Кистозно-солидная трансформация поджелудочной железы и почек на фоне болезни фон Гиппеля-Линдау

Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL) — наследственный синдром с аутосомно-доминантным типом, характеризующийся развитием множественных доброкачественных и злокачественных, синхронных или метахронных опухолей в центральной нервной системе, почках, поджелудочной железе, надпочечниках, что влечет широкий спектр клинических проявлений. Частота встречаемости болезни 1:36000 новорожденных в Европе и США [1]. В настоящий момент статистических данных по России нет, в связи с редкостью данного синдрома. Заболеваемость VHL одинакова среди женского и мужского населения. Средний возраст первичного проявления болезни около 26 лет, с высокой пенетрантностью проявлений заболевания к 65 годам в 97% случаев [1, 2, 4]. Болезнь фон Гиппеля-Линдау в 80% наблюдений является наследственной, вследствие делеции гена-супрессора опухолевого роста VHL (pVHL) (ингибитор ангиогенеза), расположенном на коротком плече 3 хромосомы (3p25.3). В нормальном состоянии этот ген кодирует белок-супрессор роста опухолей. Все опухоли, вызванные данной мутацией, связаны с аномальным ростом кровеносных сосудов в результате усиления образования эритропоэтина и фактора роста эндотелия (в организме здорового человека их синтез стимулирует гипоксия), что приводит к образованию кист и гиперваскулярных опухолей, характерных для синдрома фон Гиппеля-Линдау. В остальных наблюдениях (около 20%) болезнь является результатом возникновения патогенного варианта в гене VHL de novo (мозаичный кариотип) [3, 4, 5, 6].

Заболевание может манифестировать с поражения любого из «органов-мишеней». Наиболее распространенным признаком является ретинальный ангиоматоз (75%), что может выступать диагностическим маркером данного заболевания. Далее с убывающей частотой определяются гемангиобластомы центральной нервной системы (ЦНС) (35—70%), новообразования почек (25%), поджелудочной железы (24%) и феохромоцитомы (7%). Гемангиобластома, несмотря на кажущуюся безобидность, может вызывать серьезные и опасные для жизни осложнения, которые могут возникнуть в головном, спинном мозге, мозжечке и сетчатке, что приводит к головной боли, головокружению, нарушению походки, атаксии, вплоть до потери зрения. Также для VHL характерно образование как доброкачественных, так и злокачественных опухолей и кист в почках, поджелудочной железе, репродуктивных органах, феохромоцитом и опухолей эндолимфатического мешка.[7]

Учитывая молодой работоспособный возраст манифестации заболевания, сохранение качества жизни и ее продление является актуальней задачей, в ходе которой должна принимать участие мультидисциплинарная команда. Расширение знаний, более ранняя диагностика с помощью методов визуализации и лабораторных исследований, совершенствование тактики лечения, направленное на персонализированный подход, позволили улучшить прогноз и уменьшить осложнения, связанные возникающими проявлениями заболевания.

С ноября 2022 по июль 2024 г. в Сеченовском университете (клиника факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко и институт урологии и репродуктивного здоровья человека (клиника урологии им. Р.М. Фронштейна) проходили обследование 11 пациентов с генетически подтвержденным диагнозом синдрома фон Гиппеля-Линдау и характерными поражениями центральной нервной системы, сетчатки, поджелудочной железы, почек и надпочечников. Всем пациентам были выполнены различные оперативные вмешательства на центральной нервной системе и сетчатке. 7 из них были оперированы по поводу новообразования поджелудочной железы, почек и надпочечников. Проведены оперативные вмешательства: панкреатэктомия — 1; гастропанкреатодуоденальная резекция — 2; резекция почек — 4; нефрэктомия — 1; адреналэктомия — 2; двухсторонняя адреналэктомия — 2. Операции на двух органах выполнены 4 пациентам, а на трех — 2. Остальные пациенты находятся под динамическим наблюдением мультидисциплинарной команды специалистов (хирургов, урологов, нейрохирургов, эндокринологов, гинекологов и офтальмологов).

Считаем целесообразным привести два клинических наблюдения успешных оперативных вмешательств на почках и поджелудочной железе в рамках VHL.

