Транзиторное увеличение объема кист краниофарингиом после стереотаксической лучевой терапии и радиохирургии

Список сокращений

БРВ — безрецидивная выживаемость

КФ — краниофарингиома

ЛТ — лучевая терапия

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОВ — общая выживаемость

РХ — радиохирургия

СОД — суммарная очаговая доза

IMRT — Intensity modulated radiotherapy (радиотерапия с модулированной интенсивностью)

КФ — редкие (1,3 случая в год на 1 млн населения [1]) доброкачественные эпителиальные опухоли дизэмбриогенетического происхождения, располагающиеся чаще всего в хиазмально-селлярной области или в области III желудочка. Источником их роста являются остатки кармана Ратке. Отмечаются два пика заболеваемости: в детском возрасте и на шестом десятилетии жизни [1].

Методом выбора в лечении КФ в настоящее время является хирургическое удаление [2, 3]. Однако даже после тотального удаления в 10—30% случаев могут возникать рецидивы [4—6]. К тому же особенности роста этих опухолей часто ограничивают радикальность операции [3, 7, 8], а в случаях нерадикальной операции риск продолженного роста намного выше [9] и составляет, по разным данным, до 50–70% [10, 11] и даже до 85% [5, 12, 13].

Значительно повысить БРВ после субтотального или частичного удаления КФ позволяет применение ЛТ или РХ [14—18]. Так, по данным метаанализа, проведенного J. Clark и соавт. [18] в 2013 г. (109 работ, 531 наблюдение), 5-летняя БРВ при тотальном удалении опухоли составила 77%, при нерадикальном удалении без дальнейшей ЛТ/РХ — лишь 43%, а при комплексном лечении — 73%. Таким образом, по литературным данным, стереотаксическая ЛТ/РХ является эффективным методом в комплексном лечении КФ.

В подавляющем большинстве случаев у детей КФ имеют адамантинопоподобное строение, поэтому имеют как солидный, так и кистозный компонент. Если Л.Т., как правило, позволяет уменьшить или стабилизировать солидный компонент опухоли, то кистозный компонент может увеличиваться во время и после ЛТ [19, 20]. Традиционно увеличение размеров остаточной опухоли считается продолженным ростом, однако замечено, что в ряде случаев киста КФ может временно увеличиться после облучения, а затем самопроизвольно уменьшиться [20], не требуя специального лечения. Хотя в большинстве случаев такое увеличение бывает бессимптомно, у некоторых больных оно может вызвать нарастание неврологической симптоматики, требующее хирургического лечения. В связи с этим вопрос дифференциальной диагностики транзиторного увеличения кисты после ЛТ/РХ и истинного продолженного роста представляется крайне важным.

Нами проведено ретроспективное исследование, цель которого — определение критериев дифференциальной диагностики транзиторного увеличения кист КФ и истинного продолженного роста опухоли после стереотаксической ЛТ/РХ.

С 2005 г. в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко (тогда еще НИИ нейрохирургии) в качестве составной части комбинированного лечения пациентов с КФ применяется только стереотаксическая ЛТ и РХ. С начала 2005 г. по 13 октября 2016 г., т. е. немногим более чем за десятилетие, в ННПЦН проведено 706 операций по поводу КФ у 455 пациентов детского возраста (младше 18 лет на момент операции). Показания к лучевому лечению определялись совместно радиологом, нейрохирургом, эндокринологом и нейроофтальмологом. После операции 159 (34,9%) пациентов получили стереотаксическую ЛТ/РХ. У 7 пациентов лучевое лечение проводилось 2 раза и более, таким образом, за анализируемый период проведено 168 курсов сте-реотаксической ЛТ и РХ при КФ у детей. ЛТ проводилась на аппаратах Primus, Novalis и CyberKnife, РХ — на аппарате GammaKnife. Применялся как стандартный режим фракционирования (1,8—2,2 Гр за фракцию), так и гипофракционирование (более 2,2 Гр за фракцию). При стандартно фракционированной ЛТ (n=31) средняя СОД составила 54±1,5 Гр, подведенных за 30 фракций (27—33); при гипофракционировании (n=33) — 25±2,4 Гр за 5 фракций (в 2 наблюдениях — 3 фракции). Медиана очаговой дозы при РХ (n=15) составила 16 Гр (10—32).

