Астафьева Л.И.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Кадашев Б.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Кутин М.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Калинин П.Л.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Осложнения лечения макропролактином агонистами дофамина

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2011;75(2): 41-50

Просмотров : 32

Загрузок :

Как цитировать

Астафьева Л. И., Кадашев Б. А., Кутин М. А., Калинин П. Л. Осложнения лечения макропролактином агонистами дофамина. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2011;75(2):41-50.

Авторы:

Астафьева Л.И.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Все авторы (4)

Терапия агонистами дофамина высокоэффективна в лечении пролактинсекретирующих аденом гипофиза и в настоящее время применяется в качестве основного метода лечения большинства из них, однако в литературе практически нет указаний на возможные осложнения этого лечения. Имеются единичные сведения о появлении кровоизлияния в опухоль, сопровождающегося ухудшением состояния больного (цит. по [4]). Кроме того, в описаниях клинических случаев приводятся данные о развитии назальной ликвореи на фоне терапии агонистами дофамина [1, 7, 8, 12]. У пациентов с опухолями, резистентными к агонистам дофамина, могут прогрессировать зрительные и неврологические нарушения [5, 9].

В настоящем исследовании мы описали все наблюдавшиеся случаи ухудшения состояния больных с макропролактиномой на фоне первичной терапии каберголином.

Материал и методы

В исследование включены 176 пациентов с макроаденомами гипофиза c максимальным размером в любом из направлений роста от 14 до 62 мм (медиана 38 мм) и уровнем пролактина (ПРЛ) от 2333 до 2 210 000 мЕД/л (медиана 37 735 мЕД/л), которые в качестве первичного метода лечения получали терапию каберголином. Всем больным до лечения и в динамике было проведено комплексное клиническое обследование с эндокринологическим, нейроофтальмологическим, неврологическим и отоневрологическим осмотрами.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выполнялась до начала терапии, с периодичностью 1 раз в 3—6 мес на ее фоне или в случае появления каких-либо осложнений.

Результаты и обсуждение

Все случаи осложнений у пациентов, получающих каберголин в качестве первичного метода лечения, были разделены на три группы. К 1-й группе были отнесены случаи увеличения опухоли, сопровождающегося ухудшением состояния больного в виде появления зрительных нарушений и/или цефалгического синдрома. Это происходило вследствие кровоизлияния в опухоль и/или ее кистозного перерождения, что возможно и без лечения каберголином [11, 13], а также неконтролируемого каберголином роста фармакорезистентных опухолей. Поэтому об осложнении можно говорить весьма условно.

Во 2-ю группу включены случаи назальной ликвореи, которые мы считали осложнением также условно.

К 3-й группе отнесен единственный случай ухудшения зрения в результате формирования «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы и зрительных нервов в его полость.

1-я группа. В 3 (1,7%) из 176 случаев на фоне первичного лечения каберголином наблюдалось кровоизлияние в опухоль. Провоцирующим фактором в одном случае была физическая нагрузка, в двух других, возможно, ОРВИ. У 1 пациента кровоизлияние сопровождалось резким ухудшением зрительных функций и потребовало проведения операции (клинический пример №1). В 2 других случаях развился выраженный цефалгический синдром и временное ухудшение зрения в одном из них, купированные кратковременным назначением дексаметазона (клинический пример №2).

Клинический пример №1. Мужчина 20 лет обратился с жалобами на снижение зрения, головную боль, избыточную массу тела. При нейроофтальмологическом обследовании: OS=0,1, ОD=1,0, нарушение полей зрения по битемпоральному типу. ПРЛ 213 039 мЕД/л (53—360 мЕД/л). При МРТ головного мозга выявлена большая эндосупраселлярная аденома гипофиза (рис. 1, а, б).