Пациентка Т., 40 лет находилась на лечении в КФХ им Н.Н. Бурденко с жалобами на боль тянущего и ноющего характера в эпигастральной области, левом подреберье с иррадиацией в спину, преимущественно после еды, метеоризм. Анамнез заболевания в течение девяти лет (2013 г.), когда по данным УЗИ органов брюшной полости выявлено поликистозное поражение поджелудочной железы. Наблюдалась у гастроэнтеролога по поводу хронического панкреатита, также у офтальмолога по поводу ангиоматоза сетчатки. В 2021 г. проводилась лазерная коагуляция сетчатки в связи с периферическим разрывом. В апреле 2021 г. госпитализирована по месту жительства с неспецифической симптоматикой: головная боль, головокружение, слабость, тошнота, рвота. При обследовании обнаружено объемное образование головного мозга, по поводу которого 23.04.2021 г. выполнена операция: удаление солидно-кистозного образования червя и полушария мозжечка. Получена морфологическая картина гемангиобластомы с кровоизлияниями. По данным МРТ головного мозга выявлены мелкие гемангиобластомы мозжечка. Учитывая клиническую картину, характерную для болезни фон Гиппеля-Линдау, принято решение о проведении генетической верификации диагноза. При секвенировании экзонов 1—3 гена VHL от 7.10.2022 г. определена миссенс-мутация с.194С>T (p.S65L) в гетерозиготном состоянии, что позволило подтвердить диагноз болезнь фон Гиппеля-Линдау.

МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастным усилением: множественные кистозные образования, размерами от 3 мм до 48×56 мм (самая крупная в головке). В крючковидном отростке гиперваскулярное образование размерами 27×29 мм с наличием кальцината в центральных отделах размерами до 7 мм. Кроме того, в головке выявлено гиперваскулярное образование размерами 8×10 мм, несколько кверху визуализируется гиперваскулярный участок с нечеткими контурами, размерами 3 мм. В хвосте кальцинат, размерами 7 мм. Панкреатический проток расширен. По латеральной поверхности среднего сегмента левой почки определялось, преимущественно интрапаренхиматозно расположенное, гиперваскулярное образование, размерами 9×10 мм. В паренхиме выявлены кисты размерами от 3 мм до 9 мм. В паренхиме правой почки отмечались кисты размерами от 2 мм до 8 мм, по латеральной поверхности среднего сегмента визуализировалась киста размерами 23×31 мм с тонкими перегородками, накапливающие контрастный препарат (рис. 1 и рис. 2).

Рис. 1. МСК-томограммы органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастным усилением корональная и аксиальная проекции.

1 — солидная опухоль головки поджелудочной железы; 2 — кистозное поражение тела и хвоста поджелудочной железы.

Рис. 2 МСК-томограмма органов забрюшинного пространства с контрастным усилением (корональная проекция).

Стрелкой указано новообразование левой почки.

При пункционной биопсии опухоли левой почки под КТ-контролем в клинике урологии им. Р.М. Фронштейна данных за опухолевое поражение почки не получено.

Онкологическим консилиумом принято решение воздержаться от оперативного лечения кист почек в связи с отсутствием морфологических данных за опухолевый рост. Учитывая продолженный рост новообразований поджелудочной железы в динамике, ее субтотальное поражение, наряду с кистозным компонентом обнаружение нейроэндокринных опухолей, размерами более 2 см, клиническую картину хронического рецидивирующего панкреатита, решено произвести оперативное вмешательство в объеме панкреатэктомии. 07.11.2022 г. операция пилоросохраняющая панкреатодуоденэктомия, холецистэктомия. При ревизии органов брюшной полости отмечено, что поджелудочная железа замещена множественными новообразованиями размерами от 1 до 7 см, часть из которых кистозные, часть солидные. Послеоперационный период протекал без осложнений. Проводилась ферментативная терапия для коррекции экзокринной функции поджелудочной железы с положительным эффектом. На фоне применения инсулина короткого и длинного действия, концентрация глюкозы в крови колебалась на уровне от 7 до 13 ммоль/л. По данным патологоанатомического исследования операционного материала получена морфологическая картина нейроэндокринной опухоли головки ПЖ с индексом пролиферативной активности Ki-67 менее 3%. Остальные новообразования в количестве семи представлены серозными цистаденомами без признаков нейроэндокринной дифференцировки. Лимфатические узлы не поражены.

Заключительный диагноз: Болезнь фон Гиппеля-Линдау. Нефункционирующая нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы рТ2N0M0, стадия IIA, Grade 1 степени (Ki-67 менее 3%). Поликистоз поджелудочной железы. Множественные кисты обеих почек. Множественные гемангиобластомы головного мозга, мозжечка. Состояние после комбинированного лечения. Ангиоматоз сетчатки. Лазерная коагуляция сетчатки 2021 г. Образование правого надпочечника.

