Срединные глиомы, располагающиеся по срединной линии (вовлекающие ствол, в первую очередь средний мозг, зрительные бугры, мост), встречаются не часто и, например, по данным большой статистики CBTRUS [1], составляют лишь 1,5% из числа первичных и 3,8% среди злокачественных опухолей ЦНС. Однако эти опухоли проявляют явную обратную связь с возрастом пациента. Так, у детей и подростков (0—19 лет) они диагностируются уже в 10,9% случаев из числа первичных опухолей [1], поэтому решение этой проблемы более актуально именно в педиатрической нейроонкологии. Общей особенностью срединно-линейных опухолей является малоопределенный и часто худший прогноз, не всегда соотносимый с гистологическими особенностями и опухолевой анаплазией. Уже только само местоположение этих опухолей, разрастающихся глубоко, среди жизненно важных центров и проводящих путей мозга предполагает высоковероятные катастрофические последствия и существенно ограничивает возможности радикального хирургического пособия [2—5]. Диффузно-инфильтративный рост опухоли приводит к дисторсии и деформации анатомических структур. Широкое разрастание диффузной понтинной глиомы в 25% случаев захватывает также таламус (зрительные бугры) и достигает шейного отдела спинного мозга [3, 6]. При этом лептоменингеальную диссеминацию срединных глиом обнаруживают примерно в 40% аутопсийных исследований [7].

С развитием молекулярно-генетических технологий, применяемых в медико-биологичеких исследованиях, в последние десятилетия стали накапливаться данные о существенном негативном влиянии на исход болезни соматических мутаций в генах HIST1H3B/C (гистон H3.1) или H3F3A (гистон H3.3), которые приводят к экспрессии в клетках опухоли мутантного гистона H3 K27M, с заменой лизина в 27-й позиции на метионин [7—11]. Хотя популяционная частота этих мутаций не поддавалась точному определению, было показано, что они характерны для значительной части (до 80%) диффузных срединных глиом, особенно у детей [6, 7]. Подчеркивалось, что такие мутации вне связи с классическими проявлениями гистологической атипии могут служить независимым предиктором плохого исхода (со средней выживаемостью около 8—10 мес) и предоставляют новые возможности для разработки эффективных средств таргетной терапии. Это послужило основанием для включения таких опухолей в Классификацию ВОЗ 4-го пересмотра (2016 г.), выстраиваемую по молекулярно-генетическому принципу, как нового высокозлокачественного синдрома под названием «диффузная глиома средней линии с мутацией H3 K27M (diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant)» — учетный код 9385/3, градация IV [12]. Подчеркивалось, что гистоструктура опухоли и степень ее анаплазии не имеют решающего значения, и митотический индекс может варьировать весьма широко — от 0 до 25%.

Вместе с этим известно, что H3 K27M-мутантные диффузные глиомы встречаются и у детей, и у взрослых [10, 11, 13—15]. Мутации H3 K27M находили как в диффузных глиомах, так и в других опухолях, таких как эпендимомы [16, 17], пилоцитарные астроцитомы и глионейрональные опухоли [18]. Опухоли с такими мутациями были найдены не только в стволе, но и, пусть редко, во всех других частях ЦНС [19], включая также спинной мозг [20], и даже в таких неожиданных местах как, скажем, зрительный нерв [21]. По мнению ряда исследователей [10, 22, 23], худший прогноз распространяется на все H3 K27M-мутантные опухоли, включая также солитарные глиомы и другие опухоли, причем не обязательно только связанные со стволом, как у детей, так и у взрослых. Однако большинство авторов [15, 18, 19, 24—27] уверенно подтверждали такую особенность только для диффузных стволовых глиом у детей, подчеркивая также, что негативное прогностическое значение альтерации H3K27 в срединных диффузных глиомах у взрослых, а также глиомах неканонической локализации и опухолях иного гистогенеза менее определенно или отсутствует. С учетом этих обстоятельств в очередном, 5-м пересмотре (2021 г.) Классификации ВОЗ эти опухоли рассматривают узко как специфически детскую патологию под названием «диффузная глиома средней линии с альтерацией H3 K27» (diffuse midline glioma, H3 K27-altered), они включены в раздел «диффузные глиомы педиатрического типа высокой степени злокачественности» (pediatric-type diffuse high-grade gliomas) [28]. В уточненном названии учтено также, что H3 K27M-подобный эффект альтерации гистона может быть связан не только напрямую с мутациями соответствующих генов, но и опосредоваться аллостерической активацией репрессивного каталитического комплекса PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2). Это прослежено, например, при активации PRC2, ассоциированной с гиперэкспрессией протеина EZHIP, ингибитора гистон-лизиновой N-метилтрансферазы EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2), которая служит каталитическим компонентом гистона H3K27 [17].