Рисунок 1. Развитие кровоизлияния в аденому гипофиза на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №1. а, б — до начала лечения.
Назначена терапия каберголином в начальной дозе 0,5 мг в неделю, на этом фоне через 1 мес произошло улучшение зрительных функций: OS=0,6, ОD=1,0, снижение уровня ПРЛ до 4537 мЕД/л. Была продолжена терапия каберголином в дозе 1 мг в неделю и через 3 мес отмечена нормализация уровня ПРЛ (422 мЕД/л). При МРТ (рис. 1, в, г)
Рисунок 1. Развитие кровоизлияния в аденому гипофиза на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №1. в, г — через 4 мес от начала лечения — значимое уменьшение размера опухоли, появление признаков вторичного «пустого» турецкого седла; д, е — через 7 мес от начала лечения — увеличение размеров опухоли; ж, з — через 6 мес после операции.
выявлено существенное уменьшение размеров опухоли и признаки начала формирования вторичного «пустого» турецкого седла. Через 7 мес от начала лечения — острое ухудшение состояния, сопровождающееся лихорадкой до 38°С, фарингитом. Симптоматика была расценена как проявление острого респираторного заболевания; назначены нестероидные противовоспалительные средства. Через 5 дней после начала заболевания пациент отметил ухудшение зрения. При контрольном осмотре нейроофтальмолога выявлен грубый хиазмальный синдром: острота зрения — счет пальцев у лица в узком секторе в верхневисочном квадранте слева при 1,0 (с трудом), справа с выпадением поля зрения в височной половине. При МРТ головного мозга увеличение размеров опухоли до прежних размеров (рис. 1, д, е). Уровень ПРЛ — 2947 мЕД/л. Нарушений в свертывающей системе крови не выявлено. Проводился дифференциальный диагноз между увеличением опухоли вследствие ее роста или кровоизлияния. С учетом резкого снижения зрения, увеличения размеров опухоли по данным МРТ больному проведена эндоскопическая эндоназальная аденомэктомия. В ходе операции подтверждено кровоизлияние в опухоль (после вскрытия твердой мозговой оболочки в рану вытекло много лизированной крови, при осмотре на капсуле опухоли обнаружены остатки аденомы, имбибированные кровью). В послеоперационном периоде отмечено улучшение зрения: OS до 0,5 вблизи, при сохранившейся 1,0 на OD. Уровень ПРЛ после операции 407 мЕД/л. При контрольном исследовании через 1,5 мес выявлено повышение уровня ПРЛ до 2900 мЕД/л, возобновлена терапия каберголином в дозе 1 мг в неделю, через 3 мес после операции уровень ПРЛ снизился до 670 мЕД/л. При МРТ через 3 мес после операции убедительных данных, свидетельствующих о наличии остатков опухоли, не выявлено (рис. 1, ж, з).

Таким образом, на фоне лечения у пациента произошло кровоизлияние в остатки пролактинсекретирующей аденомы гипофиза. Увеличение опухоли до прежних размеров и сохранность капсулы опухоли при интраоперационной оценке позволяют предположить, что на фоне медикаментозного лечения целостность капсулы не нарушается, причем ее супраселлярная часть опускается вниз одновременно с уменьшением опухоли. Предиктором кровоизлияния в опухоль, возможно, было нарушение сосудистой проницаемости на фоне вирусной инфекции.

Клинический пример №2. Мужчина 16 лет обратился с жалобами на снижение зрения, головную боль, избыточную массу тела. Осмотр нейроофтальмолога: OD=1,0, OS=0,9, недостаточность V слева, начальный хиазмальный синдром. При МРТ выявлена большая эндосупралатеро(S)селлярная аденома гипофиза с кистозными компонентами (рис. 2, а, б).

Рисунок 2. Развитие кровоизлияния в аденому гипофиза на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №2. а, б — до начала лечения; в, г — через 4 мес лечения (уменьшение размера опухоли).
ПРЛ 88 982 мЕД/л. Учитывая гормональную активность опухоли, была начата терапия каберголином в дозе 0,5 мг в неделю. Через 1 мес на этом фоне отмечен полный регресс краниального синдрома, восстановление зрительных функций, снижение уровня ПРЛ до 1121 мЕД/л, через 3 мес уровень ПРЛ нормализовался (145 мЕД/л). При МРТ головного мозга (рис. 2, в, г) выявлено незначительное уменьшение размеров опухоли. Через 7 мес от начала лечения после физической нагрузки (поднятие тяжести) отмечено возобновление выраженного цефалгического синдрома, не купируемого приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Нейроофтальмологический осмотр показал появление хиазмального синдрома в виде битемпоральной гемианопсии. При МРТ головного мозга обнаружено увеличение размеров опухоли в результате кровоизлияния (рис. 2, д, е).
Рисунок 2. Развитие кровоизлияния в аденому гипофиза на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №2. д, е — через 9 мес лечения (увеличение размера опухоли); ж, з — через 12 мес (регресс кровоизлияния, формирование «пустого» турецкого седла).
Учитывая выраженный цефалгический синдром, появление хиазмального синдрома, а также увеличение размеров опухоли, больному была рекомендована операция. Для купирования головной боли, учитывая неэффективность анальгетиков, назначена терапия дексаметазоном в дозе 4 мг внутримышечно 2 раза в сутки. В течение 7 дней введения препарата с последующей его отменой значительно регрессировала головная боль, и пациент от операции отказался. При контрольной МРТ через 3 мес выявлен значимый регресс опухоли (рис. 2, ж, з).

