Введение

Одонтогенные инфекции, прогрессирующие до флегмон, представляют собой опасное для жизни состояние (из-за септицемии, сдавления дыхательных путей и распространения в близкие анатомически области и ткани, такие как мозг, глазницы, средостение и позвоночник), требующее адекватного клинического обследования и интерпретации результатов дополнительных методов диагностики. При оценке прогноза течения заболевания значения воспалительных маркеров позволяют планировать и менять подходы к лечению в соответствии с тяжестью выявленных изменений, а правильная оценка клинической ситуации и адекватное хирургическое/медикаментозное лечение положительно влияют на воспалительные параметры и иммунный ответ.

Хорошо известно, что в организме человека ферритину присущи специфические физиологические функции: с одной стороны, он обеспечивает аккумуляцию (депонирование) железа, а с другой — его рассматривают в качестве острофазового белка наряду с С-реактивным белком (СРБ), уровень которого также повышается при воспалительной реакции организма [1,2]. Так, высокие уровни СРБ свидетельствует о тяжелом течении заболевания. Вместе с тем не менее интересна динамика ферритина — другого белка острой фазы с выраженными цитотоксическими эффектами [3].

Ферритин является внутриклеточным депо железа, необходимым для эффективного эритропоэза. Молекула ферритина состоит из железосодержащего ядра и белковой оболочки (апофферитина) с молекулярной массой около 450 000 Да, образованной 24 субъединицами — «тяжелыми» и «легкими». Каждая молекула способна удерживать до 4500 атомов железа в виде сложного комплекса гидроксидов и фосфатов. Ферритин преимущественно находится в клетках печени, селезенки, красного костного мозга. В небольших количествах ферритин находится также в плазме крови. Его концентрация в большинстве случаев позволяет адекватно оценить общие запасы железа в организме. В норме содержание ферритина в сыворотке составляет 15—200 нг/мл у мужчин и 12—150 нг/мл у женщин [4].

Без сомнения, железо необходимо для нормального роста и пролиферации клеток. Однако избыток железа потенциально вреден, поскольку может катализировать образование токсичных активных форм кислорода с помощью реакции Фентона [5]. Накопление железа служит ключевым медиатором нескольких цитотоксических механизмов, ведущих к нарушению окислительно-восстановительного гомеостаза и гибели клеток [6]. По этой причине клетки выработали высокорегулируемые механизмы контроля внутриклеточного уровня железа, главное из которых – связывание железа с ферритином. Таким образом, ферритин играет решающую роль в этом взаимодействии: он может уменьшить доступность железа путем внутриклеточной секвестрации, «укротить» воспалительную реакцию и защитить клетки хозяина от окислительного повреждения [7].

Известно, что концентрация ферритина ниже 10 нг/мл свидетельствует о наличии железодефицитной анемии (ЖДА) [8]. При данной патологии наблюдается пониженная напряженность O₂ в органах и тканях. Это влечет за собой дисфункцию обменных процессов, которые приводят к «функциональным нарушениям» слюнных желез, что вызывает окисление среды ротовой полости (pH менее 5,5) и способствует запуску процессов деминерализации зубной эмали, кариеса, воспаления тканей слизистой оболочки рта [9].

СРБ часто измеряют при поступлении пациента с подозреием на одонтогенные инфекции. Уровни СРБ являются объективными и повторяемыми в течение госпитального периода. Постоянный мониторинг уровней СРБ служит эффективным инструментом для выявления сепсиса, показывая более высокую чувствительность по сравнению с подсчетом лейкоцитов или измерением температуры тела. Доказано, что этот воспалительный биомаркер имеет повышенный уровень в случае вирусных инфекций, бактериальных осложнений, травм, нескольких системных заболеваний или в послеоперационном состоянии [2]. Уровень СРБ становится максимально высоким через 48 ч с момента начала воспалительной реакции. Тем не менее строгая оценка уровней СРБ при одонтогенных инфекциях пока не может считаться инструментом прогнозирования известных рисков.

Ферритин является маркером, позволяющим выявить ЖДА на ранних стадиях развития. При беременности снижение этого показателя может отражать как физиологическую ЖДА, связанную с увеличением общего объема циркулирующей крови, так и развитие воспалительных процессов в организме, требующих более тщательного исследования [10, 11]. Кроме того, при развитии острых/хронических и воспалительных заболеваний отмечается одновременное увеличение уровня ферритина и концентрации СРБ. Установлено, что концентрация СРБ снижается, а уровень ферритина остается повышенным у пациентов с хроническими заболеваниями печени (гепатит, цирроз), сахарным диабетом различного генеза, нарушением работы мочеполовой, иммунной систем и онкологическими заболеваниями [12].

