Complications of treatment of prolactinoma by dopamine agonists

Astaf'eva L.I.; Kadashev B.A.; Kutin M.A.; Kalinin P.L.

doi:https://doi.org/

Терапия агонистами дофамина высокоэффективна в лечении пролактинсекретирующих аденом гипофиза и в настоящее время применяется в качестве основного метода лечения большинства из них, однако в литературе практически нет указаний на возможные осложнения этого лечения. Имеются единичные сведения о появлении кровоизлияния в опухоль, сопровождающегося ухудшением состояния больного (цит. по [4]). Кроме того, в описаниях клинических случаев приводятся данные о развитии назальной ликвореи на фоне терапии агонистами дофамина [1, 7, 8, 12]. У пациентов с опухолями, резистентными к агонистам дофамина, могут прогрессировать зрительные и неврологические нарушения [5, 9].

В настоящем исследовании мы описали все наблюдавшиеся случаи ухудшения состояния больных с макропролактиномой на фоне первичной терапии каберголином.

Материал и методы

В исследование включены 176 пациентов с макроаденомами гипофиза c максимальным размером в любом из направлений роста от 14 до 62 мм (медиана 38 мм) и уровнем пролактина (ПРЛ) от 2333 до 2 210 000 мЕД/л (медиана 37 735 мЕД/л), которые в качестве первичного метода лечения получали терапию каберголином. Всем больным до лечения и в динамике было проведено комплексное клиническое обследование с эндокринологическим, нейроофтальмологическим, неврологическим и отоневрологическим осмотрами.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выполнялась до начала терапии, с периодичностью 1 раз в 3—6 мес на ее фоне или в случае появления каких-либо осложнений.

Результаты и обсуждение

Все случаи осложнений у пациентов, получающих каберголин в качестве первичного метода лечения, были разделены на три группы. К 1-й группе были отнесены случаи увеличения опухоли, сопровождающегося ухудшением состояния больного в виде появления зрительных нарушений и/или цефалгического синдрома. Это происходило вследствие кровоизлияния в опухоль и/или ее кистозного перерождения, что возможно и без лечения каберголином [11, 13], а также неконтролируемого каберголином роста фармакорезистентных опухолей. Поэтому об осложнении можно говорить весьма условно.

Во 2-ю группу включены случаи назальной ликвореи, которые мы считали осложнением также условно.

К 3-й группе отнесен единственный случай ухудшения зрения в результате формирования «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы и зрительных нервов в его полость.

1-я группа. В 3 (1,7%) из 176 случаев на фоне первичного лечения каберголином наблюдалось кровоизлияние в опухоль. Провоцирующим фактором в одном случае была физическая нагрузка, в двух других, возможно, ОРВИ. У 1 пациента кровоизлияние сопровождалось резким ухудшением зрительных функций и потребовало проведения операции (клинический пример №1). В 2 других случаях развился выраженный цефалгический синдром и временное ухудшение зрения в одном из них, купированные кратковременным назначением дексаметазона (клинический пример №2).

Клинический пример №1. Мужчина 20 лет обратился с жалобами на снижение зрения, головную боль, избыточную массу тела. При нейроофтальмологическом обследовании: OS=0,1, ОD=1,0, нарушение полей зрения по битемпоральному типу. ПРЛ 213 039 мЕД/л (53—360 мЕД/л). При МРТ головного мозга выявлена большая эндосупраселлярная аденома гипофиза (рис. 1, а, б).

Рисунок 1. Развитие кровоизлияния в аденому гипофиза на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №1. а, б — до начала лечения.

Назначена терапия каберголином в начальной дозе 0,5 мг в неделю, на этом фоне через 1 мес произошло улучшение зрительных функций: OS=0,6, ОD=1,0, снижение уровня ПРЛ до 4537 мЕД/л. Была продолжена терапия каберголином в дозе 1 мг в неделю и через 3 мес отмечена нормализация уровня ПРЛ (422 мЕД/л). При МРТ (рис. 1, в, г)

Рисунок 1. Развитие кровоизлияния в аденому гипофиза на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №1. в, г — через 4 мес от начала лечения — значимое уменьшение размера опухоли, появление признаков вторичного «пустого» турецкого седла; д, е — через 7 мес от начала лечения — увеличение размеров опухоли; ж, з — через 6 мес после операции.

