В настоящее время современные методы лучевой терапии играют все большую роль в лечении нейрохирургической патологии. В 1951 г. известный шведский нейрохирург, профессор Ларс Лекселл (Lars Leksell, Швеция) определил радиохирургию как метод прецизионного подведения относительно высоких доз радиации от дистанционно расположенного источника ионизирующего излучения к интракраниально расположенным мишеням для достижения лечебного эффекта с использованием стереотаксической техники без повреждения кожных покровов [1]. Это определение не потеряло актуальности и сегодня, несмотря на некоторые дополнения и оговорки. Согласно современным представлениям, стереотаксическое облучение, которое реализуется за одну фракцию, обозначается как «радиохирургия» (РХ). Целью РХ-лечения является достижение положительного клинического результата, под которым подразумевается уменьшение выраженности симптомов и/или улучшение прогноза основного заболевания при прецизионном подведении относительно высокой дозы ионизирующего излучения за счет локального лечебного эффекта в виде долгосрочного контроля опухолевого роста при лечении новообразований или нарушение/изменение деятельности клеток и/или тканей при функциональных или сосудистых заболеваниях с минимальным риском возникновения побочных реакций [2].

Под стереотаксическим облучением подразумевается проведение лучевой терапии, при которой:

— происходит облучение внешними (генерируемыми вне пациента) пучками ионизирующего излучения с использованием ускорителей электронов, ускорителей тяжелых частиц (циклотронов) и установок с множественными источниками радиоактивного кобальта ⁶⁰Co;

— мишень определяется с помощью стереотаксических изображений, полученных различными методами визуализации, с последующим их автоматическим совмещением; при этом имеется четко определенный объем, отсутствует диффузная инфильтрация в прилегающие критические структуры. В случае новообразований мишень ограничена макроскопически дифференцируемой опухолью и небольшим окружающим объемом потенциального распространения новообразования; облучение выполняется за одну процедуру (РХ) с использованием жестко фиксированной стереотаксической рамы, других технологий иммобилизации и/или использования стереотаксической системы навигации по изображениям, получаемым во время терапии, при этом возможно проведение лечения за несколько (обычно 3—5) фракций, что, как правило, обозначается как «гипофракционирование» (ГФ);

— ГФ, в отличие от РХ, использует различную скорость восстановления здоровых и патологических тканей после облучения, что позволяет облучать несколько бо́льшие объемы без значительного увеличения числа осложнений. Для мишеней с низкой чувствительностью к облучению (меланома, саркома, хордома и др.) применение крупных фракций может быть более эффективно, чем лечение в режиме стандартного фракционирования. Уменьшение количества фракций позволяет снизить затраты на лечение и в меньшей степени нарушает привычный образ жизни пациентов;

— подводятся высокие (относительно стандартного, или «классического», фракционирования) дозы (4 Гр и выше) ионизирующей энергии с высокими показателями прецизионности (≤1 мм для интракраниальных мишеней; ≤1,5 мм при экстракраниальной локализации), конформности и селективности. При стереотаксической РХ и ГФ особенно важно, чтобы объем тканей, получающих предписанную дозу, максимально совпадал с объемом и формой мишени. Это позволяет добиваться эффективного воздействия на опухоль, не вызывая повреждений окружающих здоровых тканей. Основным условием формирования конформных дозовых распределений является использование некомпланарных направлений облучения;

— выбор оптимального режима фракционирования и суммарной дозы ионизирующего излучения определяются состоянием пациента, природой, объемом и локализацией мишени с учетом риска для прилегающих структур;

— постоянно осуществляется поддержание контроля качества в соответствии с признанными международными критериями.

В 1968 г. был разработан и внедрен в клиническую практику специализированный прибор для проведения радиохирургического лечения — аппарат «Гамма-нож», действие которого основано на пересечении пучков фотонов (гамма-излучения) от множества (в последней модели — 192) источников изотопа радиоактивного кобальта ⁶⁰Co. Это устройство, которым оснащено более 300 клиник по всему миру, по сей день является «золотым стандартом» проведения РХ-лечения по интракраниальным показаниям. С 90-х гг. прошлого века для РХ-лечения стали использовать линейные ускорители, появилась возможность определять положение мишени во время облучения, что позволило отказаться от жесткой фиксации с помощью стереотаксической рамы. Создание новой технологии доставки ионизирующего излучения, совершенствование методов визуализации, использование современного программного обеспечения для планирования и проведения облучения, появление различных систем фиксации и навигации, в том числе методик получения изображения во время лечения для контроля положения мишени, позволило решить задачу подведения относительно высоких доз радиации с субмиллиметровой точностью к новообразованиям и другим патологическим объектам с высоким градиентом дозы, что обеспечивает резкое снижение уровня радиации в прилегающих нормальных тканях (селективность воздействия) и делает возможным достижение максимальной эффективности лучевого лечения с минимальным количеством осложнений [3, 4].

