Терапия агонистами дофамина высокоэффективна в лечении пролактинсекретирующих аденом гипофиза и в настоящее время применяется в качестве основного метода лечения большинства из них, однако в литературе практически нет указаний на возможные осложнения этого лечения. Имеются единичные сведения о появлении кровоизлияния в опухоль, сопровождающегося ухудшением состояния больного (цит. по [4]). Кроме того, в описаниях клинических случаев приводятся данные о развитии назальной ликвореи на фоне терапии агонистами дофамина [1, 7, 8, 12]. У пациентов с опухолями, резистентными к агонистам дофамина, могут прогрессировать зрительные и неврологические нарушения [5, 9].
В настоящем исследовании мы описали все наблюдавшиеся случаи ухудшения состояния больных с макропролактиномой на фоне первичной терапии каберголином.
Материал и методы
В исследование включены 176 пациентов с макроаденомами гипофиза c максимальным размером в любом из направлений роста от 14 до 62 мм (медиана 38 мм) и уровнем пролактина (ПРЛ) от 2333 до 2 210 000 мЕД/л (медиана 37 735 мЕД/л), которые в качестве первичного метода лечения получали терапию каберголином. Всем больным до лечения и в динамике было проведено комплексное клиническое обследование с эндокринологическим, нейроофтальмологическим, неврологическим и отоневрологическим осмотрами.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выполнялась до начала терапии, с периодичностью 1 раз в 3—6 мес на ее фоне или в случае появления каких-либо осложнений.
Результаты и обсуждение
Все случаи осложнений у пациентов, получающих каберголин в качестве первичного метода лечения, были разделены на три группы. К 1-й группе были отнесены случаи увеличения опухоли, сопровождающегося ухудшением состояния больного в виде появления зрительных нарушений и/или цефалгического синдрома. Это происходило вследствие кровоизлияния в опухоль и/или ее кистозного перерождения, что возможно и без лечения каберголином [11, 13], а также неконтролируемого каберголином роста фармакорезистентных опухолей. Поэтому об осложнении можно говорить весьма условно.
Во 2-ю группу включены случаи назальной ликвореи, которые мы считали осложнением также условно.
К 3-й группе отнесен единственный случай ухудшения зрения в результате формирования «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы и зрительных нервов в его полость.
1-я группа. В 3 (1,7%) из 176 случаев на фоне первичного лечения каберголином наблюдалось кровоизлияние в опухоль. Провоцирующим фактором в одном случае была физическая нагрузка, в двух других, возможно, ОРВИ. У 1 пациента кровоизлияние сопровождалось резким ухудшением зрительных функций и потребовало проведения операции (клинический пример №1). В 2 других случаях развился выраженный цефалгический синдром и временное ухудшение зрения в одном из них, купированные кратковременным назначением дексаметазона (клинический пример №2).
Клинический пример №1. Мужчина 20 лет обратился с жалобами на снижение зрения, головную боль, избыточную массу тела. При нейроофтальмологическом обследовании: OS=0,1, ОD=1,0, нарушение полей зрения по битемпоральному типу. ПРЛ 213 039 мЕД/л (53—360 мЕД/л). При МРТ головного мозга выявлена большая эндосупраселлярная аденома гипофиза (рис. 1, а, б).
Таким образом, на фоне лечения у пациента произошло кровоизлияние в остатки пролактинсекретирующей аденомы гипофиза. Увеличение опухоли до прежних размеров и сохранность капсулы опухоли при интраоперационной оценке позволяют предположить, что на фоне медикаментозного лечения целостность капсулы не нарушается, причем ее супраселлярная часть опускается вниз одновременно с уменьшением опухоли. Предиктором кровоизлияния в опухоль, возможно, было нарушение сосудистой проницаемости на фоне вирусной инфекции.
Клинический пример №2. Мужчина 16 лет обратился с жалобами на снижение зрения, головную боль, избыточную массу тела. Осмотр нейроофтальмолога: OD=1,0, OS=0,9, недостаточность V слева, начальный хиазмальный синдром. При МРТ выявлена большая эндосупралатеро(S)селлярная аденома гипофиза с кистозными компонентами (рис. 2, а, б).
Только в 1 (0,6%) случае у пациента с гигантской пролактиномой на фоне лечения мы наблюдали увеличение размеров опухоли, сопровождающееся ухудшением состояния больного в виде появления зрительных нарушений и цефалгического синдрома на фоне повышения уровня ПРЛ (клинический пример №3).
Клинический пример №3. Мужчина, 31 год, обратился с жалобами на снижение зрения, головную боль, нарушение половой функции. При нейроофтальмологическом обследовании: ОD=0,03, OS=1,0, нарушение полей зрения по битемпоральному типу. МРТ головного мозга выявила гигантскую аденому гипофиза (рис. 3, а, б).
2-я группа. У 6 (3,4%) из 176 больных в ходе лечения развилась назальная ликворея в сроки от 3 до 8 нед от его начала. Ликворея была расценена не как осложнение, а как результат значимого уменьшения опухоли, разрушающей кости основания черепа. При лечении агонистами дофамина уменьшение опухоли, выступающей в качестве своеобразной «пробки», закрывающей дефект в основании черепа, приводит к появлению ликворной фистулы между хиазмальной цистерной, турецким седлом и основной пазухой. В ряде случаев ликворея может сопровождаться развитием пневмоцефалии, инфицированием и менингитом [6].
В настоящем исследовании у всех больных с ликвореей исходно были большие (2 случая) и гигантские опухоли (4) с разрушением костей основания черепа. На фоне лечения у них отмечалось значимое и быстрое уменьшение размеров аденомы, что сопровождалось выраженным снижением уровня ПРЛ. Таким образом, ликворея возникала у пациентов с высокой чувствительностью к каберголину. В случае появления каких-либо выделений из носа осуществлялось обследование для исключения или подтверждения ликвореи (ЛОР-осмотр и лабораторный анализ выделяемой из носа жидкости).
