Введение
В структуре детской заболеваемости частота инфекционных болезней превышает 90%, до 5% приходится на инфекции нервной системы [1].
Объективизация тяжести состояния, оценка эффективности интенсивной терапии и прогнозирование вероятности летального исхода у детей, находящихся в критическом состоянии, остаются крайне актуальной проблемой, что определяет необходимость поиска простых и достоверных клинико-лабораторных признаков, позволяющих оценить вероятность неблагоприятного течения заболевания [2—6].
Прогнозирование результатов лечения позволяет сделать обоснованный выбор терапевтической тактики, оценить ее эффективность и экономическую целесообразность, увеличивает надежность планирования ресурсов здравоохранения и улучшает качество оказания помощи [7, 8].
До настоящего времени окончательно не решен вопрос о том, какие клинико-лабораторные критерии являются наиболее значимыми для оценки вероятности неблагоприятного исхода тяжелых инфекций центральной нервной системы (ЦНС) у детей, госпитализированных по экстренным показаниям [9].
Имеются лишь единичные работы, посвященные поиску предикторов неблагоприятных исходов нейроинфекций у детей, в качестве которых рассматриваются клинико-лабораторные показатели (ранний возраст, длительно сохраняющиеся судороги), данные бактериологических исследований (пневмококковая этиология), особенности терапевтической тактики и организации лечебного процесса [10, 11]. Среди лабораторных критериев наиболее значимыми остаются показатели цереброспинальной жидкости, однако выполнение люмбальной пункции не всегда возможно у детей с выраженными клиническими проявлениями внутричерепной гипертензии, что свидетельствует о необходимости поиска универсальных и доступных прогностических маркеров, включая факторы наследственности [12].
Наличие значительного количества исследований, демонстрирующих диагностическую и прогностическую ценность отдельных клинико-лабораторных показателей при критических состояниях, и отсутствие работ, посвященных оценке значимости совокупности признаков, определяющих исход тяжелых инфекций ЦНС в педиатрии, послужили основанием для настоящего исследования.
Цель исследования — выявить факторы, определяющие исход тяжелых инфекций центральной нервной системы у детей, нуждающихся в лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
Материал и методы
Работа выполнена на базе кафедры анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России — отделении реанимации и интенсивной терапии ФГБУ «Детский научный клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства» в период с 2016 по 2019 г.
Дизайн — одноцентровое ретроспективное обсервационное исследование. Одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол №19/01 от 17.12.22). Обследованы 98 пациентов — 66 (67%) мальчиков и 32 (33%) девочки в возрасте от 1 мес до 18 лет, средний возраст составил 3,4±2,8 года.
Критерии включения: а) тяжелое течение инфекций ЦНС; б) необходимость проведения инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ); в) наличие синдрома системного воспалительного ответа.
Критерии исключения: пациенты с органическими заболеваниями ЦНС.
Дети с врожденной и генетической патологией в исследование не включены.
Чаще всего у детей имел место бактериальный гнойный менингит, диагноз энцефалита установлен в 25% случаев. Средняя оценка по шкале комы Глазго при поступлении составила 8,8±2,4 балла. У 43 (44%) пациентов при поступлении в ОРИТ диагностирован септический шок. Средняя продолжительность лечения в ОРИТ была 9,5±6,2 сут, длительность ИВЛ — 6,0±3,9 сут. Летальность составила 9%. Смерть пациента в ОРИТ определена как неблагоприятный исход заболевания. В зависимости от исхода заболевания все дети разделены на две группы: 1-й группа — выздоровление (n=88); 2-я группа — летальный исход (n=10). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов в зависимости от исхода заболевания
| Показатель | 1-й группа | 2-я группа | p |
| Возраст, годы | 3,28±2,1 | 4,60±2,1 | >0,05 |
| Длительность лечения в ОРИТ, сут | 11,69±5,77 | 2,2±2,25 | <0,05 |
| Длительность ИВЛ, ч | 157,43±93,01 | 52,8±50,02 | <0,05 |
| Катехоламиновый индекс | 5 (0—24) | 112,5 (71,25—115) | <0,05 |
| Оценка по шкале pSOFA на момент поступления в ОРИТ, баллы | 7,54±2,85 | 12,40±2,88 | <0,05 |
Примечание. ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ИВЛ — искусственная вентиляция легких.