С момента появления первого Гамма-ножа РХ-лечение на различных модификациях этого аппарата, а также на специализированных линейных ускорителях, включая Кибернож, и циклотронах для терапии пучками тяжелых частиц (протонов) было проведено более чем 2 млн пациентов с нейрохирургической патологией во всем мире. В то же время, согласно различным данным, ежегодное выявление случаев, при которых возможно и показано стереотаксическое облучение в режиме РХ, превышает это число. Это связано с расширением показаний к РХ благодаря достигнутым результатам и доказанной эффективности метода как при патологии центральной нервной системы (ЦНС), так и в стремительно развивающемся направлении — прецизионном облучении экстракраниальных образований — прежде всего, метастазов различной локализации.

Облучение может сочетаться с микрохирургическими вмешательствами и химиотерапией или быть единственным методом лечебного воздействия во многих клинических ситуациях. Получаемые результаты позволяют пересмотреть показания к проведению резекции новообразований, отказаться от попыток неоправданного радикального удаления труднодоступных опухолей, когда существует значительный риск нарастания симптоматики после операции. Сегодня нейрохирург может и должен уделять первостепенное внимание именно функциональному результату операции, понимая, что в его арсенале есть высокоэффективные лучевые методы контроля остатков опухоли, тогда как отнюдь не всегда можно полноценно восстановить качество жизни, утраченное в результате неоправданного хирургического вмешательства. Результаты наших и зарубежных исследований показали, что стереотаксическое лучевое лечение менингиом, неврином, аденом гипофиза, краниофарингиом и других новообразований ЦНС после неполного удаления вследствие вовлечения критически значимых структур обеспечивает схожие с радикальным хирургическим вмешательством показатели эффективности лечения при существенно меньшем уровне временной и постоянной морбидности, что особенно важно при лечении пациентов с благоприятным прогнозом основного заболевания. Существенное снижение объема окружающих здоровых тканей, получающих ту или иную дозу ионизирующего излучения, ведет к значительному снижению риска возникновения вторичных опухолей. Показано, что вероятность развития радиоиндуцированной опухоли после РХ-лечения соответствует такому же риску в общей популяции с кумулятивной заболеваемостью 0,00045% (доверительный интервал — 95%, 0,00—0,0034%) в течение 10 лет и более [3].

Распространению стереотаксического облучения во многом способствовало развитие радиобиологии и выявление закономерностей реакции тканей в ответ на облучение высокими дозами, что приводит не только к снижению пролиферативной активности клеток опухоли и их гибели при повреждении ДНК, но и к радиационному повреждению эндотелия опухолевых сосудов, индукции апоптоза, выбросу цитокинов, стимуляции локального клеточного иммунного ответа и пр. Согласно последним исследованиям, однократное подведение высокой (10 Гр и более) дозы радиации стимулирует как локальный клеточный, так и общий иммунный ответ, что приводит к усилению реакции опухоли на облучение. В настоящее время все больше внимания уделяется уточнению возможностей усиления и модуляции иммунного ответа при использовании локальной лучевой терапии, а также механизмам их синергического взаимодействия. Профессор Bodo Lippitz кратко отразил это положение следующим образом: «РХ=иммунотерапия». Подведение относительно высоких доз ионизирующего излучения к функционально значимым структурам приводит не только (и не столько) к деструктивному воздействию, но и к изменению функции, в частности торможению и/или стимуляции, того или иного пула клеток с изменением их биохимической и биоэлектрической активности («радиомодулирующее воздействие») [4].