Через 16 месяцев при обследовании качество жизни удовлетворительное, уровень глюкозы на постоянной инсулинотерапии в пределах референсных значений (7—12 ммоль/л), экзокринной недостаточности нет. Клинико-инструментальных данных за опухолевую прогрессию не выявлено.

Пациент П., 30 лет, поступил без активных жалоб в клинику урологии им. Р.М. Фронштейна Сеченовского университета с установленным диагнозом болезнь Гиппеля-Линдау. В сентябре 2017 г. по поводу феохромоцитомы обоих надпочечников выполнена лапароскопическая двусторонняя адреналэктомия. В декабре 2021 г. диагностирована опухоль правой почки размерами 20×17 мм. МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства (октябрь 2022 г.): в паренхиме поджелудочной железы визуализируются два образования с неровными контурами, активно накапливающий контрастный препарат, преимущественно в портальную фазу, размерами в головке 11×8 мм, в теле — 6×5 мм. Признаков инвазии в сосуды нет. На границе тела и хвоста визуализируются два гиподенсных образования размерами 7×5 и 5×5,5 мм соответственно. В головке имеется участок неоднородного снижения плотности размером 7 мм. Образование в правой почке несколько увеличилось в размерах: справа в нижнем сегменте по передней поверхности визуализировалось образование жидкостной плотности с четкими ровными контурами размерами 30×24×24 мм. Структура его несколько неоднородная. При контрастировании на фоне жидкости определяются тонкие перегородки. Капсула и перегородки накапливают контрастный препарат (рис. 3).

Рис. 3 Компьютерные томограммы органов живота; на сагитальной, аксиальной и корональной мультипланарной реконструкциях видно кистозно-солидное образование правой почки.

Учитывая продолженный рост опухоли правой почки, принято решение об оперативном лечении. В ноябре 2022 г. выполнена лапароскопическая резекция опухоли правой почки. Послеоперационный период протекал без особенностей. При контрольном УЗИ почек: правая и левая почки без отрицательной динамики. Дилатации чашечно-лоханочной системы нет. При микроскопическом исследовании операционного материала стенки кист состоят из фиброзной ткани, выстланной опухолевыми клетками со светлой цитоплазмой с маленькими ядрами округлой формы (Grade 1). Клетки расположены однорядно по стенкам кист, либо формируют тубулярные структуры. Прорастания опухоли в паренхиму почки и жировую клетчатку не обнаружено. Таким образом, получена морфологическая картина мультилокулярной кистозной опухоли почки низкой степени злокачественности.

Клинический диагноз: Болезнь фон Гиппеля-Линдау. Кистозная опухоль правой почки Т2N0M0. Поликистоз поджелудочной железы. Феохромоцитома обоих надпочечников. Двухсторонняя адреналэктомия от 2017 г.

После выписки в течение полутора лет пациент находится под наблюдением урологов, хирургов-онкологов и эндокринологов. При МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства от апреля 2024 г. в головке поджелудочной железы сохраняется гиперваскулярное образование прежними размерами 7×8 мм без динамики. По верхнему контуру тела определяется округлое образование диаметром 6 мм жидкостной плотности. Главный панкреатический проток не расширен. Кистозных и солидных новообразований в обеих почках не наблюдается.

Осложнений после панкреатэктомии не было, у одного пациента после панкреатодуоденальной резекции отмечена несостоятельность швов панкреатоеюноанастомоза с формированием панкреатической фистулы класса В. После нефрэктомии и резекции почек также осложнений не было. Сроки наблюдения составили от 1 до 3 лет. Прогрессия заболевания не наблюдалась ни у одного пациента — как у оперированных на поджелудочной железе и почках, так и у находившихся на динамическом наблюдении. Единственным последствием после панкреатэктомии и панкреатодуодеальной резекции у одного пациента были коррегируемые медикоментозно эндокринная и экзокринная недостаточность поджелудочной железы.

Существует клиническая классификация, в которой выделяют два фенотипа заболевания:

— первый тип — полное фенотипическое проявление (поражение ЦНС, сетчатки, поджелудочной железы, почек, но без феохромоцитомы);

— второй тип — ассоциированный с феохромоцитомой [8]. Разделяется на подтипы:

2А — с низким риском рака почки,

2В — с высоким риском рака почки,

2С — представлен только феохромоцитомой (как правило, двусторонние, с преобладающим синтезом норадреналина, в большинстве случаев бессимптомные).