Известен ряд публикаций, посвященных изучению сывороточного ферритина при различных стоматологических патологиях, однако сведения о значении уровня ферритина при воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области крайне ограничены и требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования: анализ целесообразности использования уровня ферритина в крови как лабораторного маркера качества лечения пациентов с одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области.

Материал и методы

В исследование вошли 60 пациентов с диагнозом «одонтогенная флегмона поднижнечелюстной области, крыловидно-нижнечелюстного, окологлоточного, подмассетериального пространств», госпитализированные с 2021 по 2023 г. в отделение челюстно-лицевой хирургии государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Краевая клиническая больница скорой медицинской помощи» Минздрава Краснодарского края, в возрасте от 18 до 45 лет. Средний возраст больных составил 34,8±8,6 года. Критериями исключения стали документально подтвержденные заболевания сердечно-сосудистой, иммунной, гормональной, мочеполовой систем, прочие общесоматические заболевания в острой или декомпенсированной форме, беременность и онкология.

В виду разницы референсных значений уровня ферритина по гендерному типу все больные с диагнозом «одонтогенная флегмона», получавшие традиционное лечение, были разделены на 2 группы: 1-я группа — 30 пациентов мужского пола; 2-я группа — 30 пациентов женского пола.

У всех пациентов образцы крови для определения уровней ферритина и СРБ брали в день поступления в стационар и далее на 1, 3, 5, 8 и 10-е сутки после оперативного вмешательства. Лечение проводили в соответствии с традиционным протоколом ведения больных, который включал оперативное лечение (удаление «причинного» зуба, вскрытие и дренирование гнойного очага под общим обезболиванием в экстренном порядке), ежедневные перевязки и гигиены полости рта. Медикаментозная поддержка включала антибактериальную, инфузионно-дезинтоксикационную, десенсибилизирующую и симптоматическую терапию. После очищения гнойной раны и появления грануляций всем пациентам проводили вторичную хирургическую обработку раны.

Все клинические исследования соответствовали этическим стандартам Комитета по экспериментам на человеке и Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренного варианта 2000 г. и проводились в соответствии с этическими принципами «Надлежащей клинической практики» (Good Clinical Practice) и соответствовали требованиям приказа Министерства здравоохранения РФ от 01.04.2016 г. № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» и Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», а также были согласованы и одобрены независимым этическим комитетом ФГБУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ (протокол №102 от 01.10.2021 г.).

Для статистической оценки полученных данных использовали пакет прикладной программы Statistica версия 10.0 и Microsoft Office Excel Worksheet с надстройкой «Анализ данных». Определяли средние величины количественных параметров и ошибки средних (M±m, где M — среднее арифметическое, m — стандартная ошибка среднего). О достоверности различий анализируемых показателей в сравниваемых группах судили по критерию t Стьюдента, при ненормальности распределения — по критерию U Манна—Уитни. Статистически значимыми считали различия при p≤0,05.

Результаты

Полученные в ходе исследования результаты уровня ферритина в сыворотке крови у обеих групп пациентов с диагнозом «одонтогенная флегмона» представлены в таблице.

Динамика уровня ферритина (нг/мл) в сыворотке крови больных с одонтогенной флегмоной челюстно-лицевой области (M±m)

Примечание. * — статистически значимые различия (p≤0,05) между показателями в группе.

У пациентов обеих групп при поступлении в стационар уровень ферритина был статистически значимо выше (p<0,04) верхней границы нормы, что свидетельствует о наличии гнойно-воспалительного процесса и развитии окислительного стресса у пациентов с одонтогенными флегмонами.

В 1-е сутки после оперативного вмешательства отмечалось статистически значимое (p<0,05) увеличение уровня ферритина в сыворотке крови как у мужчин, так и у женщин.

К 3-му дню наблюдалось снижение (p>0,05) уровня ферритина на 10,2 % в 1-й группе по сравнению с первыми сутками после операции. Во 2-й группе динамика уровня ферритина была статистически значимо (p<0,05) более выраженная, что, возможно, связано с физиологическими процессами в организме женщин (менструальный цикл). Уровни ферритина у пациентов 1-й группы на 8-е сутки снижались, но не имели статистически значимой разницы (p>0,05) по отношению к 5-м суткам.