выявлено существенное уменьшение размеров опухоли и признаки начала формирования вторичного «пустого» турецкого седла. Через 7 мес от начала лечения — острое ухудшение состояния, сопровождающееся лихорадкой до 38°С, фарингитом. Симптоматика была расценена как проявление острого респираторного заболевания; назначены нестероидные противовоспалительные средства. Через 5 дней после начала заболевания пациент отметил ухудшение зрения. При контрольном осмотре нейроофтальмолога выявлен грубый хиазмальный синдром: острота зрения — счет пальцев у лица в узком секторе в верхневисочном квадранте слева при 1,0 (с трудом), справа с выпадением поля зрения в височной половине. При МРТ головного мозга увеличение размеров опухоли до прежних размеров (рис. 1, д, е). Уровень ПРЛ — 2947 мЕД/л. Нарушений в свертывающей системе крови не выявлено. Проводился дифференциальный диагноз между увеличением опухоли вследствие ее роста или кровоизлияния. С учетом резкого снижения зрения, увеличения размеров опухоли по данным МРТ больному проведена эндоскопическая эндоназальная аденомэктомия. В ходе операции подтверждено кровоизлияние в опухоль (после вскрытия твердой мозговой оболочки в рану вытекло много лизированной крови, при осмотре на капсуле опухоли обнаружены остатки аденомы, имбибированные кровью). В послеоперационном периоде отмечено улучшение зрения: OS до 0,5 вблизи, при сохранившейся 1,0 на OD. Уровень ПРЛ после операции 407 мЕД/л. При контрольном исследовании через 1,5 мес выявлено повышение уровня ПРЛ до 2900 мЕД/л, возобновлена терапия каберголином в дозе 1 мг в неделю, через 3 мес после операции уровень ПРЛ снизился до 670 мЕД/л. При МРТ через 3 мес после операции убедительных данных, свидетельствующих о наличии остатков опухоли, не выявлено (рис. 1, ж, з).

Таким образом, на фоне лечения у пациента произошло кровоизлияние в остатки пролактинсекретирующей аденомы гипофиза. Увеличение опухоли до прежних размеров и сохранность капсулы опухоли при интраоперационной оценке позволяют предположить, что на фоне медикаментозного лечения целостность капсулы не нарушается, причем ее супраселлярная часть опускается вниз одновременно с уменьшением опухоли. Предиктором кровоизлияния в опухоль, возможно, было нарушение сосудистой проницаемости на фоне вирусной инфекции.

Клинический пример №2. Мужчина 16 лет обратился с жалобами на снижение зрения, головную боль, избыточную массу тела. Осмотр нейроофтальмолога: OD=1,0, OS=0,9, недостаточность V слева, начальный хиазмальный синдром. При МРТ выявлена большая эндосупралатеро(S)селлярная аденома гипофиза с кистозными компонентами (рис. 2, а, б).

Рисунок 2. Развитие кровоизлияния в аденому гипофиза на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №2. а, б — до начала лечения; в, г — через 4 мес лечения (уменьшение размера опухоли).

ПРЛ 88 982 мЕД/л. Учитывая гормональную активность опухоли, была начата терапия каберголином в дозе 0,5 мг в неделю. Через 1 мес на этом фоне отмечен полный регресс краниального синдрома, восстановление зрительных функций, снижение уровня ПРЛ до 1121 мЕД/л, через 3 мес уровень ПРЛ нормализовался (145 мЕД/л). При МРТ головного мозга (рис. 2, в, г) выявлено незначительное уменьшение размеров опухоли. Через 7 мес от начала лечения после физической нагрузки (поднятие тяжести) отмечено возобновление выраженного цефалгического синдрома, не купируемого приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Нейроофтальмологический осмотр показал появление хиазмального синдрома в виде битемпоральной гемианопсии. При МРТ головного мозга обнаружено увеличение размеров опухоли в результате кровоизлияния (рис. 2, д, е).

Рисунок 2. Развитие кровоизлияния в аденому гипофиза на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №2. д, е — через 9 мес лечения (увеличение размера опухоли); ж, з — через 12 мес (регресс кровоизлияния, формирование «пустого» турецкого седла).

