Используемые аббревиатуры:

CGRP — кальцитонин-ген-родственный пептид;

CRLR — рецептор, подобный рецептору кальцитонина;

RAMP — белок, модифицирующий активность рецептора;

RCP — белок компонента рецептора;

AMY1-3 — рецептор амилина 1-3;

CTR — кальцитониновый рецептор;

TG — тройничный ганглий;

PTA — задняя таламическая область.

Мигрень — распространенное неврологическое заболевание, которое характеризуется приступами головной боли продолжительностью 4—72 ч, сопровождающимися повышенной чувствительностью к свету, звуку, запаху, появлением тошноты и/или рвоты и усиливающимися при физической нагрузке [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), мигрень занимает второе место среди ведущих причин нетрудоспособности взрослого населения во всем мире [3], причем женщины страдают мигренью чаще [4]. Распространенность этого вида головной боли в популяции стран Европы и США в среднем составляет 14% (17% среди женщин и 8% среди мужчин) [1, 3]. По данным российского исследования Ayzenberg и соавт., частота заболеваемости мигренью составила 15,9% (без ауры — 13,5%, с аурой — 2,4%) [4].

Точная этиология возникновения мигрени до сих пор неизвестна, однако благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям за последние два десятилетия была подтверждена роль сосудорасширяющего нейропептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), в патофизиологии этого заболевания [5, 6]. В организме человека CGRP представлен в виде двух основных изоформ: α-CGRP и β-CGRP, которые образуются в результате тканеспецифичного альтернативного сплайсинга генов CACLI и CACLII [6]. Известно, что α-CGRP преобладает в центральной и периферической нервной системе, а β-CGRP — в энтеральной сенсорной системе, но, поскольку α-CGRP и β-CGRP отличаются только тремя аминокислотами и обладают одинаковой биологической активностью (далее в статье будет использоваться термин CGRP) [7]. В системе тройничного нерва CGRP высвобождается из нервных волокон, которые идут вдоль менингеальных, мозговых артерий и других кровеносных сосудов, а также в тройничном ганглии, поскольку почти половина нейронов в нем обладает иммунореактивностью к CGRP [8, 9].

A.L.H. Vollesen и соавт. в клиническом исследовании приводят доказательства того, что CGRP является необходимым и достаточным условием для индуцирования мигрени [10]. Повышенный уровень CGRP был выявлен в плазме, слюне и слезной жидкости пациентов при спонтанном приступе мигрени, а также в плазме пациентов при мигренозном приступе, вызванном нитроглицерином [11, 12]. Когда CGRP внутривенно вводили пациентам, страдающим мигренью, у 78% развивалась отсроченная мигренеподобная головная боль, а у пациентов без мигрени в анамнезе — легкая головная боль [13]. Другие агенты, обладающие сильным сосудорасширяющим действием, такие как полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), и доноры оксида азота (NO), также могут вызывать мигренеподобные головные боли [14, 15]. Таким образом, вазодилатация, вызванная CGRP, не является единственным необходимым фактором развития мигрени [16].

Важность данного обзора обусловлена появлением противомигренозных препаратов, нацеленных на CGRP [17]. Чтобы понимать механизмы действия и безопасность препаратов, необходимо знать роль CGRP в патофизиологии мигрени. В данном обзоре рассмотрены современные теории участия CGRP и рецепторов к нему в патогенезе мигрени.

Структура CGRP и рецепторов к нему

CGRP является многофункциональным нейропептидом, состоящим из 37 аминокислот и обладающим нейрососудистой и ноцицептивной активностью. CGRP вызывает внутриклеточный ответ (фосфорилирование протеинкиназ, деградацию лизосом) благодаря связыванию с рецептором CGRP, состоящим из рецептора, подобного рецептору кальцитонина (CRLR), и белка, модифицирующего активность рецептора (RAMP) [18, 19]. CRLR является одним из рецепторов, связанных с G-белком, который содержит семь трансмембранных доменов: длинный внеклеточный N-конец и короткий внутриклеточный C-конец, а RAMPs представляют собой одиночные трансмембранные белки [20]. В дополнение к CRLR и RAMP белок компонента рецептора (RCP) связывает участки мембраны с внутриклеточным белком Gs, который активирует аденилатциклазу для повышения уровня циклического аденозинмонофосфата (АМФ) [21]. Белки RAMP необходимы для доставки CLR к клеточной мембране, а специфические RAMP определяют лигандную специфичность семейства рецепторов кальцитонина [22].