У 80 пациентов, впервые получивших лучевое лечение, доступен полноценный катамнез; имеются их МР-томограммы до и после операции, перед лучевым лечением и после него, а также все дальнейшие снимки на электронных носителях в формате DICOM. Из анализа исключен 1 пациент, у которого через 2 года после удаления эндосупраселлярной КФ и проведения РХ выявлен эктопический рецидив (имплантационный метастаз), но продолженного роста в месте первичной локализации опухоли не было. Таким образом, в анализ включены 79 пациентов детского возраста. Были проанализированы их медицинские документы и имеющиеся МР-томограммы. У этих пациентов использовались как транскраниальные (n=42), так и трансназальные (n=25) доступы для удаления опухоли или опорожнения кисты, 12 пациентам была произведена имплантация резервуара Оммайя. Радикальность операций варьировала от тотального (n=4) и субтотального (n=19) до частичного (n=27) удаления опухоли или опорожнения кисты (n=17).

Первая томография после ЛТ выполнялась в среднем через 2 мес (от 1 и до 5) после облучения, затем каждые 3—6 мес в течение года и в последующем 1 раз в год. Случаи увеличения кистозной части КФ после ЛТ/РХ, сменившегося ее постепенным уменьшением, по данным последующих МРТ, расценивались как транзиторное увеличение. В остальных случаях рентгенологически выявляемое увеличение остатка опухоли (как солидного, так и кистозного компонента) считалось истинным продолженным ростом, даже если оно не вызывало клинических проявлений. Рецидивом считался повторный рост опухоли после тотального удаления.

Увеличение остаточной опухоли после лучевого лечения было выявлено у 18 пациентов, у 16 из них за счет кистозного компонента, а у 2 — солидного. С помощью программного обеспечения OsiriX MD («Pixmeo Sarl», Швейцария) проведен волюмометрический анализ объемного ответа опухоли на облучение в течение периода наблюдения. Процесс измерения объема опухоли включал оконтуривание ее вручную на каждом срезе с последующим автоматическим подсчетом объема. Время наблюдения отсчитывалось от даты начала ЛТ/РХ. БРВ и ОВ рассчитывалась с помощью метода Каплан—Мейера [21].

Для статистического анализа использовалось программное обеспечение Statistica version 8.0 («StatSoft, Inc.», 2007, США). Все полученные совокупности случайных величин были проверены на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Для описания нормально распределенных совокупностей указаны средние значения и стандартные отклонения. Для распределений, не соответствующих нормальному, приведена медиана, а также максимальное и минимальное значения. При определении статистической значимости различий полученных результатов в выборках, характеризующихся отличными от нормального распределениями, использовался непараметрический критерий Манна—Уитни. Определение статистической значимости различий между кривыми выживаемости проводилось с помощью логрангового критерия.

Средний возраст пациентов на момент РХ или начала ЛТ составил 11,4±4,7 года. Распределение по полу близко к равномерному: 47 (59,5%) мальчиков и 32 (40,5%) девочки.

Медиана длительности наблюдения составила 45,1 мес (от 1 до 121). 5-летняя БРВ пациентов после комплексного лечения КФ составила 86% (рис. 1).

По данным контрольных МРТ, после облучения у 18 пациентов было выявлено увеличение остатка КФ. У 10 из них увеличение кистозного компонента опухоли отмечалось в ранние сроки после терапии — в среднем через 3,5 мес (2,7—9,4 мес). Двое среди этих пациентов получали ЛТ в режиме стандартного фракционирования, 7 — в режиме гипо-фракционирования, и 1 — получил РХ. У одного из пациентов этой группы при увеличении кисты через 4 мес после облучения возникло резкое снижение остроты зрения, потребовавшее хирургического лечения (клинический пример 3). Этот пациент не включен в анализ динамики объема кист. В остальных 9 (11,4%) наблюдениях киста достигала максимального размера в среднем через 4,7 мес (2,9—12,4 мес) после ЛТ/РХ, а в среднем через 8,5 мес (6,1—16,4 мес) она без какого-либо лечения начинала постепенно уменьшаться, т. е. увеличение кисты носило транзиторный характер. Ни у одного из этих пациентов не было зарегистрировано повторное накопление кистозной жидкости. Медиана объема кисты перед ЛТ/РХ составила 0,36 см³ (от 0,07 до 6,2), максимального объема — 4,02 см³ (от 1,3 до 39,3), а минимального — после уменьшения кисты — 0,05 см³ (от 0 до 2,3). При транзиторном увеличении объем кисты возрастал в среднем в 6,5 раза (от 1,4 до 294,6).

У 8 (10,1%) пациентов диагностирован продолженный рост: у 6 — за счет увеличения кистозного компонента, а у 2 — солидного. В этой группе увеличение объема кисты отмечалось в более поздние сроки (медиана 26,3 мес; от 16,6 до 48,9) и при дальнейшем наблюдении не регрессировало. Таким образом, у них диагностирован истинный продолженный рост К.Ф. Из этих пациентов 2 получали лечение в режиме стандартного фракционирования, 5 — в режиме гипофракционирования, и 1 пациент получил РХ.