В последующем сохранялась тенденция к снижению уровня ферритина в сыворотке крови больных 1-й и 2-й групп, и ко дню проведения вторичной хирургической обработки раны (10-е сутки) концентрация ферритина в крови у мужчин достигала верхней границы нормы, а у женщин была в пределах средних значений нормы. Следует отметить, что у женщин уровень ферритина достигал нормы к 5-м суткам, а у мужчин статистически значимые изменения (p<0,05) были зафиксированы лишь к 10-м суткам.

Нами также установлено, что уровень СРБ у пациентов обеих групп не имел статистически значимых различий. При госпитализации пациентов в среднем показатель достигал уровня 185,2±15,6 мг/л у мужчин и 189,4±17,2 мг/л у женщин (p>0,05). В 1-е сутки после операции уровень СРБ соответствовал в 1-й группе 207,6±13,5 мг/л (p<0,05), а во 2-й — 200,8±10,6 мг/л (p<0,05). К 3-му дню наблюдалось статистически значимое снижение концентрации СРБ (135,3±10,4 мг/л у мужчин и 129,6±8,9 мг/л у женщин; p<0,05) относительно 1-х суток после операции. Нормализация показателя в обеих группах достигнута к 10-м суткам после операции при равномерном его снижении на всех этапах лечения. Гендерных различий по уровню СРБ в обеих группах не наблюдалось.

Обсуждение

Одонтогенные флегмоны являются тяжелыми инфекциями поверхностных и глубоких анатомических пространств головы/шеи. Одной из основных характеристик инфекции этого типа служит ее способность распространяться по клетчаточным пространствам от основания черепа до средостения, что характеризуется быстрым развитием и потенциальной опасностью для жизни из-за риска нарушения проходимости дыхательных путей. Своевременность лечебных мероприятий у таких пациентов должна основываться на показателях сывороточных маркеров, позволяющих продемонстрировать эффективность фармакологического и хирургического лечения [13]. В связи с этим способы оценки реактивности организма на инфекцию должны включать не только основные объективные методы, но и дополнительные лабораторные, анализирующие системный иммунный ответ. В качестве неспецифических маркеров воспаления, полезных для диагностики или мониторинга воспалительных состояний челюстно-лицевой области, наиболее часто используется СРБ. Он быстрее прочих высвобождается в начале инфекционного или воспалительного процесса — на это требуется 12—24 ч, пиковые концентрации достигаются примерно через 48 ч после первоначального стимула [14]. Ферритин — еще один реагент острой фазы, который известен своей способностью накапливать железо в большей мере, чем своей ролью в воспалении. Однако в последнее время появляется все больше доказательств того, что ферритин играет активную роль в модуляции иммунитета/воспаления, причем очень высокий уровень ферритина имеет статистически значимую связь со смертностью [15].

Таким образом, если СРБ используется как маркер комплементопосредованного воспаления, демонстрирующий элиминацию патогенов и некротизированных клеток, то ферритин используется как маркер активации макрофагов, идентифицирующий воспалительные состояния, при которых организм фактически неспособен активировать гибель иммунных клеток [16]. Следует отметить, что J. Carcillo и соавт. (2017) [14] не выявили ни одного пациента с низким уровнем СРБ и высокой концентрацией ферритина. Поэтому мы намеренно выбрали два известных биомаркера (СРБ и ферритин), которые легкодоступны для исследования, чтобы выводы могли иметь клиническую значимость для большинства клиницистов.

Уровень ферритина у всех обследованных пациентов с одонтогенными флегмонами при госпитализации превышал референсные значения. Одонтогенные флегмоны во всех случаях представляют собой инфекционно-воспалительный процесс, который сопровождается нарушением метаболических процессов, накоплением продуктов перекисного окисления свободных радикалов кислорода, что приводит к интоксикации и гипоксии как в околочелюстных, так и отдаленных от челюсти мягких тканях [17]. Кроме того, на фоне гнойно-воспалительного процесса происходит нарушение работы естественного биоантиоксиданта — ферритина, на что указывает уменьшение общего числа эритроцитов и концентрации гемоглобина, приводящие к угнетению скорости эритропоэза. Из этого следует, что повышенный уровень ферритина у пациентов с одонтогенной флегмоной связан с токсичностью воспалительного процесса и нарушением метаболических процессов в тканях полости рта, что согласуется с данными А.А. Тимофеева и A. Moreira [18, 19].