Всем пациентам проводили стандартное клинико-лабораторное обследование, включающее оценку показателей гемограммы, коагулограммы, биохимического анализа крови, газового состава и кислотно-основного состояния крови. Для оценки степени выраженности органной дисфункции использовали шкалу pSOFA. Все показатели регистрировали в первые 12 ч с момента поступления в ОРИТ.
С целью оценки степени выраженности внутричерепной гипертензии осуществляли измерение диаметра зрительного нерва с оболочками и проводили транскраниальную нейросонографию с доплерометрией в динамике. Ультразвуковые исследования выполняли с помощью линейного и конвексного датчика ультразвуковой диагностической системы Mindray М7 (Mindray, КНР).
Интенсивную терапию проводили в соответствии с отечественными и международными рекомендациями с целью предотвращения и устранения внутричерепной гипертензии.
Статистическую обработку материала выполняли с использованием программных средств пакетов Statistica for Windows v. 10 (StatSoft Inc., США). Мощность выборки оценивали с помощью t-критерия для независимых выборок, который составил 0,91, что свидетельствует о ее достаточном объеме [13]. Проверку данных на соответствие нормальному закону распределения проводили с помощью тестов Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. Поскольку все анализируемые показатели соответствовали нормальному закону распределения, результаты анализа представлены в виде среднего значения (Me) и сигмального отклонения (SD). Проверку гипотезы о статистической однородности двух выборок проводили с помощью критериев Стьюдента и Пирсона χ2. Для анализа связи между признаками применяли ранговый корреляционный анализ — критерий Спирмена [14]. Прогностическое моделирование осуществляли с помощью дискриминантного анализа.
Результаты
Для выявления наиболее значимых предикторов неблагоприятного исхода тяжелых инфекций ЦНС у детей сопоставлены клинико-лабораторные показатели и данные инструментального обследования в остром периоде заболевания (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика клинико-лабораторных признаков в зависимости от исхода
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Оценка по шкале комы Глазго, баллы | 9,25±0,53 | 7,5±1,06 | <0,05 |
| Частота сердечных сокращений, уд/мин | 133,45±7,17 | 158,0±30,60 | >0,05 |
| Систолическое артериальное давление, мм рт.ст. | 95,95±16,92 | 85,30±16,92 | >0,05 |
| Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст. | 56,16±3,27 | 48,60±12,66 | >0,05 |
| Среднее артериальное давление, мм рт.ст. | 69,42±3,13 | 60,83±13,92 | 0,05 |
| SpO2/FiO2 | 236,27±9,75 | 150,0±32,67 | <0,05 |
| Количество тромбоцитов, ∙109/л | 237,55±32,77 | 104,9±68,31 | 0,01 |
| Церебральная оксиметрия, % | 88,5±6,5 | 84,2±10,3 | >0,05 |
| Фракция выброса, % | 66,71±2,00 | 59,0±2,99 | 0,01 |
| Объем инфузионной терапии от возрастной потребности, % | 80,5±6,78 | 86,53±8,79 | >0,05 |
| Гемоглобин, г/л | 98,8±3,45 | 108,64±5,41 | >0,05 |
| Лейкоциты, ∙109/л | 17,17±2,87 | 12,1±3,12 | >0,05 |
| Натрий, ммоль/л | 143,4±4,36 | 139,91±5,42 | >0,05 |
| Глюкоза, ммоль/л | 6,161±1,13 | 6,93±2,56 | >0,05 |
| Креатинин, мкмоль/л | 61,34±5,48 | 53,55±7,51 | >0,05 |
| Аланинаминотрансфераза, МЕ/л | 42,33±3,24 | 28,56±4,12 | >0,05 |
| Аспартатаминотрансфераза, МЕ/л | 50,12±3,48 | 47,82±4,23 | >0,05 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и сигмального отклонения: Me±SD.
Статистически значимые различия между группами характерны для оценки по шкале комы Глазго, отношения SpO2/FiO2 и количества тромбоцитов. Наибольшую прогностическую значимость продемонстрировал показатель фракции выброса по Тейхольцу.
