Введение
Мигрень — одна из наиболее часто встречающихся форм головной боли (ГБ), которой страдает до 15% взрослого населения (с более высокой встречаемостью у женщин). В этиологии мигрени определенную роль играет наследственная предрасположенность, однако реализация заболевания зависит от многих факторов, и на современном этапе активно изучаются нейрофизиологические, биохимические, иммунологические аспекты патогенеза мигрени [1]. Значительное количество факторов, потенциально вовлеченных в патогенез заболевания, обусловливают его клинический полиморфизм, а также служат объяснением ряда сопутствующих мигрени расстройств, некоторые из которых заставляют пересмотреть традиционные взгляды на мигрень как на доброкачественное, прогностически благоприятное заболевание [1, 2].
В настоящее время не вызывает сомнений, что мигрень ассоциирована с увеличением риска развития инфаркта миокарда, ишемического и геморрагического инсульта, венозных тромбозов, фибрилляции и трепетания предсердий [3—5], а также что риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) пропорционален частоте мигренозных приступов и увеличен при наличии ауры [6]. В то же время C. Kim и соавт. обнаружили, что риск ССЗ, связанный с мигренью, значительно уменьшается после учета традиционных факторов риска заболеваний сердца и сосудов [7]. Однако в большинстве исследований, посвященных данной проблеме, введение такой поправки сохраняет статус мигрени как независимого фактора риска ССЗ, роль которого возрастает при присутствии симптомов ауры, курении, использовании оральных контрацептивов [8].
Возможные связи мигрени с повышенным риском ишемического инсульта можно структурировать, выделив три основных патогенетических механизма [9]. Первый механизм составляют ассоциированные с мигренью сосудистые нарушения, такие как вазоспазм, эндотелиальная и тромбоцитарная дисфункция. Вторым потенциальным механизмом является гипоперфузия головного мозга, развивающаяся во время распространяющейся корковой депрессии. Наконец, в качестве третьего связующего звена между мигренью и риском ССЗ рассматривают коморбидную с мигренью тромбофилию [10]. Тромбофилия — это собирательный термин для описания состояний, характеризующихся индивидуальной предрасположенностью к развитию тромбозов вследствие нарушения регуляции деятельности участников гемостатических реакций [11], причем данные состояния могут иметь генетически детерминированную природу либо быть приобретенными. Приобретенные тромбофилии представлены только антифосфолипидным синдромом (АФС), генетическая тромбофилия (ГТ) развивается в силу мутаций в различных генах, кодирующих белки системы гемостаза, наиболее распространенные из них — это мутация фактора V Лейдена, мутация протромбина, наследственный дефицит антитромбина III. Неврологические нарушения, ассоциированные с АФС, могут быть объяснены гиперкоагуляционным синдромом лишь отчасти. Реализация таких неврологических осложнений АФС, как ГБ, эпилептические приступы, когнитивные нарушения, нейропсихиатрические симптомы, происходит за счет прямого взаимодействия антифосфолипидных антител (АФА) с фосфолипидными детерминантами мембран нейронов и глии [12]. ГБ, развивающаяся у пациентов с АФС, чаще всего соответствует критериям мигрени с аурой или без ауры. В основе механизма ее развития лежит связывание АФА с эндотелиоцитами интракраниальных артерий с последующим снижением порога чувствительности рецепторов тригеминоваскулярной системы; немаловажную роль играет также высвобождение серотонина из тромбоцитов вследствие связывания АФА с их мембранными белками [13]. Взаимосвязь мигрени с различными формами ГТ изучена менее подробно, однако показана более высокая, чем в общей популяции, частота встречаемости у пациентов с мигренью мутаций в гене протромбина [14], фактора V Лейдена [15, 16], VII фактора свертывания [16, 17].
Таким образом, с учетом повышенного риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с мигренью, который отчасти может быть обусловлен существованием коморбидных нарушений в виде тромбофилии, важной и актуальной задачей является поиск в обычной врачебной практике при обследовании пациентов клинических и лабораторных предикторов мигрени, ассоциированной с АФС и ГТ.
Цель исследования — определение клинико-лабораторных маркеров мигрени, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом и генетической тромбофилией.
Материал и методы
Исследование имеет обсервационный одномоментный дизайн. Изучаемой популяцией являются женщины, страдающие мигренью с аурой или без ауры и/или имеющие АФС/ГТ.