Нельзя не отметить дискуссионные замечания о том, что с пересмотром классификации по молекулярно-генетическому основанию не были продемонстрированы ожидаемые успехи в разработке новых стратегий, включая таргетную химиотерапию, для лечения срединных глиом [29]. Указывалось прямо, что, хотя молекулярный анализ опухолей и добавляет важную информацию, он не может заменить гистологическую оценку, и мутация K27M не должна использоваться в качестве первостепенного критерия для предикции неблагоприятного прогноза с вынесением в диагнозе градации IV по ВОЗ [18]. В специальном исследовании C. Dorfer и соавт. [5] из 22 таламических диффузных глиом у детей в 14 нашли мутацию H3 K27M и не подтвердили ее влияние на исход: не было найдено статистически значимых различий между пациентами с мутантным и натуральным (диким) типом H3 K27. Только резекция (более 50%) и малая степень гистологической анаплазии (с градацией 2 против 3—4) оказались статистически значимыми предикторами выживаемости. Авторы настаивают на сохранении приоритета максимально возможной резекции в стандарте современного мультидисциплинарного лечения таких глиом независимо от мутационного статуса H3 K27 и обращают внимание на необходимость дальнейшего накопления фактического материала. В этом контексте представляет интерес наше редкое наблюдение.

У мальчика 6 лет, перенесшего в анамнезе в течение полугода 3 операции по поводу рецидивирующей пилоцитарной астроцитомы (код МКБ-О 9421/1, градация ВОЗ 1) правого таламуса и находившегося под наблюдением у специалистов по месту жительства, через полтора года после последней операции возобновились признаки продолженного роста опухоли. Вновь стали отмечаться эпизоды головной боли, головокружения, тошноты, замечено сходящееся косоглазие, появились жалобы на двоение в глазах, снижение остроты зрения, слабость в ногах, шаткость походки. При контрольном обследовании на МРТ по сравнению с предыдущими картинами, на которых прослеживались черты солитарной опухоли правого таламуса (рис. 1, а), в таламической области визуализировано относительно крупное (размер около 52×29×33 мм) объемное кистозно-солидное образование, распространяющееся преимущественно вправо, в пинеальную область и субтенториально к мозжечку. Опухоль деформировала ножки мозга, компримировала боковые и III желудочки, водопровод, хотя перитуморальный отек оставался умеренным (рис. 1, б). Пациент в очередной, 4-й раз, был госпитализирован в НМИЦ, где выполнено повторное микрохирургическое удаление опухоли под нейрофизиологическим контролем. При гистологической верификации неожиданно диагностирована диффузная срединно-линейная глиома с альтерацией H3 K27 (код МКБ-О 9385/3, градация ВОЗ 4). При пересмотре архивных материалов исходная гистологическая картина соответствовала первоначальному диагнозу пилоцитарной астроцитомы (рис. 2, а), но уже в первичном операционном материале была установлена дополнительно ядерная экспрессия мутантного H3 K27M (рис. 2, б). В последующих рецидивах опухоли прослеживалось нарастание ядерного полиморфизма (рис. 2, в, г). Однако митотическая активность не проявлялась, и в целом гистологический диагноз пилоцитарной атроцитомы не подвергался сомнению. В текущем (последнем) операционнном материале явилась картина свершившейся анапластической опухолевой прогрессии с проявлением особенностей, свойственных глиобластоме, таких как палисадный некроз (рис. 3, а) и высокая митотическая активность с множеством патологических фигур митоза (рис. 3, б). Также обнаружилась экспрессия CD99, специфического маркера анапластических клеток глиобластомы и примитивных нейроэктодермальных опухолей (рис. 3, в), и, наконец, также отчетливая экспрессия H3 K27M, служащая экзистенциональным признаком в определении онкосиндрома (рис. 3, г). После стабилизации состояния больной был направлен в специализированное учреждение для проведения комбинированной лучевой и химиотерапии.