В 2005 г. в НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко появилось первое специализированное отделение РХ- и стереотаксической радиотерапии не только в России, но и на всем постсоветском пространстве. Здесь впервые в России были успешно интегрированы в рутинную клиническую практику такие устройства, как аппарат Гамма-нож, точнее — 3 его модификации (4С, Perfexion и ICON) [5], специализированный линейный ускоритель «Новалис» (Novalis) [6], роботизированное устройство Кибернож (VSI) и его более поздняя модификация М6 [7, 8]. За время работы были освоены и внедрены в клинику новые для нашей страны современные методики стереотаксического облучения различной патологии ЦНС, в частности лечение под контролем получаемых во время облучения изображений (IGRT — Image-guided Radiation Therapy) [9], 3D-конформное облучение некомпланарными статическими пучками и арками, лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT — Intensive Modulation Radiation Therapy), объемно модулированная ротационная лучевая терапия (VMAT — Volumetric Modulated Arc Therapy), программно-аппаратный комплекс HyperArc и другие методики; налажена современная система контроля качества на уникальном дозиметрическом оборудовании [10]. Ранее не применявшееся облучение в стереотаксической раме было с успехом использовано при лечении самой различной патологии на аппаратах «Новалис» и «Гамма-нож» более чем в 15 тыс. случаев. Всего за 20 лет работы в отделении радиотерапии НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко и московском центре «Гамма-нож» выполнено стереотаксическое облучение более 42 тыс. пациентов в возрасте от 7 мес до 92 лет с различными доброкачественными и злокачественными опухолями головного и спинного мозга, сосудистыми и функциональными заболеваниями. Около 10% пролеченных — дети. Распределение по видам патологии представлено на рис. 1, по использованным методикам фракционирования — на рис 2.

Рис. 1. Распределение пациентов по видам патологии (нозологическим единицам).

АВМ — артериовенозная мальформация; ДАВФ — дуральная артериовенозная фистула; КАВ — кавернозная мальформация (кавернома); ГВСЗ — глиомы высокой степени злокачественности; ГНСЗ — глиомы низкой степени злокачественности.

Рис. 2. Распределение пациентов по видам фракционирования.

Наибольшую группу (28%, 11 760) составили пациенты с менингиомами различной локализации. РХ рассматривается как основной метод лечения при неоперабельных рецидивирующих опухолях или при отказе от операции. Контроль роста при стереотаксическом облучении превышает 90% при наблюдении свыше 10 лет. Было показано, что стереотаксическая конформная радиотерапия является высокоэффективным методом лечения менингиом основания черепа, который позволяет достичь высоких значений контроля роста опухоли (96,8% при среднем периоде наблюдения 31,6 мес). При этом нарушенная функция III и V черепных нервов восстанавливается чаще и быстрее, если предварительное удаление не проводилось. Всего улучшение функции черепных нервов происходит более чем у 40% пациентов, а зрение улучшается более чем в 30% случаев [11]. Высокая эффективность стереотаксической конформной радиотерапии в различных режимах фракционирования при низком показателе осложнений позволяет рекомендовать стереотаксическое облучение менингиом петрокливальной локализации как в виде самостоятельного метода лечения при наличии противопоказаний к удалению опухоли, так и в сочетании с частичным удалением опухоли, ликворошунтирующими и/или декомпрессивными операциями. Облучение — обязательный компонент комбинированного лечения менингиом II и III степени злокачественности.

Значительную группу (почти 10 000) составили пациенты с метастатическим поражением головного мозга. В настоящее время парадигма лечения сместилась в пользу локального стереотаксического лечения отдельных очагов с динамическим наблюдением и повторным облучением при новых очагах. Это обеспечивает лучшее качество жизни и увеличивает выживаемость. Продолжительность жизни пациентов определяется активностью экстракраниального процесса. Использовались различные методики облучения в зависимости от размеров, локализации очагов, близости их расположения к функционально значимым структурам и общего состояния пациентов. В ретроспективной серии из 1150 пациентов медиана общей выживаемости (ОВ) после РХ в самостоятельном варианте лечения составила 11,2 мес, при сроках наблюдения 24 и 36 мес — 28,5 и 19,8% соответственно. Ретроспективное исследование — 152 пациента, которым было проведено или только удаление метастатических поражений головного мозга, или удаление с последующим облучением ложа в режиме ГФ, показало снижение в 2 раза числа случаев с локальными рецидивами (с 55,3 до 22,5%, p=0,0002) при сроках наблюдения более 12 мес [11—13]. Облучение всего головного мозга в настоящее время применяется достаточно редко, в основном у пациентов при лептоменингеальной прогрессии и при мелкоклеточном раке легких, с исключением из облучаемого объема структур гиппокампа и интегрированным бустом на крупные очаги метастазирования. Современный тренд — предоперационная РХ, когда удалению крупного очага предшествует проведение РХ-лечения, что позволяет значительно снизить число случаев как лептоменингеального распространения (до 4%), так и постлучевых некрозов (до 4,3%) при высоком (88,7%) уровне локального контроля опухолевого роста [14, 15].