При подтверждении ликвореи тактика лечения зависела от ее степени. При профузном истечении ликвора из полости носа проводилась компьютерная томография — цистернография с эндолюмбальным введением водорастворимого рентгеноконтрастного вещества (омнипак) для выявления дефекта в структурах основания черепа с последующей эндоскопической эндоназальной операцией. У 3 пациентов было проведено частичное удаление опухоли из полости турецкого седла с последующей пластикой дефекта с использованием клеящих субстанций («биоглю», «ТахоКомб»). Помимо клеевых композиций для пластики дефекта в основании черепа и закрытия ликворной фистулы использовался также аутожир и/или фасция, взятые с бедра пациента (клинический пример №4).
В случае невыраженной ликвореи (периодическое появление единичных капель из полости носа) у 3 больных применялось консервативное лечение. Временно дозу каберголина снижали до минимальной — 0,25—0,5 мг в неделю (полностью препарат не отменяли) и в дополнение к терапии назначали диуретики, снижающие продукцию ликвора (диакарб). Для профилактики менингита применялись интраназальные инсуффляции сульфаниламидными препаратами. Таким методом удалось купировать ликворею у 3 больных (хотя, по данным литературы [8], в подобных ситуациях не исключена спонтанная ремиссия). У 1 из них был отмечен рецидив ликвореи и повторно проведена консервативная терапия с положительным эффектом. Случаев менингита на фоне лечения не было.
Клинический пример №4. На рис. 4, а, б
3-я группа. Ухудшение зрения в результате формирования «пустого» турецкого седла, осложненного дислокацией хиазмы и зрительных нервов в его полость, произошло в 1 случае (клинический пример №5).
Клинический пример №5. На рис. 5, а, б
Таким образом, крайне редко (0,6%) на фоне полного регресса опухоли нами отмечалось ухудшение зрения в связи с дислокацией и возможным приращением хиазмы и зрительных нервов к дну турецкого седла и нарушением кровообращения в них.
Заключение
Следует отметить, что понятие «осложнение» при лечении агонистами дофамина весьма условно. Так, в мировой литературе нет данных, свидетельствующих о том, что агонисты дофамина могут провоцировать кровоизлияние в опухоли. Известно, что в 0,6—10,5% случаев в аденомах гипофиза, в частности в пролактиномах, без медикаментозного лечения выявляются спонтанные кровоизлияния, которые могут вызывать ухудшение состояния больного [10, 11, 13].
В нашей серии наблюдений клинически значимое кровоизлияние в макропролактиному гипофиза, вызывающее зрительные нарушения на фоне медикаментозного лечения каберголином, выявлено лишь в 1,7% случаев.
Развитие назальной ликвореи на фоне медикаментозного лечения у всех больных с макропролактиномой произошло в 3,4% случаев. У пациентов с небольшими и средними опухолями случаев ликвореи не было. У больных с крупными (большими и гигантскими) аденомами она отмечена в 6,6% случаев. У всех этих больных опухоли имели инвазию в структуры основания черепа. Наиболее высокий риск ликвореи был в начале лечения (от 3 до 6 нед от его начала). У всех пациентов с ликвореей были аденомы с высокой чувствительностью к медикаментозному лечению в виде быстрого и выраженного уменьшения объема опухоли.
Для профилактики этого «осложнения» лечение макропролактином независимо от их размера и уровня ПРЛ лучше начинать с низкой дозы каберголина, что, по нашему мнению, может предотвратить быстрое уменьшение размеров опухоли и развитие ликвореи. Пациенты с исходно крупными опухолями, инвазирующими структуры основания черепа, на фоне лечения должны быть предупреждены о возможности такого осложнения.
Крайне редко у пациентов на фоне лечения каберголином возможно формирование осложненного синдрома «пустого» турецкого седла; в литературе описано два таких случая [2, 3]. Мы наблюдали ухудшение зрения в результате полного регресса опухоли и формирования «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы в его полость только в 1 (0,6%) случае.
Таким образом, терапия каберголином безопасна у подавляющего большинства пациентов с макропролактиномой. Однако возникающие крайне редко осложнения диктуют необходимость регулярного динамического наблюдения с возможностью оказания экстренной нейрохирургической помощи.
Комментарий
Лечение пролактинсекретирующих макроаденом гипофиза агонистами дофамина стало общепринятым в современной медицине. В основном эндокринологи на практике сталкиваются с опухолями небольших размеров, и их консервативное лечение не приводит к развитию каких-либо осложнений. Авторам работы удалось проанализировать 176 случаев медикаментозного лечения макропролактином, преимущественно больших и гигантских размеров. В статье подробно описаны редкие клинические ситуации, возникающие при медикаментозном лечении пролактином: кровоизлияние в опухоль, развитие назальной ликвореи и формирование синдрома «пустого» турецкого седла, проявляющегося снижением остроты и сужением полей зрения за счет пролабирования хиазмы и зрительных нервов в его полость. В представленной работе авторы не ограничились описанием редких клинических случаев при медикаментозном лечении пролактином, но и предложили тактику их ведения. В работе показано, что медикаментозное лечение пролактинсекретирующих макроаденом безопасно в подавляющем большинстве случаев, однако учитывая риск развития описанных явлений, эти пациенты должны наблюдаться эндокринологами и нейрохирургами совместно. Представленная работа рекомендуется к публикации, так как имеет научный и практический интерес для врачей различных специальностей.
Л.К. Дзеранова (Москва)