С целью объективной оценки клинико-лабораторных параметров различных возрастных групп проведен анализ таблиц сопряженности методом χ2 Пирсона, который позволил определить статистическую значимость различий двух показателей — параметр в диапазоне возрастных нормальных показателей или вне его (табл. 3).
Таблица 3. Определение достоверности предикторов методом χ2 Пирсона
| Показатель | Выжившие пациенты (n=88) | Умершие пациенты (n=10) | p | ||
| n | % | n | % | ||
| Систолическое артериальное давление вне возрастной нормы | 60 | 68,2 | 7 | 70,0 | 0,9 |
| Диастолическое артериальное давление вне возрастной нормы | 61 | 69,3 | 7 | 70,0 | 0,96 |
| Среднее артериальное давление вне диапазона 55—75 мм рт.ст. | 62 | 70,5 | 2 | 20,0 | 0,0015 |
| Частота сердечных сокращений вне возрастной нормы | 34 | 38,6 | 2 | 20,0 | 0,25 |
| Количество тромбоцитов менее 117∙109/л | 55 | 62,5 | 2 | 20,0 | 0,01 |
| Объем инфузионной поддержки менее 80% от потребности | 49 | 55,7 | 8 | 80,0 | 0,14 |
| Фракция выброса менее 60% | 63 | 71,6 | 2 | 20,0 | 0,002 |
| Оценка по шкале комы Глазго менее 7 баллов | 35 | 39,8 | 2 | 20,0 | 0,22 |
| SpO2/FiO2 менее 200 | 61 | 69,3 | 1 | 10,0 | 0,00027 |
| Анемия более 115 г/л | 77 | 87,5 | 8 | 80,0 | 0,51 |
| Количество лейкоцитов вне возрастной нормы | 59 | 67,0 | 5 | 50,0 | 0,28 |
| Концентрация натрия вне диапазона 135—145 ммоль/л | 79 | 89,8 | 6 | 60,0 | 0,008 |
| Гликемия менее 2,2 ммоль/л | 30 | 34,1 | 4 | 40,0 | 0,71 |
| Креатинин вне возрастной нормы | 54 | 61,4 | 6 | 60,0 | 0,93 |
| Аланинаминотрансфераза вне возрастной нормы | 82 | 93,2 | 9 | 90,0 | 0,71 |
| Аспартатаминотрансфераза вне возрастной нормы | 61 | 69,3 | 6 | 60,0 | 0,54 |
Значимость факторов для прогнозирования неблагоприятного исхода тяжелых инфекций ЦНС у детей представлена на рис. 1.
Рис. 1. Значимость факторов при прогнозировании неблагоприятного исхода инфекций центральной нервной системы у детей.
ФВ — фракция выброса; ВП — возрастная потребность; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Сопоставление данных клинико-лабораторного и инструментального обследования в зависимости от исхода заболевания без учета этиологии возбудителя позволило выявить универсальные предикторы неблагоприятного исхода у детей с тяжелыми инфекциями ЦНС. В качестве факторов, достоверно увеличивающих вероятность неблагоприятного исхода при нейроинфекциях у детей, выявлены следующие: тромбоцитопения — количество тромбоцитов менее 117·109/л, оценка по шкале комы Глазго менее 7 баллов, низкий уровень фракции выброса, оцененный по методу Тейхольца менее 60%, показатели среднего артериального давления (АД), выходящие за рамки 55—77 мм рт.ст., и низкий индекс Горовица — менее 200.
Несмотря на наличие ряда факторов, значительно увеличивающих вероятность неблагоприятного исхода при нейроинфекциях у детей, достоверно оценить вероятность летального исхода на основании только одного параметра не удалось, что послужило основанием для разработки математической модели прогноза.
Выявлено, что риск летального исхода наиболее высок при фракции выброса по Тейхольцу менее 60% (отношение шансов (ОШ) = 18,25), количестве тромбоцитов менее 117·109/л (ОШ=15,55), индексе Горовица менее 200 (ОШ=14,0), что свидетельствует о необходимости оценки этих показателей у всех пациентов ОРИТ. Оценка по шкале комы Глазго менее 7 баллов и значения среднего АД вне диапазона 55—77 мм рт.ст. также увеличивали риск летального исхода, однако были статистически незначимы (табл. 4).