Основная функциональная единица рецептора, CALCRL (известная также как кальцитонин-подобный рецептор (CLR или CRLR), может быть связана с одним из трех RAMP, которые, соответственно, продуцируют разные рецепторы [23]. С RAMP1 CALCRL образует канонический рецептор CGRP, с RAMP2 — рецептор амилина (AM), обозначаемый как AM1, и с RAMP3 — двойной рецептор CGRP/AM, обозначаемый как AM2. Субъединица RAMP1 отвечает за специфическое связывание CGRP с рецептором CGRP. Кроме того, RAMP1-3 образует три рецептора амилина (AMY1-3) путем гетеродимерной ассоциации с кальцитониновым рецептором (CTR), из которых AMY1 имеет равную аффинность с амилином и CGRP [24, 25]. Поскольку AMY1 был открыт позднее, среди ученых есть предположение, что препараты, нацеленные на CGRP, блокируют передачу сигналов только через канонический рецептор CGRP [26].

Высвобождение в тригеминоваскулярной системе

Наибольшее представительство CGRP находится в ганглии тройничного нерва (ГТН). В первую очередь их CGRP обнаруживают в нейронах малого и среднего диаметра, а рецепторы CGRP, определяемые по иммунореактивности CLR и RAMP1, расположены в нейронах ГТН большого диаметра, которые не экспрессируют CGRP, и на сателлитных глиальных клетках [27, 28].

CGRP экспрессируется в C-волокнах, тогда как его рецептор экспрессируется в Aδ-волокнах — двух типах волокон, участвующих в различных аспектах восприятия боли [31, 32]. Для передачи болевых сигналов эти волокна проецируются как центрально — через каудальное ядро тройничного нерва в заднюю таламическую область (ЗТА) и к вышележащим областям коры, — так и в периферическом направлении — к кровеносным сосудам и твердой мозговой оболочке [33]. H.L. Rossi и A. Recober в 2015 г. продемонстрировали важную роль задней таламической области в развитии светобоязни и определили ЗТА как возможный центр интеграции света и боли [34].

Соматосенсорные и ноцицептивные стимулы восходящих путей соединяются на CGRP-продуцирующих нейронах субпарафасцикулярных и интраламинарных ядер [35]. В течение мигренозного приступа ядра заднего таламуса активируются и изменяют функциональное взаимодействие с несколькими областями мозга, такими как префронтальная и соматосенсорная кора [36]. Таким образом, предсинаптические и постсинаптические нейромодулирующие действия CGRP могут способствовать гиперчувствительному состоянию ЗТА к сенсорным стимулам [36, 37].

Стимуляция тройничного нерва вызывает высвобождение нейропептидов, включая CGRP, субстанцию P, NO, вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и серотонин, что приводит к нейрогенному воспалению, которое имеет четыре основные особенности — это повышенная проницаемость сосудов, инфильтрация лейкоцитов, активация глиальных клеток и увеличение производства воспалительных медиаторов, таких как цитокины и хемокины [38]. Вазоактивные пептиды, такие как CGRP и субстанция P, связываются с рецепторами гладкой мускулатуры дуральных сосудов, что приводит к вазодилатации. Высвобожденные нейропептиды вызывают дегрануляцию тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина, который приводит к эндотелий-зависимой вазодилатации. Связывание высвобождаемой субстанции P с рецепторами NK1, экспрессируемыми в стенке микроциркуляторного русла, повышает проницаемость базальной мембраны и вызывает экстравазацию плазменных белков и лейкоцитов. Тучные клетки тесно связаны с нейронами, особенно около твердой мозговой оболочки, где они могут быть активированы после стимуляции тройничного нерва и шейного или меккелева ганглия. Высвобождение нейропептидов вызывает дегрануляцию тучных клеток, что приводит к выбросу гистамина и серотонина и избирательно может привести к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин (IL)-1 и IL-6. Под воздействием воспалительного сигналинга микроглия может стать реактивной. Активация микроглии приводит к дальнейшему производству воспалительных и цитотоксических медиаторов [38—40].