Учитывая выраженный цефалгический синдром, появление хиазмального синдрома, а также увеличение размеров опухоли, больному была рекомендована операция. Для купирования головной боли, учитывая неэффективность анальгетиков, назначена терапия дексаметазоном в дозе 4 мг внутримышечно 2 раза в сутки. В течение 7 дней введения препарата с последующей его отменой значительно регрессировала головная боль, и пациент от операции отказался. При контрольной МРТ через 3 мес выявлен значимый регресс опухоли (рис. 2, ж, з).

Только в 1 (0,6%) случае у пациента с гигантской пролактиномой на фоне лечения мы наблюдали увеличение размеров опухоли, сопровождающееся ухудшением состояния больного в виде появления зрительных нарушений и цефалгического синдрома на фоне повышения уровня ПРЛ (клинический пример №3).

Клинический пример №3. Мужчина, 31 год, обратился с жалобами на снижение зрения, головную боль, нарушение половой функции. При нейроофтальмологическом обследовании: ОD=0,03, OS=1,0, нарушение полей зрения по битемпоральному типу. МРТ головного мозга выявила гигантскую аденому гипофиза (рис. 3, а, б).

Рисунок 3. Увеличение размера опухоли на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №3. а, б — до начала лечения; в, г — на фоне 8 мес лечения (перед операцией); д, е — через 6 мес после лучевой терапии.

Уровень ПРЛ 143 609 мЕД/л. Назначена терапия каберголином, через 2 мес отмечено улучшение зрения: ОD=0,1, OS=1,0, снижение уровня ПРЛ до 98 029 мЕД/л. Через 4 мес от начала лечения острота зрения улучшилась: ОD=0,4, OS=1,0 с расширением полей зрения. Незначительное снижение уровня ПРЛ до 90 778 мЕД/л на фоне приема каберголина в дозе 3,5 мг (7 таблеток) в неделю. Однако через 8 меc от начала лечения выявлено нарастание цефалгического синдрома, ухудшение зрения: ОD=0,08, OS=1,0, повышение уровня ПРЛ до 148 018 мЕД/л. Учитывая нарастание клинической картины и увеличение размеров опухоли (рис. 3, в, г), проведено парциальное транскраниальное удаление гигантской аденомы гипофиза. Нейроофтальмологический статус при выписке: улучшение остроты зрения — OD=0,7, OS=1,0 без изменения полей зрения. Уровень ПРЛ снизился до 76 765 мЕД/л. После операции продолжена терапия каберголином в дозе 3,5 мг в неделю. Через 4 мес клинически состояние больного без отрицательной динамики, однако уровень ПРЛ повысился до 179 606 мЕД/л. При МРТ выявлен крупный остаток опухоли эндоинфралатероселлярной локализации. Больному был проведен курс стереотаксической радиотерапии на линейном ускорителе «Novalis» с разовой дозой облучения 1,8 Гр (СОД ср. 59,2 Гр). Через 6 мес после лучевого лечения больной продолжает получать каберголин в дозе 3,5 мг в неделю, выявлено значительное уменьшение размеров опухоли, улучшение зрения, снижение уровня ПРЛ до 43 948 мЕД/л (рис. 3, д, е).

2-я группа. У 6 (3,4%) из 176 больных в ходе лечения развилась назальная ликворея в сроки от 3 до 8 нед от его начала. Ликворея была расценена не как осложнение, а как результат значимого уменьшения опухоли, разрушающей кости основания черепа. При лечении агонистами дофамина уменьшение опухоли, выступающей в качестве своеобразной «пробки», закрывающей дефект в основании черепа, приводит к появлению ликворной фистулы между хиазмальной цистерной, турецким седлом и основной пазухой. В ряде случаев ликворея может сопровождаться развитием пневмоцефалии, инфицированием и менингитом [6].