Таблица 4. Относительные риски летального исхода
| Показатель | Отношение шансов | 95% ДИ | p |
| Среднее артериальное давление вне диапазона 55—75 мм рт.ст. | 3,22 | 0,7—14,75 | 0,131 |
| Фракция выброса по Тейхольцу менее 60% | 18,25 | 2,38—139,92 | 0,0052 |
| Оценка по шкале комы Глазго менее 7 баллов | 3,66 | 0,47—28,13 | 0,21 |
| Количество тромбоцитов менее 117·109/л | 15,55 | 2,02—119,59 | 0,008 |
| SpO2/FiO2<200 | 14,0 | 3,13—62,55 | 0,0005 |
На основании выявленных факторов разработана прогностическая модель, включающая в себя 5 признаков: оценку по шкале комы Глазго менее 7 баллов, низкий индекс Горовица — менее 200, значения среднего АД, выходящие за рамки 55—77 мм рт.ст., тромбоцитопению — количество тромбоцитов менее 117·109/л и низкий уровень фракции выброса, оцененный по Тейхольцу менее 60% (табл. 5).
Таблица 5. Признаки, включенные в модель прогнозирования неблагоприятного исхода тяжелых инфекций у детей
| Наименование признака | Коэффициенты | p | |
| ЛДФ1 (выжившие пациенты) | ЛДФ2 (умершие пациенты) | ||
| Среднее артериальное давление | 2,5677 | 2,7504 | 0,11 |
| Фракция выброса по Тейхольцу | 0,7826 | 0,6869 | 0,08 |
| Оценка по шкале комы Глазго | 1,7349 | 1,5823 | 0,43 |
| Тромбоциты | 0,0004 | –0,0068 | 0,03 |
| Индекс Горовица | 0,1835 | 0,1001 | 0,000 |
| Константы | –58,0631 | –36,6802 | — |
Примечание. ЛДФ — линейная дискриминантная функция.
Для оценки вероятности неблагоприятного исхода рассчитывали показатели линейных дискриминантных функций ЛДФ1 (выжившие пациенты) и ЛДФ2 (умершие пациенты).
На основании сравнения значений ЛДФ1 и ЛДФ2 прогнозировали развитие неблагоприятного исхода нейроинфекций у детей в случае, если ЛДФ2>ЛДФ1.
ЛДФ1=–58,06+2,56Х1+0,78Х2+1,73Х3+0,0004Х4+0,18Х5
ЛДФ2=–36,68+2,75Х1+0,68Х2+1,58Х3–0,0068Х4+0,1Х5
Все признаки модели имели достаточный уровень значимости. Классификационная способность модели в среднем составляет 97,95% (табл. 6).
Таблица 6. Оценка эффективности модели
| Исходы наблюдавшиеся | Исходы прогнозируемые | Прогнозируемая вероятность исходов | ||
| выжившие пациенты | умершие пациенты | всего детей | ||
| Выжившие пациенты | 87 | 1 | 88 | 98,86364 |
| Умершие пациенты | 1 | 9 | 10 | 90,00000 |
| Всего в прогнозе | 88 | 10 | 98 | 97,95918 |
Для проверки прогностической значимости регрессионной модели использовали ROC-анализ, результаты которого подтвердили высокую прогностическую способность созданной модели: AUC = 0,949; SE = 0,036 (95% ДИ 0,87—1,0) (рис. 2).
Рис. 2. ROC-кривая, отражающая значимость прогностической модели (AUC=0,949).
Обсуждение
На основании анализа клинико-лабораторных и инструментальных показателей у детей с тяжелым течением инфекций ЦНС выявлены только 5 признаков, оказывающих существенное влияние на исход, 4 из которых являются маркерами тяжелых нарушений системной перфузии.
Клинически значимым параметром оказалась оценка по шкале комы Глазго, которая у умерших пациентов была менее 7 баллов в 100% случаев. Однако показатели, отражающие эффективность церебральной перфузии, в частности оксигенация головного мозга, не имели существенных различий в зависимости от исхода и не были прогностически значимыми.