У больных с VHL в поджелудочной железе могут быть выявлены сразу три типа опухолей: кисты, цистаденомы и нейроэндокринные опухоли, которые могут не вызывать эндокринной или экзокринной недостаточности. Кисты поджелудочной железы (ПЖ) встречаются в 75% наблюдений и,чаще всего, выявляют серозные цистаденомы. Данные образования не требуют удаления, если не вызывают клинических проявлений в виде нарушения эндо- и экзокринной функции поджелудочной железы или развитие панкреатической и желчной гипертензии.

У 17% больных с VHL обнаруживают нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Как правило, они гормонально неактивные и медленно растут. По сравнению со спорадическими НЭО поджелудочной железы, ассоциированные с VHL новообразования выявляют в более раннем возрасте (в среднем, 35 против 58 лет), и они часто имеют мультифокальный характер поражения [9].

В мировой литературе не описано ни одного клинического наблюдения гормонально-активной НЭО поджелудочной железы, ассоциированной с VHL. Нефункционирующие спорадические НЭО чаще всего диагностируют при синдроме компрессии или случайном ультразвуковом обследовании. Напротив, НЭО поджелудочной железы у пациентов с VHL могут быть выявлены на относительно ранней стадии путем скринингового обследования, что соответственно снижает риск метастазирования и способствует выбору адекватного метода хирургического лечения.

Феохромоцитомы часто протекают бессимптомно, либо вызывают стойкое или эпизодическое повышение артериального давления. У этой группы пациентов наблюдают триаду симптомов: головная боль, усиленное потоотделение и тахикардия. Артериальная гипертензия у пациентов с феохромоцитомой зачастую носит злокачественный характер, которая плохо поддается медикаментозному лечению.

Почечно-клеточные карциномы (ПКР), ассоциированные с VHL, как правило, развиваются в более раннем возрасте (35—40 лет), являются двусторонними и мультицентрическими, в отличие от спорадического ПКР (55—60 лет) [10.11].

Основными методами инструментальной диагностики поражения органов брюшной полости и забрюшинной клетчатки являются УЗИ, МСКТ, МРТ брюшной полости и ПЭТ/КТ с 68GA-DOTA-TATE.

Диагностика кист и НЭО поджелудочной железы должна начинаться с УЗИ, МСКТ и МРТ. Второй линией диагностики являются ЭУС и ПЭТ/КТ с 68GA-DOTA-TATE [12.13.14, 17].

Благодаря улучшенным методам визуализации, опухоли почек выявляют на ранних стадиях развития и небольшого размера. Для выявления опухолевого поражения почек применяют ультразвуковое исследование, компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ) с контрастным усилением. КТ с контрастированием является золотым стандартом диагностики новообразований почек и клинического стадирования опухоли. Ее чувствительность достигает более 90% при диагностике опухолей почек размером менее 2 см и почти 99,9% при опухоли размером более 2 см [17]. Хотя КТ считается наиболее чувствительным методом диагностики опухолей почек, для регулярного наблюдения за пациентами с синдромом VHL отдается предпочтение альтернативным методам, МРТ и УЗИ из-за низкой лучевой нагрузки хотя отсутствуют убедительные данные по корреляции между лучевой нагрузкой и развитием опухолевого поражения [14]. МРТ является оптимальным методом дифференцировки сложных кистозных образований и солидных опухолей в почках, хотя УЗИ с контрастным усилением не уступает МРТ в чувствительности и специфичности дифференцировки кистозных и солидных образований почки [14, 15, 16].

Информативность МСКТ при локализации опухоли в надпочечнике составляет 85—95%. МРТ дает безошибочно, практически в 100% случаев обнаружить опухоль, так как богатая липидами опухоль, достаточно четко визуализируется при данном методе исследования. Однако, в 10% — возникают сложности при вненадпочечниковой локализации феохромоцитомы. В такой ситуации проводится сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (МИБГ), обладающий высокой чувствительностью к клеткам опухоли [17].