Вазодилатация

CGRP обладает мощным сосудорасширяющим действием вследствие богатой иннервации сосудистой системы, в частности крупных и средних сосудов головы, лица и мозговых оболочек [41]. CGRP-положительные волокна локализуются в адвентициальной оболочке мозговых артерий и на границе средней оболочки (в связи с чем вазодилатация CGRP не зависит от эндотелия), а также иннервируют твердую мозговую оболочку, где рецептор обнаружен в нервных пучках, в гладкомышечном слое артериальных сосудов и в мононуклеарных клетках (вероятно, в тучных клетках), локализованных в непосредственной близости от артерий [42, 43].

Центральная сенситизация

В фундаментальных и клинических исследованиях было продемонстрировано, что CGRP действует как на периферическую, так и на центральную нервную систему [18, 30]. Модуляция нейрональной активности в участках мозга, близких к мозговым оболочкам, может вызвать петлю обратной связи, что приводит к периферической сенсибилизации ноцицепторов, имеющей одно из решающих значений в действии CGRP [44].

Периферические и центральные эффекты действия CGRP, вероятно, синергистичны, а исходя из сложной природы мигрени, предполагается, что не только одно из действий CGRP ответственно за развитие мигрени [45, 46].

Роль CGRP в патогенезе мигрени

CGRP является одним из наиболее четко определяемых триггеров мигрени (см. рисунок) и вызывает множество мигренеподобных симптомов у животных [47, 48]. Согласно современным гипотезам, специфические факторы развития мигрени приводят к первичной дисфункции сосудов головного мозга, которая проявляется расширением церебральных кровеносных сосудов, иннервируемых чувствительными волокнами тройничного нерва [49]. Расширенные кровеносные сосуды механически активируют периваскулярные чувствительные нервные волокна тройничного нерва. В результате возникает болевой ответ, передающийся в ствол головного мозга и далее в высшие мозговые центры, и высвобождение вазоактивных пептидов, таких как субстанция P и CGRP, из волокон тройничного нерва [50, 51]. Эти пептиды увеличивают вазодилатацию и вызывают нейрогенное воспаление, дополнительно усиливающие активацию чувствительных волокон тройничного нерва, высвобождение вазоактивных пептидов, включая CGRP, и модулирующие передачу болевых импульсов в мозг [52, 53]. Предполагается, что по мере прогрессирования заболевания центры ствола и спинного мозга, первыми получившие болевые импульсы от тройничного нерва, становятся сенсибилизированными. Это приводит к усилению головной боли и повышению чувствительности к возможным раздражителям [54, 55].

CGRP-опосредованный механизм в развитии мигрени. Локализация рецепторов CGRP в центральной нервной системе.

а — в головном мозге CGRP и его рецепторы присутствуют в таламусе, миндалине, околоводопроводном сером веществе, каудальном ядре тройничного нерва, голубом пятне, парабрахиальном ядре, гипоталамусе и мозжечке. Рецепторы также обнаруживаются в менингеальном сосудистом русле; b — CGRP высвобождается из аксонов тройничного нерва и попадает в оболочечные кровеносные сосуды, где он участвует в вазодилатации и активации нейронов тройничного нерва. Препараты, направленные на CGRP, вероятно, действуют на этом этапе; c — CGRP высвобождается в тройничном ганглии тонкими C-волокнами и связывается со своими рецепторами на других нейронах (Aδ-волокнах) и глиальных клетках, вызывая нейрогенное воспаление. Препараты, направленные на CGRP, вероятно, действуют в этом месте, поскольку тройничный ганглий расположен за пределами гематоэнцефалического барьера.