Критерии включения в исследование:
1) женский пол;
2) возраст от 18 до 50 лет;
3) диагноз «мигрень без ауры» или «мигрень с аурой», установленный на основании текущих диагностических критериев Международной классификации головной боли (3-е издание, 2018 г.), И/ИЛИ диагноз «антифосфолипидный синдром», установленный на основании Сиднейских критериев, или диагноз «генетическая тромбофилия» с верифицированной мутацией в гене, кодирующем белок системы гемостаза;
4) понимание пациентом процедур протокола;
5) подписанная пациентом форма информированного добровольного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения из исследования:
1) прием препаратов, влияющих на систему гемостаза;
2) сахарный диабет (любой тип);
3) нарушение функции печени (известный цирроз или уровень аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы выше верхней границы нормы);
4) почечная недостаточность;
5) заболевания системы крови (кроме АФС и тромбофилии);
6) системные заболевания, требующие приема кортикостероидов;
7) ВИЧ-инфекция;
8) имеющиеся или подозреваемые злокачественные новообразования;
9) объемное образование головного мозга;
10) алкогольная или наркотическая зависимость;
11) другие заболевания и состояния, которые могут исказить результаты исследования.
Каждым пациентом была подписана форма информированного добровольного согласия на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Сеченовского Университета (протокол №01-21 от 22.01.2021).
Каждому пациенту проводились клинический, биохимический анализы крови и коагулограмма, у пациентов с АФС/ГТ также было проведено генетическое обследование с оценкой наличия наиболее распространенных мутаций, являющихся причиной ГТ (полиморфизмы генов MTHFR, FGB, PAI-1, F1, F5, F7, тканевого активатора плазминогена, ITGA2 (Gp-Ia), ITGB3 (Gp-IIIa), F2 (Thr165Met), ITGB3, MTR, MTRR). Статистический анализ полученных данных осуществлялся с использованием программного обеспечения R, версия 4.1.3 Сравнение групп проводилось с помощью непараметрического W-критерия Краскела—Уоллиса, дальнейшее попарное сравнение групп — с помощью U-критерия Манна—Уитни с поправкой на множественные сравнения (false discovery rate (FDR) correction). Конструирование доверительных интервалов для средних значений с целью интервальной оценки принадлежности установленному референсу осуществлялось на основании квантилей z-распределения. Для оценки лабораторных показателей в качестве предикторов АФС при мигрени был проведен регрессионный анализ (однофакторная логистическая регрессия для каждого параметра). Обнаруженные связи считались статистически значимыми при уровне p<0,05.
Результаты
В исследование были включены 105 женщин: 1-я группа (n=41) — пациентки с верифицированным диагнозом АФС/ГТ, не предъявляющие жалобы на головную боль; 2-я группа (n=31) — пациентки с мигренью без АФС/ГТ; 3-я группа (n=33) — пациентки с АФС/ГТ, страдающие мигренью. Включенные в исследование пациентки были сопоставимы по возрасту. У пациенток с мигренью и АФС/ГТ наблюдалось более раннее начало ГБ при меньшей частоте мигренозных приступов. Пациентки с мигренью на фоне АФС/ГТ в отличие от пациенток с изолированной мигренью достоверно чаще имели в анамнезе самопроизвольные прерывания беременности на ранних сроках (до 10 нед гестации), задержку развития плода, потерю двух и более беременностей. Количество выкидышей в целом выше в группе АФС/ГТ+мигрень по сравнению с группой пациенток с мигренью без АФС/ГТ, однако различия не достигают требуемого уровня статистической значимости. Медианные концентрации IgM и IgG к β2-гликопротеину I, кардиолипину, аннексину, АФА у пациентов с АФС не различались в зависимости от наличия мигрени. При оценке распространенности полиморфизмов в различных генах, кодирующих белки-регуляторы гемостаза, у пациентов с ГТ наиболее часто обнаруживались мутации в генах MTHFR, SERPINE1, ITGA2 (Gp-Ia), MTRR. Результаты сравнительного анализа клинического, биохимического анализов крови и коагулограммы обследованных пациентов представлены в таблице. Достоверность различий между группами оценивалась с помощью критерия Краскела—Уоллиса. Для показателей со значением p<0,05 проводилось попарное тестирование для уточнения характера различий.