Только в 1 (0,6%) случае у пациента с гигантской пролактиномой на фоне лечения мы наблюдали увеличение размеров опухоли, сопровождающееся ухудшением состояния больного в виде появления зрительных нарушений и цефалгического синдрома на фоне повышения уровня ПРЛ (клинический пример №3).

Клинический пример №3. Мужчина, 31 год, обратился с жалобами на снижение зрения, головную боль, нарушение половой функции. При нейроофтальмологическом обследовании: ОD=0,03, OS=1,0, нарушение полей зрения по битемпоральному типу. МРТ головного мозга выявила гигантскую аденому гипофиза (рис. 3, а, б).

Рисунок 3. Увеличение размера опухоли на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №3. а, б — до начала лечения; в, г — на фоне 8 мес лечения (перед операцией); д, е — через 6 мес после лучевой терапии.
Уровень ПРЛ 143 609 мЕД/л. Назначена терапия каберголином, через 2 мес отмечено улучшение зрения: ОD=0,1, OS=1,0, снижение уровня ПРЛ до 98 029 мЕД/л. Через 4 мес от начала лечения острота зрения улучшилась: ОD=0,4, OS=1,0 с расширением полей зрения. Незначительное снижение уровня ПРЛ до 90 778 мЕД/л на фоне приема каберголина в дозе 3,5 мг (7 таблеток) в неделю. Однако через 8 меc от начала лечения выявлено нарастание цефалгического синдрома, ухудшение зрения: ОD=0,08, OS=1,0, повышение уровня ПРЛ до 148 018 мЕД/л. Учитывая нарастание клинической картины и увеличение размеров опухоли (рис. 3, в, г), проведено парциальное транскраниальное удаление гигантской аденомы гипофиза. Нейроофтальмологический статус при выписке: улучшение остроты зрения — OD=0,7, OS=1,0 без изменения полей зрения. Уровень ПРЛ снизился до 76 765 мЕД/л. После операции продолжена терапия каберголином в дозе 3,5 мг в неделю. Через 4 мес клинически состояние больного без отрицательной динамики, однако уровень ПРЛ повысился до 179 606 мЕД/л. При МРТ выявлен крупный остаток опухоли эндоинфралатероселлярной локализации. Больному был проведен курс стереотаксической радиотерапии на линейном ускорителе «Novalis» с разовой дозой облучения 1,8 Гр (СОД ср. 59,2 Гр). Через 6 мес после лучевого лечения больной продолжает получать каберголин в дозе 3,5 мг в неделю, выявлено значительное уменьшение размеров опухоли, улучшение зрения, снижение уровня ПРЛ до 43 948 мЕД/л (рис. 3, д, е).

2-я группа. У 6 (3,4%) из 176 больных в ходе лечения развилась назальная ликворея в сроки от 3 до 8 нед от его начала. Ликворея была расценена не как осложнение, а как результат значимого уменьшения опухоли, разрушающей кости основания черепа. При лечении агонистами дофамина уменьшение опухоли, выступающей в качестве своеобразной «пробки», закрывающей дефект в основании черепа, приводит к появлению ликворной фистулы между хиазмальной цистерной, турецким седлом и основной пазухой. В ряде случаев ликворея может сопровождаться развитием пневмоцефалии, инфицированием и менингитом [6].