F. Graus выявил ассоциацию между повышенным уровнем CGRP в плазме с мигренью и интенсивностью боли [56]. Также было показано, что антагонисты рецепторов CGRP уменьшают его концентрацию и головную боль во время приступа, а в экспериментах на животных снижают спинальную тригеминальную активность [57]. После введения CGRP 97% испытуемых сообщали о появлении головных болей, это свидетельствует о том, что CGRP оказывает действие, проникая через гематоэнцефалический барьер [58, 59].

Лечение

За последние годы было проведено множество клинических исследований, доказывающих эффективность блокирования активности CGRP или его рецептора в лечении симптомов мигрени. Выделяют несколько классов изучаемых соединений: антагонисты рецепторов CGRP (гепанты), моноклональные антитела против CGRP или его рецептора, а также связывающие CGRP шпигельмеры (L-РНК-аптамеры) [2, 60]. В результате клинических испытаний установлено, что пероральное или внутривенное введение гепантов купирует острый приступ мигренозной атаки, а также предупреждает развитие повторных приступов [61].

Первые антагонисты рецепторов CGRP показали свою высокую эффективность, но их дальнейшее тестирование было остановлено по ряду причин: олцегепант обладает низкой пероральной биодоступностью, телкагепант и MK-3207 повышают уровень печеночных ферментов [62].

В период 2019—2021 гг. три пероральных гепанта прошли три фазы клинических испытаний и получили лицензию для медицинского применения в США: уброгепант, римегепант и атогепант [63—65].

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании уброгепант в дозе 50 мг или 100 мг продемонстрировал высокую эффективность в терапии мигренозного приступа. Доля пациентов, у которых либо уменьшилась выраженность головной боли, либо головная боль прекратилась спустя 2 ч после приема препарата, был значительно больше в группе уброгепанта, чем в группе плацебо (21,2 и 11,8% соответственно) при дозировке 100 мг. В дополнение было отмечено уменьшение наиболее неприятных симптомов мигрени, таких как тошнота, фотосенситивность и фоносенситивность [66]. Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщали пациенты, были тошнота, усталость и сухость во рту [66, 67].

Согласно данным клинических испытаний, римегепант в дозе 75 мг обеспечивает быстрое купирование боли и наиболее беспокоящих симптомов во время мигренозного приступа в течение 2 ч после приема препарата. Профиль безопасности и переносимости римегепанта был сопоставим с таковым в группе плацебо, при этом самыми распространенными нежелательными явлениями были тошнота и инфекция мочевыводящих путей [68].

В ходе клинического исследования была доказана эффективность атогепанта — первого перорального гепанта, разработанного специально для профилактического лечения мигрени. Основной конечной точкой для атогепанта было изменение среднемесячного числа дней мигрени в месяц в течение 12 нед по сравнению с исходным уровнем. Все группы дозирования атогепанта (10, 30 и 60 мг) показали статистически значимое уменьшение количества дней головной боли по сравнению с плацебо. Побочные реакции, которые чаще всего приводили к прекращению приема атогепанта, были тошнота, констипация, усталость/сонливость, снижение аппетита [69].

Гепанты не обладают сосудосуживающим действием, что является большим преимуществом, поскольку известно, что у пациентов с мигренью повышена распространенность сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [70]. Однако в литературе нет данных о повышенном риске развития инсульта и инфаркта миокарда у пациентов, получающих при лечении мигрени комбинацию триптанов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые являются препаратами выбора при мигрени [71].

Таблица 1. Сравнительное описание лицензированных на текущий момент пероральных гепантов

После одобрения моноклональных антител (мАТ) Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США (FDA) началась новая эра профилактического лечения пациентов с мигренью [72, 73].

Сегодня около 1 млн человек получают специфическую профилактическую противомигренозную терапию мАТ. У некоторых пациентов отмечается почти полное исчезновение приступов, в то время как у части пациентов терапевтический эффект отсутствует. Однако у большинства пациентов снизились частота и тяжесть приступов и улучшилось качество жизни благодаря новым препаратам [73].