У всех 11 пациентов, обследованных в нашей клинике, наблюдались сочетанные поражения сетчатки, ЦНС, мозжечка. Кистозно-солидные изменения поджелудочной железы также были отмечена у всех пациентов, но только трое по поводу НЭО были оперированы. Поражение почек определялось у 7 больных, 5 выполнены различные оперативные вмешательства. Феохромоцитома надпочечников выявлена у 4 пациентов, всем выполнена адреналэктомия. Как и в литературе, основными методами диагностики являлись УЗИ, МСКТ и МРТ с контрастированием, диагностическая ценность которых достигла более 96%.

Серозные кисты поджелудочной железы, не сопровождающиеся клинической картиной, как правило, не требуют хирургического лечения. Они подлежат динамическому наблюдению. Тактика и метод оперативного вмешательства НЭО зависит от размеров опухоли. В ситуации, когда новообразования расположены в теле или хвосте поджелудочной железы размерами более 2 см, методом выбора является дистальная резекция поджелудочной железы. При локализации опухоли в головке поджелудочной железы, превышающая пограничные размеры и вызывающую клиническую картину, показана панкреатодуодеанальная резекция. Тотальная солидно-кистозное трансформация поджелудочной железы приводит к необходимости выполнения дуоденпанкреатэктомии. [18, 19]

Основной метод лечения феохромоцитомы — хирургический. Предоперационная подготовка обязательно должна включать подготовку альфа-адреноблокаторами [20]. Производится лапароскопическая адреналэктомия или резекция опухоли надпочечника в зависимости от объема поражения. При двухстороннем поражении обеих надпочечников целесообразнее двухсторонняя адреналэктомия.

С целью улучшения качества жизни пациентов с опухолью почек, проблема целесообразности и выбора метода оперативного лечения рассматривается только в момент, когда размер и высокая скорость роста опухоли предполагают высокий метастатический потенциал (диаметр около 3 см). В современной практике хирургическая резекция ПКР, связанная с синдромом VHL, все чаще заменяется современными органосохраняющими методами лечения небольших, множественных и бессимптомных опухолей. Эти минимально инвазивные процедуры включают: микроволновую абляцию, радиочастотную абляцию (РЧА), криоабляцию и стереотаксическую лучевую терапию (неинвазивный метод внешней лучевой терапии с низкой токсичностью, при котором доза ионизирующего излучения облучает патологические очаги почек). Данные процедуры выполняются под контролем КТ, МРТ или УЗИ чрескожно или лапароскопически [21, 22, 23].

Среди всех наших больных только 27,3% потребовалось оперативное лечение на поджелудочной железе и 45,5% на почках. При этом методом выбора при кистах и опухолях почек были органосохраняющие вмешательства, а при поражении поджелудочной железы в связи с высоким риском диссеминации нейроэндокринных опухолей, приходилось прибегать к расширенным операциям, таким как панкреатодуодеальная резекция и панкреатэктомия. В одном наблюдении также показанием к операции было развитие механической желтухи.

В связи с вышесказанным, очевидно, что наблюдением и лечением пациентов должна заниматься мультидисциплинарная команда, знающая особенности течения заболевания, которая включает хирургов, урологов, нейрохирургов, офтальмологов, эндокринологов, гинекологов, генетиков и морфологов.

Таким образом, патогенетического лечения болезни фон Гиппеля-Линдау на данный момент не существует. В связи с этим терапия должна носить симптоматический характер, направленный на коррекцию изменений органов-мишеней. Выбор тактики лечения пациентов с синдромом VHL представляет особую сложность в связи с прогрессирующим характером течения заболевания, возникновением новых множественных новообразований в различных системах органов. Представленные клинические наблюдения являются подтверждением того факта, что болезнь фон Хиппеля-Линдау тяжелая мультисистемное заболевание, требующее персонализированного междисциплинарного подхода к обследованию и лечению. Своевременный регулярный генетический скрининг при соответствующей клинической картине обеспечивает ранее выявление синдрома VHL, и как следствие, проведение необходимых диагностических и лечебных мероприятий для максимального сохранения качества жизни пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Егоров А.В., Ветшев Ф.П., Безруков Е.А.

Сбор и обработка материала — Егоров А.В., Таргын А.А., Жемерикин Г.А.

Статистическая обработка — Егоров А.В., Безруков Е.А., Жемерикин Г.А.

Написание текста — Егоров А.В., Таргын А.А., Штейнбок В.С.

Редактирование — Егоров А.В., Жемерикин Г.А., Безруков Е.А., Штейнбок В.С., Ветшев Ф.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.