В настоящем исследовании у всех больных с ликвореей исходно были большие (2 случая) и гигантские опухоли (4) с разрушением костей основания черепа. На фоне лечения у них отмечалось значимое и быстрое уменьшение размеров аденомы, что сопровождалось выраженным снижением уровня ПРЛ. Таким образом, ликворея возникала у пациентов с высокой чувствительностью к каберголину. В случае появления каких-либо выделений из носа осуществлялось обследование для исключения или подтверждения ликвореи (ЛОР-осмотр и лабораторный анализ выделяемой из носа жидкости).

При подтверждении ликвореи тактика лечения зависела от ее степени. При профузном истечении ликвора из полости носа проводилась компьютерная томография — цистернография с эндолюмбальным введением водорастворимого рентгеноконтрастного вещества (омнипак) для выявления дефекта в структурах основания черепа с последующей эндоскопической эндоназальной операцией. У 3 пациентов было проведено частичное удаление опухоли из полости турецкого седла с последующей пластикой дефекта с использованием клеящих субстанций («биоглю», «ТахоКомб»). Помимо клеевых композиций для пластики дефекта в основании черепа и закрытия ликворной фистулы использовался также аутожир и/или фасция, взятые с бедра пациента (клинический пример №4).

В случае невыраженной ликвореи (периодическое появление единичных капель из полости носа) у 3 больных применялось консервативное лечение. Временно дозу каберголина снижали до минимальной — 0,25—0,5 мг в неделю (полностью препарат не отменяли) и в дополнение к терапии назначали диуретики, снижающие продукцию ликвора (диакарб). Для профилактики менингита применялись интраназальные инсуффляции сульфаниламидными препаратами. Таким методом удалось купировать ликворею у 3 больных (хотя, по данным литературы [8], в подобных ситуациях не исключена спонтанная ремиссия). У 1 из них был отмечен рецидив ликвореи и повторно проведена консервативная терапия с положительным эффектом. Случаев менингита на фоне лечения не было.

Клинический пример №4. На рис. 4, а, б

Рисунок 4. Профузная ликворея у больной с гигантской аденомой гипофиза с разрушением костей основания черепа на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №4. а, б — до лечения; в, г — через 3 нед лечения; д, е — через 18 мес после операции. Пояснение в тексте.

представлены МР-томограммы головного мозга до лечения больной 44 лет с гигантской опухолью гипофиза с разрушением костей основания черепа и уровнем ПРЛ 545 000 мЕД/л. На фоне лечения (рис. 4, в, г) через 3 нед отмечено значимое уменьшение гигантской опухоли гипофиза, что сопровождалось появлением профузной ликвореи (ПРЛ 6300 мЕД/л). Проведена эндоназальная эндоскопическая операция, удален эндоселлярный остаток опухоли и произведена пластика дефекта основания черепа. После операции — снижение уровня ПРЛ до 3412 мЕД/л. Возобновлена терапия каберголином в дозе 0,5 мг в неделю. Через 1 мес после операции уровень ПРЛ снизился до 971 мЕД/л с последующей (еще через 2 мес) полной его нормализацией (110 мЕД/л). Через 2 года от начала лечения больная продолжает принимать каберголин в дозе 0,5 мг (¹/₂ таблетки в неделю), сохраняется нормопролактинемия (250—276 мЕД/л). При МРТ через 18 мес после операции сформировалось вторичное «пустое» турецкое седло, в полости основной пазухи послеоперационные изменения (рис. 4, д, е).

3-я группа. Ухудшение зрения в результате формирования «пустого» турецкого седла, осложненного дислокацией хиазмы и зрительных нервов в его полость, произошло в 1 случае (клинический пример №5).

Клинический пример №5. На рис. 5, а, б

Рисунок 5. Формирование «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы в его полость на фоне медикаментозного лечения. МРТ. Клинический пример №5. а, б — до начала лечения; в, г — через 3 мес лечения; д, е — через 12 мес от начала лечения, дислокация хиазмы до дна турецкого седла (стрелка).

представлены МР-томограммы головного мозга до лечения больного 60 лет с большой опухолью гипофиза эндосупралатеро(L)селлярной локализации, уровень ПРЛ 200 976 мЕД/л. При нейроофтальмологическом обследовании: ОD=1,0, OS=0,9, нарушение полей зрения по битемпоральному типу. На фоне лечения каберголином через 3 мес произошло уменьшение опухоли гипофиза (рис. 5, в, г), снижение уровня ПРЛ до 2904 мЕД/л, однако наблюдалось незначительное сужение полей зрения, ОD=0,9, OS=0,9. Через 12 мес от начала лечения отмечено ухудшение полей и остроты зрения: ОD=0,7, OS=0,7. Уровень ПРЛ 350 мЕД/л. При МРТ (рис. 5, д, е): отсутствие визуализации опухоли, формирование «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы в его полость.