На сегодняшний день для медицинского применения одобрены четыре мАТ: эптинезумаб, эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб. Эптинезумаб, фреманезумаб и галканезумаб действуют против молекулы CGRP, в то время как эренумаб действует на рецептор CGRP. Эренумаб, фреманезумаб и галканезумаб вводятся подкожно, а эптинезумаб — это первое средство профилактической терапии мигрени, которое доступно в виде внутривенных инъекций [74, 75].

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PROMISE-1 888 пациентов прошли лечение эптинезумабом. Эптинезумаб 100 мг и 300 мг достиг первичной конечной точки эффективности, значительно сократив количество мигренозных приступов в течение 12 нед применения. О нежелательных явлениях, связанных с лечением, сообщили 58,4% (30 мг), 63,2% (100 мг), 57,6% (300 мг) и 59,5% (плацебо) пациентов. С частотой, превышающей таковую в группе плацебо, встречались инфекция верхних дыхательных путей (30 мг, 11,4%; 100 мг, 9,9%; 300 мг, 10,3%; плацебо, 7,2%) и усталость (30 мг, 2,3%; 100 мг, 3,6%; 300 мг, 3,6%; плацебо, <1%). Таким образом, эптинезумаб является доказанно эффективным терапевтическим агентом для профилактики приступов мигрени [75].

В немецком 24-недельном многоцентровом двойном слепом рандомизированном активно контролируемом исследовании HER-MES было показано, что пациенты, получавшие эренумаб в последующие 3 мес, имели на 50% меньше мигренозных приступов, чем пациенты группы активного контроля, которые принимали топирамат — некогда препарат выбора для профилактики приступов мигрени, — на 31,2% меньше мигренозных приступов. Доля непереносимых побочных эффектов в группе эренумаба была значительно ниже, чем в группе контроля, — 10,6% против 38,9%, что указывает на лучшие переносимость и профиль безопасности данного препарата. Наиболее частыми побочными эффектами эренумаба были усталость, тошнота, нарушение внимания и головокружение [76]. Другие, в том числе более ранние исследования также показывают высокую эффективность и хороший профиль безопасности применения эренумаба [77, 78].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы III проверялась эффективность снижения количества мигренозных приступов при применении фреманезумаба. Из 1130 пациентов 376 были отобраны в группу, получающую фреманезумаб 1 раз в 3 мес; 379 пациентов получали фреманезумаб ежемесячно; 375 пациентов получали плацебо. Среднее количество базовых мигренозных приступов в месяц составляло 13,2; 12,8 и 13,3 в трех группах соответственно. Среднее снижение среднего количества мигренозных приступов в месяц составило 4,3±0,3, 4,6±0,3 и 2,5±0,3 соответственно (p<0,001 в сравнении обеих групп с группой плацебо). В группах ежеквартального и ежемесячного применения фреманезумаба количество приступов в месяц снизилось на 50% у 38 и 41% пациентов соответственно (в группе плацебо этот процент составил 18%) [79].

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PERSIST оценивалась эффективность галканезумаба в профилактике мигренозных приступов. 520 пациентов были разделены поровну: на группу, получающую галканезумаб 1 раз в месяц, и группу, получающую плацебо. Значительно большее количество пациентов в группе галканезумаба по сравнению с группой плацебо достигли снижения количества приступов в месяц на 50%, 75 и 100% по сравнению с базовым снижением за 3-месячный период исследования. Кроме того, доля пациентов, которые поддерживали снижение на 50% в течение всех 3 мес исследования, была значительно выше в группе галканезумаба по сравнению с группой плацебо (29,6% против 12,4%). По сравнению с плацебо галканезумаб значительно сократил количество ежемесячных приступов, требующих купирования лекарствами от головной боли [80].

У пациентов с эпизодической мигренью галканезумаб в дозировках 120 мг и 240 мг значительно снизил среднее количество мигренозных приступов в месяц по сравнению с плацебо — на 4,7 дня и 4,6 дня по сравнению с 2,8 дня соответственно (оба p<0,001) в исследовании EVOLVE-1 и на 4,3 дня и 4,2 дня против 2,3 дня соответственно (оба p<0,001) в исследовании EVOLVE-2 [81, 82].