Различия, полученные при сравнении сроков выявления транзиторного увеличения кисты КФ и истинного продолженного роста после стереотаксической ЛТ/РХ, оказались статистически значимыми (Манна—Уитни; p<0,01) (рис. 2).

ОВ в течение 5 лет после облучения в анализируемой группе из 79 пациентов составила 93%. Двое пациентов умерли по причинам, не связанным с прогрессией опухоли (один — от кровотечения из вен пищевода на фоне цирроза печени; еще один — от сепсиса как осложнения пневмонии). Непосредственная причина смерти двух других пациентов неизвестна, однако на момент последнего осмотра рецидива КФ у них не было.

Пациент Э. с эндосупраселлярной КФ (рис. 3, а)

Пациенту К., 12 лет (рис. 4, а),

Пациенту Ф. в 3 года проведено транскраниальное удаление эндосупраселлярной краниофарингиомы. Через 2 года в связи с рецидивом опухоли (рис. 5, а)

Лечение больных с КФ является сложной и мультидисциплинарной задачей. В ряде случаев радикальное удаление опухоли невозможно или не-оправданно в связи с риском травмирования жизненно важных структур. В таких случаях стереотаксическая ЛТ/РХ позволяет достичь показателей БРВ, сравнимых с результатами тотального удаления опухоли. Показатели эффективности стереотаксической ЛТ/РХ, полученные в настоящем исследовании, а именно частота рецидивирования (10,1%) и 5-летняя БРВ после хирургического лечения и облучения (86%), сопоставимы с данными литературы и подтверждают эффективность этого метода лечения КФ.

В литературе описаны наблюдения феномена транзиторного увеличения кист КФ после облучения. Еще в 1989 г. L. Constine и соавт. [22], описали увеличение кисты после комплексного лечения у 4 из 11 пациентов и показали, что не все такие пациенты требуют хирургического вмешательства, т.к. впоследствии киста уменьшилась у 3 из 4. В 1993 г. B. Rajan и соавт. [23] описали увеличение КФ во время облучения у 11 (6,4%) из 173 пациентов.

Традиционно увеличение размеров остатка опухоли принято считать прогрессией заболевания, требующим от врача активной тактики (наиболее часто хирургического лечения). Учитывая, что увеличение кист КФ после лучевого лечения не всегда является истинным продолженным ростом опухоли, важно создать алгоритм ведения таких пациентов.

В 2012 г. Z. Shi и соавт. [20] было проведено проспективное исследование с целью определить встречаемость и естественное течение этого явления. В анализ был включен 21 пациент (медиана возраста 8,2 года), которые получали стандартно фракционированную ЛТ (медиана СОД — 54 Гр по 1,8—2,0 Гр/cen). Среднее время наблюдения составило 3,5 года. По данным волюмометрического анализа объемного ответа опухоли на облучение у 52,4% пациентов было выявлено транзиторное увеличение кисты в ближайшее время после ЛТ (в среднем через 1,5 мес), которое могло сохраняться вплоть до 5—6 мес перед тем, как киста начнет уменьшаться. У 10 из них увеличение было бессимптомным, а у одного возникла неврологическая симптоматика, что потребовало хирургического опорожнения кисты.

В нашем исследовании, проведенном на бóльшем количестве больных (79 пациентов), частота этого явления оказалась значительно ниже — всего 11,4%. Также, вероятно, в связи с бóльшей выборкой, наше исследование показало бóльшее увеличение объема кист — в среднем в 6,5 раза, т. е. на 550% по сравнению со 150% в работе Z. Shi [20]. В нашей работе также проведено сравнение сроков выявления транзиторного увеличения кист и продолженного роста опухоли, показавшее статистически значимые различия.

Согласно полученным нами результатам, вероятность транзиторного увеличения объема кисты сопоставима с риском продолженного роста — 11,4 и 10,1% соответственно, однако средние сроки их возникновения статистически значимо различаются — 3,5 (от 2,7 до 9,4) и 26,3 мес (от 16,6 до 48,9) соответственно.

Как показывают наши данные (см. рис. 2), все случаи транзиторного увеличения кисты отмечались до 10 мес после облучения, а истинные рецидивы — после 16 мес.

По данным A. Bishop и соавт. [24], среди 52 детей с КФ, получавших протонную терапию или радиотерапию с модулированной интенсивностью (IMRT), увеличение кисты в ранние сроки после облучения (до 3 мес) оказалось транзиторным у 14 из 17 пациентов в отличие от нашей серии, где увеличение кисты в первые 10 мес оказалось транзиторным у всех 9 пациентов. Возможно, это различие связано с видом облучения. В нашем исследовании 8 из 9 пациентов с транзиторным увеличением кисты получали либо РХ, либо ЛТ в режиме гипофракционирования. Видимо, при этих видах облучения вероятность выхода опухоли за границы поля облучения меньше, так как меньше продолжительность лечения (1 сеанс при РХ и 5 — при облучении в режиме гипофракционирования в отличие от 30 сеансов при стандартном фракционировании).