Значительную группу (более 5500) составили пациенты с невриномами, преимущественно вестибулярными шванномами. 5-летний контроль опухолевого роста достигнут более чем в 97% случаев, «полезный» слух после облучения сохраняется в 75% наблюдений при его высоком уровне на момент лечения, а функции лицевого/тройничного нервов — в 95—100 и 79—99% случаев соответственно [10, 16]. РХ может применяться как самостоятельный метод лечения, так и при остатках опухоли после хирургического удаления. В настоящее время пересматриваются показания к удалению неврином, особенно при их небольших размерах и сохранном слухе; многие пациенты отдают предпочтение менее инвазивным методикам стереотаксического облучения.

Стереотаксическая конформная радиотерапия — важная составляющая комбинированного подхода в лечении глиом различной степени злокачественности [10]. РХ/ГФ — метод выбора лечения при пилоидных астроцитомах, обеспечивающий 5-летнюю ОВ в 99% случаев и 5-летний контроль роста опухоли в 97,5% случаев при рецидивах или после их неполного удаления [8, 17]. В 10% случаев отмечались явления постлучевой псевдопрогрессии [17]. Повторное облучение после проведенного комбинированного лечения в режимах РХ и ГФ является значимым фактором, влияющим на увеличение безрецидивной и общей продолжительности жизни при локальных и/или дистантных рецидивах глиом высокой степени. В комбинации со сменой системной терапии это привело к увеличению средней продолжительности жизни до 14,7 мес после установки диагноза рецидива, а ОВ составила 27,4 мес, что значительно превышает средние значения выживаемости при глиобластомах [18].

При лечении 820 пациентов с гломусными опухолями с использованием различных режимов фракционирования в зависимости от объема новообразования рентгенологический контроль опухолевого роста достигнут в 94% случаев. У большинства больных неврологическая симптоматика оставалась стабильной или уменьшилась [8, 10].

Среди пациентов с аденомами гипофиза (1749) значительное большинство (1350) составили случаи с гормонально неактивными опухолями. Контроль опухолевого роста (5-летняя безрецидивная выживаемость) достигнут в 96—98% случаев, несколько хуже — при гормонально неактивных формах. Крайне редко были отмечены осложнения: преходящие глазодвигательные нарушения (2%), снижение остроты зрения в редких случаях, вновь появившийся гипопитуитаризм — в единичных наблюдениях [10]. При неоперабельных гормонально активных аденомах гипофиза применение облучения позволяет достичь положительного результата в виде контроля опухолевого роста при 5-летнем наблюдении до 90% случаев, а при 15-летнем — в 69% [19, 20].

По поводу краниофарингиом пролечено 913 пациентов. 5-летний контроль опухолевого роста достигнут в 95% случаев, 10-летняя безрецидивная выживаемость — в 86%. Количество осложнений было минимальным: зрительные нарушения, в основном в виде сужения полей зрения, отмечены менее чем в 5% случаев. Новый эндокринный дефицит развился менее чем у 2%, случаев появления диэнцефального синдрома не было [8, 10, 21, 22].

Стереотаксическое облучение является эффективным методом лечения спорадических и ассоциированных с болезнью Гиппеля–Линдау гемангиобластом различной локализации, позволяя достичь 98,7% контроля опухолевого роста при среднем периоде наблюдения 48,2 мес [10, 23].

РХ — метод выбора для лечения небольших и/или глубоко расположенных артериовенозных мальформаций (АВМ), а также их остатков после предыдущего лечения. Анализ результатов РХ-лечения АВМ и дуральных артериовенозных фистул показал, что частота облитерации, достигаемая через несколько лет после лечения, превышает 80% и зависит от дозы, объема и локализации образования. При выявлении остатков АВМ через 3—4 года возможно повторное облучение, что повышает частоту облитерации на 10—35% [4, 8, 10]. При мальформациях значительного размера (III–V степень по Spetzler–Martin) в настоящее время используется стажированный (по объему и дозе) подход. Риск кровоизлияния после РХ-вмешательства снижается, что отмечено также для кавернозных мальформаций, при которых вероятность положительного неврологического исхода наиболее высока у пациентов с минимальной исходной симптоматикой. РХ позволяет примерно в половине случаев достигнуть контроля структурной эпилепсии; ее проведение сопряжено с низким риском осложнений в виде обратимого постлучевого отека, частота которого напрямую зависит от дозы облучения и объема кавернозной мальформации [24].