В 1-е сутки послеоперационного периода у больных наблюдалось повышение средних уровней ферритина и СРБ, что можно объяснить первым неспецифическим иммунным ответом на хирургическое вмешательство. Уровень ферритина указывает также на дефицит железа и, соответственно, ЖДА в связи с кровопотерей после оперативного вмешательства [19]. В настоящее время для снижения риска развития ЖДА рекомендуется введение высокодозных препаратов железа как перед, так и после хирургического вмешательства [20].

На фоне положительной динамики в процессе лечения уровень СРБ снижался у всех пациентов, а уровень ферритина имел групповые отличия: у мужчин он оставался выше нормы тогда, как у женщин снижался до «референсного коридора», несмотря на продолжающийся гнойно-воспалительный процесс. Полученные нами данные относительно СРБ и ферритина не согласуются с данными J. Carcillo и соавт. (2017) [14], что может быть связано с изучением автором «поведения» этого тандема маркеров при тяжелом сепсисе. В нашем же исследовании учитывались лишь одонтогенные флегмоны вне угрожающих жизни осложнений.

Межгрупповые различия по уровню маркера, возможно, непосредственно связаны с гендером, так как стимулирующее влияние на эритропоэз оказывают половые гормоны, что также подтверждается полученными нами данными. Группы исследования различались динамикой снижения уровня ферритина: у женщин после оперативного вмешательства снижение показателя происходило в 2 раза быстрее, чем у мужчин (p<0,05). Однако необходимо помнить, что период полураспада ферритина в плазме составляет 4 сут, тогда как у СРБ — 19 ч.

Несмотря на описанные общие тенденции динамики уровня ферритина, считаем необходимым их детализировать: у 5 из 30 мужчин на фоне выраженного лейкоцитоза уровень ферритина при поступлении достигал 917,4±38,7 нг/мл, что достоверно выше (p<0,02), чем средний показатель в группе. Это можно объяснить гиперергическим типом воспалительной реакции либо другими сопутствующими нарушениями, приведшими к повышению уровня ферритина до манифестации флегмоны. На 10-е сутки после оперативного вмешательства у этих пациентов показатель снижался лишь до 459,3±14,8 нг/мл (p<0,05), что превышает норму референсных значений у мужчин. Однако даже на этом фоне местное течение раневого процесса не имело особенностей, и наложение вторичных хирургических швов проводилось своевременно (как и у всех пациентов 1-й группы на 10-е сутки).

У 4 из 30 женщин уровень ферритина при поступлении был 74,6±15,2 нг/мл (p<0,05) и к 10-м суткам после операции снизился до 14,1±9,6 нг/мл (p<0,05). Стоит отметить, что несмотря на свою «пограничность» (нижние значения нормы), эти показатели не выходили за пределы референсных значений у женщин и могут объясняться сопутствующим менструальным циклом.

Ограничением нашего исследования можно считать малую выборку пациентов и то, что это было одноцентровое исследование. Тем не менее полученные результаты обозначили новую перспективу и могут быть в дальнейшем использованы в качестве основы для более крупного многоцентрового исследования для изучения релевантных сывороточных маркеров системного воспаления при гнойно-воспалительных процессах в челюстно-лицевой области.

Заключение

Полученные результаты исследования свидетельствуют, что уровень ферритин целесообразно использовать как лабораторный индикатор запаса железа в тканях, а не показатель эффективности лечения гнойно-воспалительных процессов в челюстно-лицевой области. Динамика уровня C-реактивного белка в нашем исследовании отражала немедленный эффект лечения. Лабораторный мониторинг воспалительных процессов в челюстно-лицевой области должен включать несколько маркеров воспаления для оценки эффективности проводимой терапии и/или необходимости ее коррекции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Гуленко О.В., Новикова И.С.

Сбор и обработка материала — Новикова И.С., Гербова Т.В.

Статистическая обработка — Гербова Т.В.

Написание текста — Новикова И.С., Гербова Т.В.

Редактирование — Гуленко О.В.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Gulenko O.V., Novikova I.S.

Data collection and processing — Novikova I.S., Gerbova T.V.

Statistical processing of the data — Gerbova T.V.

Text writing — Novikova I.S., Gerbova T.V.

Editing — Gulenko O.V.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.