Таким образом, можно утверждать, что если у пациента с КФ после удаления опухоли и последующей стереотаксической ЛТ или РХ по данным контрольной МРТ выявлено увеличение объема кистозного компонента опухоли в сроки, не превышающие 1 года после облучения, то с бóльшей вероятностью оно окажется транзиторным и нет необходимости предпринимать какие-либо действия, если клинически пациент стабилен. В таких случаях требуются лишь наблюдение и регулярное выполнение томографии (не реже 1 раза в 3 мес). Опорожнение кисты, имплантация резервуара Оммайя или другое хирургическое вмешательство могут потребоваться, если возникнет явная симптоматика, например окклюзионная гидроцефалия, проявляющаяся симптомами внутричерепной гипертензии, неврологического дефицита, снижением остроты или сужением полей зрения. В случаях когда увеличение кисты выявляется позднее 12 мес после ЛТ/РХ, более вероятен истинный продолженный рост и должен быть решен вопрос о необходимости лечения.

В нашем исследовании, как и в исследовании Z. Shi и соавт. [20], не проводилась МРТ во время облучения и, возможно, в ряде случаев увеличение кисты начиналось не в указанные сроки, а раньше — пока курс ЛТ еще не был завершен. В последние годы (в ННПЦН с 2005 г.) для лечения пациентов с КФ применяются только методы стереотаксического облучения с высокими показателями конформности (облучением всего объема опухоли) и селективности (минимальной нагрузкой на окружающие здоровые ткани). При этом изменение конфигурации опухоли во время лечения (наиболее часто — увеличение кист) может привести к тому, что часть опухоли выйдет из поля облучения. K. Winkfield и соавт. [19] впервые описали изменение объема кист КФ во время облучения как на линейных ускорителях, так и при протонной терапии. В 4 из 17 наблюдений оно потребовало коррекции плана облучения, в одном наблюдении потребовалось дренирование кисты, а еще в одном — на фоне проводимого лечения отмечалось уменьшение объема кистозного компонента опухоли.

По данным A. Bishop и соавт. [24], увеличение кисты во время ЛТ отмечалось у 10 из 24 детей с КФ, в 5 случаях потребовавшее изменения плана облучения, а в 2 — декомпрессии кисты. Поэтому в настоящее время рекомендуется при облучении больных с кистозными КФ в стандартном режиме фракционирования проводить МРТ во время облучения для обеспечения возможности своевременной коррекции плана терапии [19, 25].

На основании показанной разницы в сроках возникновения транзиторного увеличения кист и истинного продолженного роста КФ можно рекомендовать выжидательную тактику, если нарастание объема кисты выявлено в ранние сроки после ЛТ/РХ (до 1 года) и оно не вызывает окклюзионной гидроцефалии или нарастания неврологической симптоматики (в частности, снижения остроты или сужения полей зрения). Случаи более позднего начала увеличения объема кисты следует расценивать как продолженный рост и на основании этого принимать решение о дальнейшей тактике лечения.

При облучении кистозной части КФ длительным курсом необходимо проводить МРТ в ходе ЛТ и при необходимости корректировать план облучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: nmazer@nsi.ru

Достаточно часто наблюдаемое увеличение размеров кистозного компонента опухоли после лучевой терапии краниофарингиомы ставит лечащего врача перед дилеммой: расценить это как проявление продолженного роста опухоли и повторять лечение или ограничиться динамическим мониторингом. Ошибка в трактовке ситуации может привести к тяжелым последствиям. Поэтому тема данной работы, посвященная проблеме дифференциальной диагностики в такой ситуации, представляется актуальной. Работа соответствует профилю журнала. Сделанные авторами выводы о роли сроков констатации увеличения кисты основаны на тщательном анализе результатов динамического наблюдения вполне достаточного числа пациентов (79 больных) и представляются важными для формирования адекватной лечебной тактики при мониторинге данной категории пациентов. Достоверность сделанных выводов подтверждена современными методами статистической обработки. Приведенные клинические примеры и иллюстрации подтверждают выводы авторов. Библиографический список достаточно полно отражает не только современные, но и важные для анализа публикации прошлых лет. Резюме статьи полностью соответствует ее содержанию. Недостатки, обнаруженные при первичном рецензировании, устранены. Публикация статьи будет весьма полезной для практикующих нейрохирургов и радиологов.

О.И. Щербенко (Москва)