Сравнение лабораторных показателей (общий, биохимический анализы крови, коагулограмма) в группах исследования
| Лабораторный показатель | АФС/ГТ (1-я группа), n=41 | Мигрень (2-я группа), n=31 | АФС/ГТ+ мигрень (3-я группа), n=33 | Значение p1 | Значение p для попарного анализа2 |
| Концентрация эритроцитов, млн/мкл | 4,1 (3,9; 4,5) | 4,6 (4,3; 5) | 4,2 (4; 4,7) | 0,001 | 1vs2=0,001 1vs3=0,459 2vs3=0,026 |
| Уровень гемоглобина, г/л | 125 (120; 139) | 134 (119; 135) | 138 (128; 143) | 0,407 | — |
| Показатель гематокрита, % | 35,7 (32; 38,9) | 41,2 (39,2; 42,5) | 37,1 (35,8; 39) | < 0,001 | 1vs2<0,001 1vs3=0,179 2vs3=0,009 |
| Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (МСНС), г/л | 338,5 (328,2; 344,8) | 321 (316; 329,5) | 328 (34; 342) | 0,017 | 1vs2=0,01 1vs3=0,181 2vs3=0,805 |
| Концентрация тромбоцитов, тыс/мкл | 234,5 (193,5; 275) | 293 (263; 315,2) | 248,5 (220; 307,5) | 0,012 | 1vs2=0,007 1vs3=0,308 2vs3=0,308 |
| Ширина распределения тромбоцитов по объему (PDW), % | 12,1 (11,5; 13,1) | 18,4 (16,3; 20,4) | 16,7 (15,5; 17,3) | 0,012 | 1vs2=0,076 1vs3=0,062 2vs3=0,8 |
| Концентрация лейкоцитов, ыс/мкл | 8,3 (6,4; 9,8) | 6,6 (5,7; 7,2) | 6,6 (5,7; 9,4) | 0,044 | 1vs2=0,041 1vs3=0,215 2vs3=0,842 |
| Нейтрофилы, ·109/л | 5,6 (4,2; 7,1) | 3,2 (2,4; 3,9) | 4,2 (2,9; 6,8) | 0,001 | 1vs2<0,001 1vs3=0,216 2vs3=0,216 |
| Лимфоциты, ·109/л | 1,9 (1,5; 2,5) | 2,4 (1,7; 2,9) | 1,9 (1,7; 2,2) | 0,1 | — |
| Эозинофилы, ·109/л | 0,1 (0,1; 0,2) | 0,1 (0,1; 0,3) | 0,1 (0,1; 0,3) | 0,326 | — |
| Базофилы, *109/л | 0 (0; 0,1) | 0 (0; 0,1) | 0 (0; 0,1) | 0,749 | — |
| Моноциты, ·109/л | 0,5 (0,4; 0,7) | 0,5 (0,3; 0,6) | 0,7 (0,4; 1,1) | 0,105 | — |
| Цветовой показатель | 0,9 (0,9; 0,9) | 0,9 (0,8; 0,9) | 0,9 (0,9; 1) | 0,009 | 1vs2=0,03 1vs3=0,272 2vs3=0,03 |
| СОЭ, мм/ч | 17 (10,5; 25,5) | 9 (6; 17) | 11,5 (7; 19,2) | 0,037 | 1vs2=0,059 1vs3=0,101 2vs3=0,711 |
| С-реактивный белок, мг/л | 4 (1,9; 4,4) | 1,4 (0,5; 3) | 3,1 (3,1; 3,1) | 0,102 | — |
Примечание. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха: Me (Q1; Q3). 1Тест Краскела—Уоллиса; 2U-тест Манна—Уитни с поправкой на множественные сравнения (FDR). АФС — антифосфолипидный синдром; ГТ — генетическая тромбофилия; СОЭ — скорость оседания эритроцитов.
Согласно полученным результатам, различия между исследуемыми группами затрагивают все три ростка кроветворения. Пациенты с АФС/ГТ, вне зависимости от наличия мигрени, характеризовались тенденцией к снижению показателей концентрации: эритроцитов, гематокрита, гемоглобина в эритроцитах, тромбоцитов. Уровень лейкоцитов при АФС/ГТ, напротив, был несколько повышен за счет нейтрофилов. Показатели коагулограммы и биохимического анализа крови были сопоставимы в группах исследования. Исследование АФА производилось только в группах с АФС/ГТ, таким образом, пациенты с изолированной мигренью не включались в анализ. Достоверных различий в отношении концентраций основных АФА между группами АФС/ГТ и АФС/Г+мигрень обнаружено не было. При проведении попарного сравнительного анализа выявлено, что в основном различия обусловлены различающейся величиной показателей в группах с АФС/ГТ и с изолированной мигренью. В ряде случаев (для концентрации эритроцитов, гематокрита, цветового показателя) также наблюдаются различия между группами с изолированной мигренью и АФС/ГТ+мигрень, это говорит о том, что данные показатели демонстрируют наиболее высокую специфику в отношении АФС/ГТ.
Для основных показателей общего анализа крови, представляющих клинический интерес, вычислялся 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего значения в каждой группе, который в дальнейшем сопоставлялся с референсным диапазоном для каждого показателя, таким образом, для каждой группы оценивалась принадлежность исследуемого признака интервалу нормальных значений. Несмотря на различия между группами, только 95% ДИ для показателя гематокрита пересекал нижнюю границу референсного интервала в группе АФС/ГТ. Интервальная оценка остальных показателей для каждой из групп характеризуется вхождением 95% ДИ в диапазон нормальных значений полностью. Это позволяет говорить об отсутствии отклонений данных показателей при АФС/ГТ от нормы. При выполнении логистического регрессионного анализа, в который были включены пациенты с мигренью, была выявлена статистически значимая предикторная роль в отношении АФС/ГТ для показателей гематокрита (отношение шансов (ОШ)=0,34; 95% ДИ 0,15—0,78; p=0,012), концентрации эритроцитов (ОШ=0,42; 95% ДИ 0,2—0,88; p=0,021) и для нейтрофилов (ОШ=2,2; 95% ДИ 1,1—4,7; p=0,049). Для показателей концентрации тромбоцитов и лейкоцитов коэффициенты регрессионной модели были незначимы (p=0,51 и p=0,56 соответственно).
