венами и обеспечивают питание опухолевого узла. Данная область также обильно инфильтрирована клетками хронического воспалительного ответа — лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами с наличием фокусов геморрагий [13, 19, 26]. В опухолевой ткани ствола ножки практически отсутствует миксоидная ткань [5], в новообразовании отмечается крайне низкая митотическая активность — редко наблюдаются единичные фигуры митоза [13]. Микрофотографии миксом сердца и характерных для этой опухоли морфологических особенностей из личного архива авторов представлены на рис. 2.

Рис. 2. Микроскопическая картина миксомы сердца.

а — полиморфные миксомные клетки в обильном аморфном базофильном матриксе миксоидного типа, ×40; б — миксомные клетки звездчатой, треугольной и веретеновидной формы в обильном миксоидном матриксе, ×20; в, г — волокна стромы, фокальные геморрагии с внеклеточным отложением гемосидерина, ×10; д — воспалительный полиморфноклеточный инфильтрат в строме опухоли, ×10; е — тельца Gamna — Gandy (фрагменты дистрофически измененных коллагеновых, эластических волокон, насыщенных железом и кальцием), ×10; ж — периваскулярные, расположенные преимущественно вокруг мелких сосудов опухоли «ring» структуры, состоящие из миксомных клеток, ×20; з — периваскулярные, расположенные преимущественно вокруг мелких сосудов опухоли «ring» структуры, состоящие из миксомных клеток, геморрагии в строме опухоли, ×40.

а — д, ж, з — окраска гематоксилином и эозином, е — окраска по Перлсу.

Возникновение миксом сердца при опухолевом синдроме комплекса Carney объясняют наличием мутации регуляторной субъединицы протеинкиназы А гена PRKAR1A (protein kinase A type I-alpha regulatory subunit), указывая на факт их особого значения в развитии миксоматозных изменений в сердце [28]. При данном, редко встречающемся синдроме с аутосомно-доминантным типом наследования среди неэндокринных неоплазий наряду с миксомой сердца обнаруживаются остеохондромиксомы, миксомы молочной железы и других локализаций [29]. В статье J. Maleszewski и соавт. [30] указывается, что 2/3 диагностированных миксом, ассоциированных с семейным синдромом Carney, имеют мутации в гене PRKAR1A. Авторы исследования показали, что 31% таких опухолей сердца при отсутствии синдрома Carney характеризуются также наличием патогенных мутаций указанного гена. Роль и значение мутации гена PRKAR1A в случае спорадической миксомы сердца остаются до конца неизвестны [31].

Специфические иммуногистохимические маркеры для миксомы сердца отсутствуют. Позитивная иммуногистохимическая реакция клеток опухоли отмечается с довольно широкой панелью антител, среди них Alpha-1 antichymotrypsin, Alpha-1 antitrypsin, Desmin, Synaptophysin, NSE, Plakophilin, ERG, VEGF, PCNA, CD56, IL6, FGF, PGP9.5, Endothelin-1 [9—11, 13, 19]. Часть антител демонстрирует избирательную позитивную экспрессию MMP1, MMP2, UEA, CD31, CD34 в сосудистых структурах; CD34 в многоядерных клетках поверхностных отделов опухолевого узла, «ring»-структурах; CD8, CD45, CD68 в лимфоидных клетках и макрофагах; SMA в периваскулярных многоядерных клетках, в сосудах и «ring»-структурах [9—11, 13, 18, 19]. Отдельные маркеры, по данным P. Singhal и соавт. [13] и A. Di Vito и соавт. [19], показывают различную частоту экспрессии: Calretinin (75—100%), Vimentin (50—90%), Notch1 (80—90%), Caldesmon (80—90%), Tenascin (80—90%), CD34 (66,7%), Factor VIII (36,7%), TIMP-1 (36,7%), Flt-1 (26,7%), S100 (13,3%), α-cardiac actin (10%).

Электронно-микроскопическое исследование опухолевой клетки показывает обильную ретикулярную сеть, наличие полирибосом, лизосом, митохондрий различной формы и размеров, пиноцитарных везикул, многочисленных филаментов [13].