Среди больных с функциональной патологией преобладали пациенты с тригеминальной невралгией (155 наблюдений). Снижение уровня боли после РХ-лечения было несколько меньшим, чем после успешной микроваскулярной декомпрессии, поэтому метод применялся у пациентов с противопоказаниями к прямому вмешательству, при неэффективности и/или отказе от него [8, 10]. В отделении успешно проведена передняя двусторонняя капсулотомия при обсессивно-компульсивном синдроме и РХ-гипофизэктомия при тяжелом фармакорезистентном онкологическом болевом синдроме [25].

При спинальной патологии высокая конформность и точность РХ-методов позволяют эффективно лечить метастатическое поражение позвоночника, интрамедуллярные и параспинальные опухоли с целью контроля боли, сохранения неврологического статуса и предотвращения прогрессии. Проведено стереотаксическое облучение 2089 пациентов со спинальной патологией, преимущественно по поводу метастатического поражения позвоночника и спинного мозга. РХ и ГФ ассоциируются с благоприятными показателями местного контроля (примерно 90% случаев через 1 год) и значительным (более 50%) снижением выраженности болевого синдрома с низким уровнем серьезных нежелательных явлений [8, 10, 26]. Осложнения отмечены в единичных наблюдениях.

Оценивая РХ-методы в лечении церебральной патологии в целом, следует отметить, что показания к применению РХ ежегодно возрастают. В частности, увеличивается частота их использования более чем на 10% при метастатическом поражении головного мозга. Это связано с совершенствованием средств визуализации и успехами системного лечения, благодаря которым пациенты с первичным раком той или иной локализации «доживают» до развития вторичных очагов в ЦНС. По приблизительным подсчетам, в России число пациентов с патологией головного и спинного мозга, которым потенциально показано стереотаксическое облучение, может достигать 100 тыс. в год (таблица). В настоящее время уже существует и постоянно увеличивается количество центров, в которых может быть реализовано стереотаксическое облучение. Среди них — 3 действующих протонных центра, по 7 клиник, оснащенных аппаратами Гамма-нож и системами Кибернож (половина из которых приобретены на внебюджетные средства и работают в частных структурах); более 70 линейных ускорителей с возможностями РХ, оснащенных роботизированными столами, микромноголепестковыми коллиматорами (TrueBeamStX и EDGE, Versa HD производства соответственно фирм Siemens/Varian (Германия/США) и Elekta (Швеция)). К сожалению, не везде и не всегда существующая техника эксплуатируется с учетом имеющихся возможностей и по назначению. Предварительный анализ показал, что реально в РФ специализированное лечение получает менее 10 тыс. пациентов в год, что составляет малую часть нуждающихся в подобном лечении.

Встречаемость основных нозологических форм патологии центральной нервной системы и частота показаний к радиохирургическому лечению

Примечание. РХ — радиохирургия; РФ — Российская Федерация; АВМ — артериовенозные мальформации; ДАВФ — дуральные артериовенозные фистулы; ГВСЗ — глиомы высокой степени злокачественности; ГНСЗ — глиомы низкой степени злокачественности.

РХ-метод продолжает развиваться: неоадъювантное облучение метастазов головного мозга уже стало рутинным в специализированных клиниках; разрабатываются протоколы по предоперационной РХ глиобластом [27]; предлагается и обсуждается возможность применения РХ в лечении аневризм, а также другие методики, в целесообразности которых еще предстоит разобраться. Возрождается интерес к применению РХ по функциональным показаниям, в частности при психических заболеваниях и болевых синдромах различной этиологии, и при различных формах эпилепсии [28, 29].

Применение стереотаксического облучения позволило улучшить показатели лечения у большинства нейрохирургических пациентов при минимальном количестве осложнений и с высокими социально-экономическими показателями, что вполне соответствует требованиям, предъявляемым к современной медицине, когда на первое место выдвигается задача сохранения качества жизни, в том числе при длительном наблюдении за пациентом, и экономическая целесообразность той или иной методики. В многочисленных работах показано, что стереотаксическое облучение и РХ являются высокоэффективными и экономически выгодными методами лечения, поскольку они не связаны с использованием коечного фонда, применением методов общей анестезии и интенсивной терапии, специальными реабилитационными мероприятиями [30]. Стандарты лечения опухолей различной гистологической природы, сосудистых образований головного и спинного мозга, многих функциональных заболеваний в настоящее время в значительной степени пересматриваются с учетом возможности РХ-лечения, показания к которому продолжают расширяться.

Участие авторов:

Анализ полученных данных; оформление статьи — Голанов А.В.

Написание текста — Голанов А.В., Усачев Д.Ю.

Редактирование — Голанов А.В., Усачев Д.Ю., Коновалов А.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.