Обсуждение
В настоящем исследовании произведена оценка лабораторных показателей клинического, биохимического анализов крови и коагулограммы у пациенток с изолированной мигренью, с АФС/ГТ и с сочетанием этих состояний. Литературные данные, в которых оцениваются лабораторные отклонения у пациентов с мигренью и АФС, немногочисленны и главным образом касаются оценки уровней АФА, антител к кардиолипину, к β2-гликопротеину I, волчаночному антикоагулянту, то есть показателей, являющихся лабораторными диагностическими критериями данного синдрома. В метаанализе, проведенном M.A. Islam и соавт., показана ассоциация мигрени с увеличенным риском присутствия антител к кардиолипину (ОШ 3,55; 95% ДИ 1,59—7,95), к β2-гликопротеину I (ОШ 2,02; 95% ДИ 1,2—3,42), но не с риском наличия волчаночного антикоагулянта (ОШ 2,04; 95% ДИ 0,5—8,37) [18]. Кроме того, показано, что пациенты с мигренью имеют более низкие уровни CD4+ и CD25+ регуляторных Т-лимфоцитов [19], более высокие уровни интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли α [20]. В перечисленных выше работах показатели у пациентов с мигренью сопоставляются с показателями в общей популяции, то есть фактически в них отражается бóльшая распространенность АФС/ГТ среди пациентов с мигренью по сравнению с общей популяцией. Работ, подразумевающих клинико-лабораторное сопоставление пациентов с мигренью, имеющих и не имеющих АФС/ГТ, нами обнаружено не было. Характер сопоставления групп исследования в зависимости от наличия АФС/ГТ, мигрени и сочетания этих патологий позволяет выделять черты, присущие только мигрени или только АФС/ГТ, и осуществлять поиск предикторов АФС/ГТ именно в контексте мигрени.
Важно отметить, что обнаруженные нами изменения в виде повышенного уровня нейтрофилов в сочетании со сниженными показателями красного ростка кроветворения (эритроциты, гемоглобин, цветовой показатель) и уровня тромбоцитов не свидетельствуют об их патологических значениях, а отражают только некоторую тенденцию в картине клинического анализа крови, по которой совместно с анамнестическими данными в виде более ранней манифестации приступов мигрени, их меньшей частоты и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом в виде самопроизвольного прерывания беременности на сроке до 10 нед гестации, задержки развития плода и повторных потерь беременности можно заподозрить у пациента с мигренью наличие комордибного АФС/ГТ. С учетом того, что выполнение клинического анализа крови является дешевой и рутинно выполняемой процедурой, обнаружение предикторов АФС/ГТ именно среди его показателей представляет интерес для повседневной практики. Параметры биохимического анализа крови и коагулограммы являются в целом сопоставимыми. Литературных данных, в которых производится сравнение картины коагулограммы и параметров биохимического анализа крови у пациентов с АФС/ГТ по сравнению со здоровыми лицами, достаточно мало. В работе Д.Д. Гайнетдиновой и С.И. Тухфатуллиной было обнаружено повышенное содержание D-димера при мигрени, в остальном показатели коагулограммы не имели особенностей, что совпадает с полученными нами результатами [21].
Заключение
Полученные данные позволяют предположить, что коморбидность мигрени с антифосфолипидным синдромом / генетической тромбофилией может быть обусловлена общими патофизиологическими механизмами, включающими нейроиммунноэндокринные нарушения. Мигрень, традиционно рассматриваемая как первичная головная боль, в последние годы все чаще интерпретируется в рамках концепции центральной гиперчувствительности. Согласно этой концепции, мигрень является результатом дисфункции центральных сенсорных систем, приводящей к повышенной возбудимости нейронов и нарушению обработки болевых сигналов. Подобные нарушения могут быть связаны с нейроиммунными взаимодействиями, которые также играют ключевую роль в патогенезе антифосфолипидного синдрома/генетической тромбофилии. Таким образом, клинико-анамнестические данные в сочетании с особенностями общего анализа крови, возможно, могут способствовать более раннему выявлению мигрени, коморбидной с антифосфолипидным синдромом и генетической тромбофилией.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.