Полифенотипизм, дивергентная дифференцировка, бифазные гистологические подтипы опухоли

Нередко миксомы сердца демонстрируют полифенотипизм — при иммуногистохимическом исследовании тканеспецифические маркеры могут идентифицировать гладкомышечные, нейроэндокринные, эпителиальные, невральные клетки, эндотелиоциты, фибробласты, хондроциты и остеобласты [4, 7, 10—13, 15, 19, 22, 32]. Разными авторами [4, 11—13, 15, 22, 32, 33] описана дивергентная дифференцировка опухоли — наряду с тканью типичной миксомы может присутствовать железистая, костная, хрящевая, фиброзная, кроветворная ткань, ткань вилочковой железы. Гистологические подтипы опухоли бифазного строения, помимо миксомы сердца с железистой дифференцировкой, представлены миксомой сердца с хондроидной дифференцировкой и миксомой сердца с оссификацией, такие варианты встречаются редко, их наблюдения крайне немногочисленны и мало изучены. Миксома сердца с железистой дифференцировкой — систематически описанный и довольно подробно исследованный подтип [11—13, 15, 22, 32, 33].

Крайне редко можно встретить сочетание миксомы сердца и первичной лимфомы сердца [34], однако эти случаи в литературе представлены. S. Garces, V. Sriganeshan [35] и чуть позже W. Chu и соавт. [36] показали морфологически и иммуногистохимически подтвержденные клинические случаи возникновения фибринассоциированной диффузной B-крупноклеточной лимфомы в миксоме сердца. C.Aguilar и соавт. [37] описали развитие EBV-ассоциированной (Epstein-Barr virus) CD30+ B-крупноклеточной лимфомы с анапластической морфологией внутри миксомы сердца. L. Baugh и соавт. [38] представили в своей статье наблюдаемый ими в клинике вариант фибринассоциированной EBV-негативной диффузной B-крупноклеточной лимфомы в сочетании с миксомой предсердия [38].

Потенциал злокачественности, метастазирование, рецидивирование и прогноз заболевания

Миксома сердца по своей гистологической картине представляет собой типичную доброкачественную опухоль [5, 11, 27, 39]. Между тем сам факт локализации опухоли в камере сердца, где она располагается непосредственно в русле постоянного кровотока, во многом предопределяет клиническое поведение опухоли, зачастую проявляющееся развитием характеристик, формально определяющих агрессивный, злокачественный характер образования. Постоянное механическое воздействие на опухоль циркулирующей крови, разрыхляя и травмируя поверхность опухолевого узла, приводит к наложению тромботических масс, фрагментации и «отшнуровке» опухолевой ткани, тем самым обусловливая метастазирование, экстракардиальное распространение, высокий темп нарастания величины опухоли [11]. В частности, совокупность именно этих признаков в сочетании с рецидивированием и инвазией, по мнению ряда исследователей J. Amano и соавт. (2003), S.M. Yuan и соавт. (2017), G.C. Colin и соавт. (2018), S.V. Jagtap и соавт. (2019), позволяет квалифицировать опухолевый процесс как злокачественный, без учета морфологической картины опухоли [11, 21, 23, 27]. С этой точки зрения весьма точно миксому сердца охарактеризовал A.K.M.M. Islam [10] следующим образом: «…опухоль относится к биологически доброкачественным, но «функционально злокачественным» новообразованиям». В других работах исследователи также подчеркивают, что злокачественность миксомы сердца обусловлена скорее биологическим поведением, чем ее гистологической картиной [23]. Вопрос существования злокачественной формы миксомы сердца в ее классическом понимании остается дискутабельным [5]. По мнению A. Pucci и соавт. [12], в редких случаях описана злокачественная миксома сердца. В литературе [23] представлены случаи типичной доброкачественной первичной опухоли с возникновением рецидива и с безусловными злокачественными характеристиками.

Механизм метастазирования миксомы сердца, по мнению J. Amano и соавт. [23], заключается в следующем. Опухолевый эмбол (комплекс жизнеспособных опухолевых клеток), попадая с током крови в сосуд, фиксируется к его стенке с последующим развитием опухолевого новообразования — отдаленного метастаза. Однако очевидна спорность термина «метастаз» в отношении данного описанного процесса. Так, например, исследователи J. Amano и соавт. [23] предлагают называть его «метастаз» или «периферические опухолевые массы». Среди подобных «метастатических мишеней» (органов и тканей) описаны головной мозг, легкие, кости (грудина, кости таза, позвоночник), мягкие ткани, кожа, мышцы [10, 11, 21, 23]. Возможны множественные метастазы [39].