Таким образом, препараты моноклональных антител к CGRP или его рецептору являются высокоэффективными средствами для долгосрочной профилактики мигренозных приступов у взрослых.

Безопасность применения анти-CGRP-препаратов

CGRP участвует в регуляции тонуса сосудов не только в структурах центральной нервной системы. Изучается роль CGPR в развитии артериальной гипертензии, церебральной ишемии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности после ишемии миокарда [83].

Отмечена регуляторная роль CGRP при росте костей у детей и подростков, его влияние на метаболизм (регуляция выработки инсулина), развитие иммунной системы, а именно тимуса, селезенки, костного мозга, кожи, лимфатических узлов и других структур [41].

CGRP оказывает влияние и на сосуды матки во время беременности. Концентрация системного CGRP увеличивается во время беременности, достигая своего пика в III триместре. Это приводит к адаптации организма женщины и улучшению маточного кровообращения. CGRP участвует в подавлении преждевременных и спонтанных сокращений в матке и фаллопиевых трубах [83].

Сердечно-сосудистая безопасность кратковременной блокады CGRP широко изучалась как для антагонистов CGRP, так и для моноклональных антител. На животных моделях несколько исследований, проведенных с непептидными антагонистами CGRP-R (олцегепантом), показали, что кратковременная блокада CGRP не оказывает влияния на гемодинамические параметры, такие как частота сердечных сокращений, артериальное давление, сердечный выброс, коронарный кровоток или тяжесть ишемии [84—86]. Антагонизм CGRP безопасен для здоровых добровольцев; исследование показало, что введение телкагепанта в сверхтерапевтических дозах не вызывает вазоконстрикции как в периферическом, так и в центральном сосудистом русле у здоровых мужчин [87]. Более того, этот препарат не влиял на время тренировки на беговой дорожке у пациентов со стабильной стенокардией [88].

Клинические испытания однократного приема телкагепанта перорально для лечения мигрени показали полное отсутствие побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с мигренью [89, 90]. Были зарегистрированы лишь незначительные нежелательные явления (сухость во рту, сонливость, головокружение, тошнота, утомляемость) [91].

Поскольку период полувыведения моноклональных антител больше (21—50 дней), чем период полувыведения непептидных антагонистов CGRP, блокада CGRP моноклональными антителами имеет бóльшую продолжительность [92]. У крыс антитела, блокирующие CGRP, ингибируют нейрогенную вазодилатацию, что подтверждает роль этих молекул в лечении мигрени, но никакого влияния на частоту сердечных сокращений и артериальное давление не наблюдалось [93].

Аналогичные результаты были получены при использовании фреманезумаба на обезьянах в исследовании, в котором оценивали влияние однократной или многократных (1 раз в неделю в течение 14 нед) инъекций на сердечно-сосудистые параметры. Никаких значимых изменений параметров электрокардиограммы (ЭКГ), частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления не наблюдалось в обеих ситуациях [94]. В другом исследовании здоровые женщины старше 40 лет (средний возраст 56 лет) находились под наблюдением в течение 24 нед после приема однократной дозы фреманезумаба в различных дозах. Никаких изменений параметров ЭКГ, частоты сердечных сокращений и артериального давления не зарегистрировано [95].

Данные клинических исследований о безопасности и переносимости моноклональных антител против CGRP обнадеживают в отношении лечения как эпизодической, так и хронической мигрени. Все клинические испытания фазы II и III, завершенные к настоящему времени для четырех разработанных моноклональных антител, не выявили каких-либо проблем с безопасностью в отношении сердечно-сосудистой системы [96, 97].