Рис. 1. МРТ головного мозга (1,5 Тл).

а — солитарная опухоль правого таламуса: пилоцитарная астроцитома, компримирующая соседние структуры, тривентрикулярная гидроцефалия; б — продолженный рост опухоли правого таламуса: диффузная глиома с очагами некроза, вовлекающая соседние структуры. Пояснения в тексте.

Рис. 2. Опухоль таламуса с альтерацией H3 K27.

а — пилоцитарная астроцитома; б — позитивное иммуногистохимическое окрашивание H3 K27M; в — продолженный рост (1-й рецидив); г — продолженный рост (2-й рецидив) с заметным нарастанием ядерного полиморфизма. Пояснения в тексте.

а, в, г — окраска гематоксилином и эозином; б — иммуногистохимическая реакция; ×400.

Рис. 3. Опухоль таламуса с альтерацией H3 K27 (продолженный рост, 3-й рецидив).

Анапластическая диффузная глиома демонстрирует: а — гистологические особенности глиобластомы, включая палисадный некроз, ×100; б — высокую митотическую активность с патологическими митозами; ×400; в — позитивное окрашивание CD99, ×200; г — позитивное окрашивание H3 K27M, ×200.

а, б — окраска гематоксилином и эозином; в, г — иммуногистохимическая реакция.

По результату приведенного описания можно прийти к следующим суждениям. Во-первых, наше единичное наблюдение само по себе недостаточно для решающих обобщений, но может служить поддержкой мнения тех, кто склоняется к широкому толкованию альтерации H3 K27 как вероятного предиктора плохого исхода не только для диффузных, но и всех других глиом, включая пилоцитарную астроцитому. Во-вторых, наш случай демонстрирует опухолевую прогрессию с анапластической трансформацией относительно доброкачественной солитарной опухоли вида пилоцитарной астроцитомы в высокозлокачественную диффузную глиому с гистологическими особенностями, типичными для анапластической астроцитомы и глиобластомы.

Последний тезис соотносится с первым и находит соответствующую поддержку описаниям подобных случаев в научных источниках [18, 26, 30]. Однако он требует специального обсуждения, поскольку в нем содержится явное указание на гистогенетическое единство всех астроцитарных опухолей, что вступает в противоречие с продвигаемой ВОЗ их молекулярно-генетической классификацией [12, 28]. Эта классификация предполагает, в частности, принципиальное разделение солитарных и диффузных глиом, которые проявляют групповые различия в предпочтительном спектре соматических мутаций. Здесь все же нельзя не заметить, что эти мутации имеют явно случайную природу, проявляясь в том или ином проценте опухолей одного вида. Наверное, они отражают каким-то образом опухолевую природу и, в принципе, могут служить терапевтической мишенью, однако вряд ли имеют прямое отношение к этиотропности для этих опухолей, представляя, скорее, вариативные, чем экзистенциональные их особенности. В фундаментальном исследовании группы генетиков [31] показано большое число опухолеспецифических транскриптов, мРНК, общих для широкого спектра опухолей, причем часть из этих транскриптов представляет собой не только реплики с «немых» участков ДНК, но и, по мнению авторов, новые гены, отвечающие требованиям эволюционной новизны и консервативности. Это показывает наличие эпигенетических механизмов онкогенеза, которые могут приобретать значение триггера в его инициальной фазе, взламывая конституционную инерцию генетического аппарата клетки. Если так, то разнообразие молекулярно-генетических особенностей может оказаться лишь отражением того, что происходит на субстанциональном уровне организации процесса, остающегося скрытым за горизонтом событий. Что поделаешь, но в нашем мире всякая закономерность пробивает себе дорогу сквозь тьму случайностей и даже будучи распознанной как научная истина, она всегда остается относительной. Бесспорно одно: требуется терпеливое накопление научных данных, а опыт на практике определит им должное значение. Вместе с этим, нет основания сомневаться в том, что гистологическая верификация дожна по-прежнему оставаться в основе онкологического диагноза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.