Частота развития рецидива после удаления опухоли составляет 1—6% [9, 19, 24, 40]. Рецидивная опухоль может возникать интракардиально (в ложе удаленной первичной опухоли) с частотой 12—22%, экстракардиально или в других очагах при мультифокальном опухолевом поражении [13, 23]. Если первый рецидив возникает в 7,2% случаев, то повторный — в 1,3% [23]. Рецидив, возникающий спустя 22 года после операции, называют поздним, и частота его варьирует в диапазоне 0,4—5% [25]. Существенно разнится частота рецидивирования опухоли при разных эпидемиологических формах: 40—44% при семейной миксоме сердца, 1—4% при спорадической [9, 11, 13, 23, 25]. Возможно развитие множественных рецидивных очагов [19]. К причинам возникновения рецидива относятся эмболизация, интраоперационная диссеминация и неполное удаление опухоли, «отшнуровка» ткани новообразования в результате спонтанной фрагментации, мультифокальное поражение [13, 23]. Рецидивы могут отличаться от первичной опухоли агрессивным поведением, более высоким темпом нарастания величины узла и выраженной инфильтрацией прилежащей ткани сердца [23]. Описана злокачественная трансформация рецидивной опухоли [23, 39]. К факторам риска возникновения рецидива относят молодой возраст, мужской пол, мультифокальность поражения, форма опухолевого узла [25]. J. Amano и соавт. [23] к факторам риска также относят синдром Carney, указывая, что рецидивы обнаруживаются в 20% случаев при данном патологическом процессе.

Опухоль удаляют хирургическим путем [13, 20, 23, 25], по данным A.G. Griborio-Guzman и соавт. [9], а также S. Arava и соавт. [40], смертность пациентов после хирургического лечения новообразования за 6-летний период составляет 3%. Известно, что клиническую манифестацию миксомы сердца определяют следующие характеристики: размер и подвижность опухолевого узла, локализация, консистенция, инфильтрация прилежащей ткани сердца, форма и контур опухолевого узла, темп роста, длина ножки опухоли, «отшнуровка» ткани новообразования, геморрагии, некроз, кальцификация [7, 10, 11, 13, 14, 16, 19]. От перечисленных характеристик напрямую зависит возникновение зачастую фатальных осложнений — эмболизации, развития опухоли в месте фиксации эмбола, интракардиальной обструкции [10, 19, 27]. Среди осложнений наиболее грозным является эмболизация, возникающая в 29% случаев, однако она уступает по частоте интракардиальной обструкции (67%) [10]. Развитие данного осложнения имеет высокую корреляцию с темпом увеличения размеров миксомы, которую можно представить двумя динамическими состояниями: величина опухоли практически не меняется на протяжении нескольких лет либо наблюдается ее увеличение (1,3—6,9 мм в месяц), при этом медиана нарастания величины опухоли составляет 4—5 мм в месяц [18, 19, 27].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику миксомы следует проводить в первую очередь с наиболее частыми злокачественными опухолевыми процессами, возникающими в сердце, метастазами карциномы легкого и молочной железы, с первичными и метастатическими саркомами, из доброкачественных новообразований — с папиллярной фиброэластомой и кавернозной гемангиомой [2, 8, 13, 21], из неопухолевых процессов необходимо дифференцировать с организованным тромбом [13, 21, 22]. Актуальны в плане дифференциальной диагностики гистотипы первичных и метастатических сарком, обычно встречающиеся в сердце и, в значительной своей части, демонстрирующие гистологическую схожесть с миксомой сердца — фибромиксоидная саркома Low Grade, миксофибросаркома, миксоидная липосаркома, воспалительная миофибробластическая опухоль, рабдомиосаркома, ангиосаркома, недифференцированная саркома [13, 21, 41]. В плане дифференциальной диагностики необходимо учитывать типичные морфологические и клинические характеристики миксомы сердца — так называемые «ring» структуры, отсутствие цитологической атипии и митотической активности, медленное нарастание величины опухолевого узла, отсутствие инвазии в миокард и метастазов [13].

Заключение

Противоречивость миксомы сердца, которая как опухоль в своем классическом облике является довольно банальной по морфологии и иммунофенотипу, заключается в весьма нетипичном для доброкачественного процесса клиническом поведении, зачастую проявляющемся рецидивированием, метастазированием и нередко приводящим к фатальному исходу. Примечательной чертой миксомы сердца является ее предрасположенность к полифенотипизму, дивергентной дифференцировке, при этом существование гистологических субтипов бифазного строения требует детального знания морфологии опухоли и тщательной дифференциальной диагностики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict s of interest.