Лейкопения, анемия и гипопротеинемия также не являлись предикторами летального исхода у детей с тяжелым течением нейроинфекций, хотя другие авторы подтвердили их прогностическую значимость у пациентов ОРИТ [15—18].
Одним из симптомов, свидетельствующих о неблагоприятном исходе, была тромбоцитопения, которая имела место у всех умерших пациентов уже при поступлении в ОРИТ. Вероятнее всего, основной причиной ее развития явился так называемый феномен «потребления тромбоцитов», обусловленный их активацией, хемотаксисом и изоляцией в микроциркуляторном русле [19, 20].
Известно, что тромбоциты являются уникальными активаторами врожденных иммунных реакций, поэтому уменьшение их количества свидетельствует о нарушениях клеточного звена иммунитета в иммунодефицитном состоянии смешанного генеза [20, 21].
Статистически значимые различия между группами выявлены при сравнении значений индекса Горовица, который был значительно ниже у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания. Учитывая, что в исследование не включены пациенты с первичным поражением легких тяжелой степени и острым респираторным дистресс-синдромом, можно предположить, что низкие значения индекса Горовица связаны с тканевой гипоксией на фоне системной гипоперфузии и декомпенсированного метаболического ацидоза [22].
Наличие системной гипоперфузии подтверждается выявленными различиями в показателях среднего АД и фракции выброса в зависимости от исхода заболевания. В частности, уровень среднего АД и значение фракции выброса были существенно ниже у умерших пациентов уже в первые часы лечения в ОРИТ, что свидетельствует о прогностической значимости данных показателей.
Отдельного обсуждения заслуживают низкие значения фракции выброса у детей с неблагоприятным исходом тяжелых инфекций ЦНС, что является доказательством вторичного поражения миокарда инфекционного генеза.
Учитывая, что одним из ключевых механизмов внутричерепной гипертензии является снижение уровня церебрального перфузионного давления на фоне системной гипоперфузии тяжелой степени, можно утверждать, что среднее АД и фракция выброса являются ключевыми показателями у детей, и требуется их тщательная коррекция при проведении мероприятий интенсивной терапии у данной категории пациентов.
По мнению экспертов Европейской ассоциации педиатрической и неонатальной интенсивной терапии, целевое среднее АД у детей старше 12 лет должно составлять 65 мм рт.ст., за исключением пациентов, у которых изначально имеется артериальная гипертензия, при этом уровень АД не является единственным целевым параметром, на который следует ориентироваться при лечении пациентов с нестабильной гемодинамикой, что особенно справедливо для пациентов с острой церебральной недостаточностью [23].
Аналогичные рекомендации представлены в работе A.L. Davis и соавт. (2017), в которой отражены ключевые принципы гемодинамической поддержки при септическом шоке у детей. Авторы полагают, что среднее АД у детей с септическим шоком в возрасте от 0 до 7 лет должно находиться в диапазоне 58—65 мм рт.ст. [24].
Завершая обсуждение полученных результатов, следует отметить, что только комплексная оценка тяжести состояния пациента и анализ представленной совокупности предикторов неблагоприятного исхода тяжелых инфекций ЦНС у детей позволяют более объективно подходить к раннему выявлению пациентов групп риска, поскольку отдельно взятый изолированный признак не отражает всех имеющихся нарушений гомеостаза и не является прогностически значимым.
Заключение
Синдром малого сердечного выброса и системная гипоксия являются ключевыми факторами, ассоциированными с летальным исходом тяжелых инфекций центральной нервной системы у детей. На основании полученных результатов разработана модель прогнозирования неблагоприятных исходов тяжелых инфекций центральной нервной системы у детей, включающая в себя 5 клинико-лабораторных признаков: низкий уровень фракции выброса по Тейхольцу, тромбоцитопению, низкий индекс Горовица, низкую оценку по шкале комы Глазго и значения среднего артериального давления, выходящие за диапазон 55—77 мм рт.ст.
Использование данной модели в клинической практике позволит не только выявить пациентов с высокой вероятностью летального исхода непосредственно при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии без использования сложных лабораторно-инструментальных методов диагностики, но и проводить цель-ориентированную терапию полиорганной дисфункции с учетом индивидуальных особенностей ребенка.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.