В настоящем исследовании у всех больных с ликвореей исходно были большие (2 случая) и гигантские опухоли (4) с разрушением костей основания черепа. На фоне лечения у них отмечалось значимое и быстрое уменьшение размеров аденомы, что сопровождалось выраженным снижением уровня ПРЛ. Таким образом, ликворея возникала у пациентов с высокой чувствительностью к каберголину. В случае появления каких-либо выделений из носа осуществлялось обследование для исключения или подтверждения ликвореи (ЛОР-осмотр и лабораторный анализ выделяемой из носа жидкости).

При подтверждении ликвореи тактика лечения зависела от ее степени. При профузном истечении ликвора из полости носа проводилась компьютерная томография — цистернография с эндолюмбальным введением водорастворимого рентгеноконтрастного вещества (омнипак) для выявления дефекта в структурах основания черепа с последующей эндоскопической эндоназальной операцией. У 3 пациентов было проведено частичное удаление опухоли из полости турецкого седла с последующей пластикой дефекта с использованием клеящих субстанций («биоглю», «ТахоКомб»). Помимо клеевых композиций для пластики дефекта в основании черепа и закрытия ликворной фистулы использовался также аутожир и/или фасция, взятые с бедра пациента (клинический пример №4).

В случае невыраженной ликвореи (периодическое появление единичных капель из полости носа) у 3 больных применялось консервативное лечение. Временно дозу каберголина снижали до минимальной — 0,25—0,5 мг в неделю (полностью препарат не отменяли) и в дополнение к терапии назначали диуретики, снижающие продукцию ликвора (диакарб). Для профилактики менингита применялись интраназальные инсуффляции сульфаниламидными препаратами. Таким методом удалось купировать ликворею у 3 больных (хотя, по данным литературы [8], в подобных ситуациях не исключена спонтанная ремиссия). У 1 из них был отмечен рецидив ликвореи и повторно проведена консервативная терапия с положительным эффектом. Случаев менингита на фоне лечения не было.

Клинический пример №4. На рис. 4, а, б

Рисунок 4. Профузная ликворея у больной с гигантской аденомой гипофиза с разрушением костей основания черепа на фоне лечения каберголином. МРТ. Клинический пример №4. а, б — до лечения; в, г — через 3 нед лечения; д, е — через 18 мес после операции. Пояснение в тексте.
представлены МР-томограммы головного мозга до лечения больной 44 лет с гигантской опухолью гипофиза с разрушением костей основания черепа и уровнем ПРЛ 545 000 мЕД/л. На фоне лечения (рис. 4, в, г) через 3 нед отмечено значимое уменьшение гигантской опухоли гипофиза, что сопровождалось появлением профузной ликвореи (ПРЛ 6300 мЕД/л). Проведена эндоназальная эндоскопическая операция, удален эндоселлярный остаток опухоли и произведена пластика дефекта основания черепа. После операции — снижение уровня ПРЛ до 3412 мЕД/л. Возобновлена терапия каберголином в дозе 0,5 мг в неделю. Через 1 мес после операции уровень ПРЛ снизился до 971 мЕД/л с последующей (еще через 2 мес) полной его нормализацией (110 мЕД/л). Через 2 года от начала лечения больная продолжает принимать каберголин в дозе 0,5 мг (1/2 таблетки в неделю), сохраняется нормопролактинемия (250—276 мЕД/л). При МРТ через 18 мес после операции сформировалось вторичное «пустое» турецкое седло, в полости основной пазухи послеоперационные изменения (рис. 4, д, е).

3-я группа. Ухудшение зрения в результате формирования «пустого» турецкого седла, осложненного дислокацией хиазмы и зрительных нервов в его полость, произошло в 1 случае (клинический пример №5).

Клинический пример №5. На рис. 5, а, б

Рисунок 5. Формирование «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы в его полость на фоне медикаментозного лечения. МРТ. Клинический пример №5. а, б — до начала лечения; в, г — через 3 мес лечения; д, е — через 12 мес от начала лечения, дислокация хиазмы до дна турецкого седла (стрелка).
представлены МР-томограммы головного мозга до лечения больного 60 лет с большой опухолью гипофиза эндосупралатеро(L)селлярной локализации, уровень ПРЛ 200 976 мЕД/л. При нейроофтальмологическом обследовании: ОD=1,0, OS=0,9, нарушение полей зрения по битемпоральному типу. На фоне лечения каберголином через 3 мес произошло уменьшение опухоли гипофиза (рис. 5, в, г), снижение уровня ПРЛ до 2904 мЕД/л, однако наблюдалось незначительное сужение полей зрения, ОD=0,9, OS=0,9. Через 12 мес от начала лечения отмечено ухудшение полей и остроты зрения: ОD=0,7, OS=0,7. Уровень ПРЛ 350 мЕД/л. При МРТ (рис. 5, д, е): отсутствие визуализации опухоли, формирование «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы в его полость.