Таким образом, крайне редко (0,6%) на фоне полного регресса опухоли нами отмечалось ухудшение зрения в связи с дислокацией и возможным приращением хиазмы и зрительных нервов к дну турецкого седла и нарушением кровообращения в них.

Заключение

Следует отметить, что понятие «осложнение» при лечении агонистами дофамина весьма условно. Так, в мировой литературе нет данных, свидетельствующих о том, что агонисты дофамина могут провоцировать кровоизлияние в опухоли. Известно, что в 0,6—10,5% случаев в аденомах гипофиза, в частности в пролактиномах, без медикаментозного лечения выявляются спонтанные кровоизлияния, которые могут вызывать ухудшение состояния больного [10, 11, 13].

В нашей серии наблюдений клинически значимое кровоизлияние в макропролактиному гипофиза, вызывающее зрительные нарушения на фоне медикаментозного лечения каберголином, выявлено лишь в 1,7% случаев.

Развитие назальной ликвореи на фоне медикаментозного лечения у всех больных с макропролактиномой произошло в 3,4% случаев. У пациентов с небольшими и средними опухолями случаев ликвореи не было. У больных с крупными (большими и гигантскими) аденомами она отмечена в 6,6% случаев. У всех этих больных опухоли имели инвазию в структуры основания черепа. Наиболее высокий риск ликвореи был в начале лечения (от 3 до 6 нед от его начала). У всех пациентов с ликвореей были аденомы с высокой чувствительностью к медикаментозному лечению в виде быстрого и выраженного уменьшения объема опухоли.

Для профилактики этого «осложнения» лечение макропролактином независимо от их размера и уровня ПРЛ лучше начинать с низкой дозы каберголина, что, по нашему мнению, может предотвратить быстрое уменьшение размеров опухоли и развитие ликвореи. Пациенты с исходно крупными опухолями, инвазирующими структуры основания черепа, на фоне лечения должны быть предупреждены о возможности такого осложнения.

Крайне редко у пациентов на фоне лечения каберголином возможно формирование осложненного синдрома «пустого» турецкого седла; в литературе описано два таких случая [2, 3]. Мы наблюдали ухудшение зрения в результате полного регресса опухоли и формирования «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы в его полость только в 1 (0,6%) случае.

Таким образом, терапия каберголином безопасна у подавляющего большинства пациентов с макропролактиномой. Однако возникающие крайне редко осложнения диктуют необходимость регулярного динамического наблюдения с возможностью оказания экстренной нейрохирургической помощи.

Комментарий

Лечение пролактинсекретирующих макроаденом гипофиза агонистами дофамина стало общепринятым в современной медицине. В основном эндокринологи на практике сталкиваются с опухолями небольших размеров, и их консервативное лечение не приводит к развитию каких-либо осложнений. Авторам работы удалось проанализировать 176 случаев медикаментозного лечения макропролактином, преимущественно больших и гигантских размеров. В статье подробно описаны редкие клинические ситуации, возникающие при медикаментозном лечении пролактином: кровоизлияние в опухоль, развитие назальной ликвореи и формирование синдрома «пустого» турецкого седла, проявляющегося снижением остроты и сужением полей зрения за счет пролабирования хиазмы и зрительных нервов в его полость. В представленной работе авторы не ограничились описанием редких клинических случаев при медикаментозном лечении пролактином, но и предложили тактику их ведения. В работе показано, что медикаментозное лечение пролактинсекретирующих макроаденом безопасно в подавляющем большинстве случаев, однако учитывая риск развития описанных явлений, эти пациенты должны наблюдаться эндокринологами и нейрохирургами совместно. Представленная работа рекомендуется к публикации, так как имеет научный и практический интерес для врачей различных специальностей.

Л.К. Дзеранова (Москва)