Таблица 2. Сравнительное описание лицензированных на текущий момент моноклональных антител, таргетированных на CGRP

Следует отметить, что пациенты, набранные для клинических исследований, были молодыми (возрастной диапазон 18—65 лет, средний возраст около 40 лет), как правило, без каких-либо серьезных сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому профиль безопасности этого класса препаратов у пациентов из группы высокого риска требует особого внимания. Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению сердечно-сосудистого эффекта эренумаба у пациентов со стабильной стенокардией. В частности, исследователи оценили влияние дозы препарата (внутривенное введение 140 мг) на время тренировки во время теста на беговой дорожке. В тредмил-тесте снижения не наблюдалось, поэтому исследователи пришли к выводу, что ингибирование рецептора CGRP не ухудшает ишемию миокарда [98]. Одно из основных критических замечаний по поводу этого исследования касается выбранной популяции, которая состояла из лиц, не страдающих мигренью; а наличие у пациентов мигрени в анамнезе повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний [99, 100]. Таким образом, безопасность моноклональных антител против CGRP у больных мигренью может отличаться от безопасности в общей популяции. Кроме того, в этом исследовании большинство (80%) пациентов были мужчины, тогда как мигрень чаще встречается у женщин. Как обсуждалось ранее, половые гормоны влияют на активность CGRP в отношении сосудистого тонуса, а женщины с мигренью подвергаются более высокому риску инфаркта миокарда, чем мужчины, что, возможно, обусловливает их специфическую чувствительность к блокаде CGRP [70, 90].

Промежуточный анализ после одного года открытого продленного исследования эренумаба (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) среди 383 субъектов, подвергавшихся воздействию в течение медианы 575 дней, выявил один случай смерти у 52-летнего мужчины с существующими сердечно-сосудистыми факторами риска (гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение, семейный анамнез) и посмертными данными ранее существовавших сердечно-сосудистых факторов риска (гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение, наследственная отягощенность по сердечно-сосудистым заболеваниям, ишемическая болезнь сердца и использование симпатомиметиков). Случай преходящей ишемии миокарда, вызванной физической нагрузкой во время тредмил-теста, был связан с приемом суматриптана за 4 ч до теста. Но наличие этих факторов может быть не связано с лечением, поскольку отсутствие группы плацебо затрудняет дифференциацию спонтанно возникающих нежелательных явлений от нежелательных явлений, вызванных эренумабом [101].

Резюмируя, отметим, что в опубликованных краткосрочных и долгосрочных исследованиях не наблюдалось ни гипертензивного эффекта анти-CGRP-препаратов, ни каких-либо их негативных эффектов в отношении развития или усугубления сердечной недостаточности, хотя этот последний вопрос специально не рассматривался, не было никакого специфического мониторинга и неясно, лечился ли какой-либо пациент с сердечной недостаточностью. Более того, временных рамок может быть недостаточно, чтобы наблюдать клинический эффект ремоделирования органов.

Что касается цереброваскулярного риска, связанного с препаратами против CGRP, то во всех завершенных к настоящему времени исследованиях не возникло никаких проблем с безопасностью этих препаратов.

Данные о безопасности использования моноклональных антител для профилактики мигрени, нацеленных на систему пептидов, связанных с геном кальцитонина (CGRP), во время беременности ограничены. По данным базы VigiBase, по состоянию на 31 декабря 2021 г. было найдено 286 отчетов по безопасности: 116 (40,6%) по эренумабу, 125 (43,7%) по гальканезумабу, 39 (13,6%) по фреманезумабу, 6 (2,1%) по эптинезумабу. В 149 (52,1%) отчетах о безопасности сообщалось только о воздействии препарата в связи с беременностью, а в 137 (47,9%) отчетах также были включены один и более исхода беременности: исходы для матери (n=64), самопроизвольный аборт (n=63), задержка роста плода (n=1), недоношенность (n=8), неонатальные исходы (n=13), плохое грудное вскармливание (n=1). Никаких специфических проявлений токсичности для матери, плода и новорожденного не наблюдалось. О спонтанных абортах не было непропорционально частых сообщений при приеме эренумаба, галканезумаба, фреманезумаба и эптинезумаба по сравнению со всей базой данных (ROR 1,1; 95% confidence interval (CI) 0,8—1,5), базой данных с 2018 года (ROR 1,3; 95% CI 1,0—1,8) и с данными при приеме триптанов (ROR 1,2; 95% CI 0,8—1,9) [102].

Обсуждение

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в понимании патофизиологии мигрени. Была определена важная роль пептида CGRP, который высвобождается в тригеминоваскулярной системе и приводит к нейрогенному воспалению и вазодилатации. Понимание роли CGRP в патогенезе развития мигрени привело к появлению нескольких новых перспективных методов базисной терапии и профилактики эпизодической и хронической мигрени. Однако вопрос о локализации действия CGRP в процессе инициирования и поддержания мигрени остается открытым. Растущее число доказательств свидетельствует в пользу периферической «точки приложения», тем более что большинство клинически эффективных препаратов (триптаны, ботулотоксин типа A и моноклональные антитела к CGRP) не могут легко пройти через гематоэнцефалический барьер.

Тройничный нерв является связующим звеном между периферическими и центральными компонентами патогенеза мигрени и обеспечивает механизм, с помощью которого препараты, действующие периферически, могут оказывать эффект на центральные звенья. Сенсибилизируя афферентные волокна посредством взаимодействия с NO и медиаторами воспаления в нейроваскулярном комплексе и внутри тройничного ганглия (TG), CGRP может способствовать увеличению активности нейронов, что в конечном итоге приводит к центральной сенситизации, в том числе в подкорковых структурах, таких как таламус. Эти изменения могут привести к развитию независимой центральной сенситизации, что может способствовать хронизации эпизодической мигрени.

Патофизиология кластерной головной боли гораздо более расплывчата, чем патофизиология мигрени, но появляющиеся данные говорят о потенциальной роли CGRP в тригеминоваскулярной системе пациентов с кластерной головной болью. Результаты текущих клинических исследований с использованием антител к CGRP позволят получить ценные сведения о механизмах этого расстройства.

Многочисленные исследования свидетельствуют о существенном превосходстве пользы над рисками использования мАТ в сравнении с общепринятыми методами лечения мигрени, а также показывают лучший профиль приверженности пациентов [72].

Помимо CGRP существуют и другие нейропептиды, вероятно играющие аналогичную роль в патогенезе мигрени [103]. В частности, PACAP и его рецепторы представляют собой перспективные мишени, поскольку PACAP проявляет многие из тех же свойств, что и CGRP. Введение PACAP людям вызывает мигренеподобные головные боли [14, 104]. Препараты моноклональных антитела к PACAP уже находятся в процессе создания и, по-видимому, имеют многообещающее будущее.

Однако разработка антител к рецептору PACAP (PAC1) была прекращена, поскольку они оказались неэффективными для лечения мигрени. Есть вероятность, что другие рецепторы играют определенную роль в сигнализации PACAP. Например, PACAP может связываться и осуществлять свое действие через VIP/PACAP-рецепторы. Если развитию мигрени способствует именно сигнализация PACAP, а не VIP через эти рецепторы, то это объясняет, почему короткодействующий VIP не вызывает мигренеподобных симптомов после внутривенного введения, и подчеркивает возможность того, что длительная стимуляция рецепторов может способствовать патофизиологии мигрени. Помимо PACAP существуют сотни нейропептидов, которые могут действовать как нейромодуляторы [103].

Кроме того, было показано, что в сыворотке крови пациентов с мигренью повышены такие провоспалительные цитокины, как интерлейкин-1β, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли α [105, 106]. Выяснение роли этих пептидов и провоспалительных цитокинов и того, как их измененная активность способствует усилению сенсорной чувствительности, вероятно, приведет к более глубокому пониманию патогенеза мигрени и созданию новых эффективных лекарственных препаратов.

Заключение

CGRP создал прецедент для более глубокого изучения действия как его самого, так и других нейропептидов, которые помогают модулировать двунаправленный поток информации между органами чувств и головным мозгом. Создание таргетных препаратов для воздействия на CGRP обеспечило возможность для более эффективной патогенетической терапии мигрени и положило начало более глубокому и детальному анализу молекулярного механизма этого заболевания для выявления других точек приложения в будущем.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.