Таким образом, крайне редко (0,6%) на фоне полного регресса опухоли нами отмечалось ухудшение зрения в связи с дислокацией и возможным приращением хиазмы и зрительных нервов к дну турецкого седла и нарушением кровообращения в них.

Заключение

Следует отметить, что понятие «осложнение» при лечении агонистами дофамина весьма условно. Так, в мировой литературе нет данных, свидетельствующих о том, что агонисты дофамина могут провоцировать кровоизлияние в опухоли. Известно, что в 0,6—10,5% случаев в аденомах гипофиза, в частности в пролактиномах, без медикаментозного лечения выявляются спонтанные кровоизлияния, которые могут вызывать ухудшение состояния больного [10, 11, 13].

В нашей серии наблюдений клинически значимое кровоизлияние в макропролактиному гипофиза, вызывающее зрительные нарушения на фоне медикаментозного лечения каберголином, выявлено лишь в 1,7% случаев.

Развитие назальной ликвореи на фоне медикаментозного лечения у всех больных с макропролактиномой произошло в 3,4% случаев. У пациентов с небольшими и средними опухолями случаев ликвореи не было. У больных с крупными (большими и гигантскими) аденомами она отмечена в 6,6% случаев. У всех этих больных опухоли имели инвазию в структуры основания черепа. Наиболее высокий риск ликвореи был в начале лечения (от 3 до 6 нед от его начала). У всех пациентов с ликвореей были аденомы с высокой чувствительностью к медикаментозному лечению в виде быстрого и выраженного уменьшения объема опухоли.

Для профилактики этого «осложнения» лечение макропролактином независимо от их размера и уровня ПРЛ лучше начинать с низкой дозы каберголина, что, по нашему мнению, может предотвратить быстрое уменьшение размеров опухоли и развитие ликвореи. Пациенты с исходно крупными опухолями, инвазирующими структуры основания черепа, на фоне лечения должны быть предупреждены о возможности такого осложнения.

Крайне редко у пациентов на фоне лечения каберголином возможно формирование осложненного синдрома «пустого» турецкого седла; в литературе описано два таких случая [2, 3]. Мы наблюдали ухудшение зрения в результате полного регресса опухоли и формирования «пустого» турецкого седла с дислокацией хиазмы в его полость только в 1 (0,6%) случае.

Таким образом, терапия каберголином безопасна у подавляющего большинства пациентов с макропролактиномой. Однако возникающие крайне редко осложнения диктуют необходимость регулярного динамического наблюдения с возможностью оказания экстренной нейрохирургической помощи.

Комментарий

Лечение пролактинсекретирующих макроаденом гипофиза агонистами дофамина стало общепринятым в современной медицине. В основном эндокринологи на практике сталкиваются с опухолями небольших размеров, и их консервативное лечение не приводит к развитию каких-либо осложнений. Авторам работы удалось проанализировать 176 случаев медикаментозного лечения макропролактином, преимущественно больших и гигантских размеров. В статье подробно описаны редкие клинические ситуации, возникающие при медикаментозном лечении пролактином: кровоизлияние в опухоль, развитие назальной ликвореи и формирование синдрома «пустого» турецкого седла, проявляющегося снижением остроты и сужением полей зрения за счет пролабирования хиазмы и зрительных нервов в его полость. В представленной работе авторы не ограничились описанием редких клинических случаев при медикаментозном лечении пролактином, но и предложили тактику их ведения. В работе показано, что медикаментозное лечение пролактинсекретирующих макроаденом безопасно в подавляющем большинстве случаев, однако учитывая риск развития описанных явлений, эти пациенты должны наблюдаться эндокринологами и нейрохирургами совместно. Представленная работа рекомендуется к публикации, так как имеет научный и практический интерес для врачей различных специальностей.

Л.К. Дзеранова (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail