Резистентность к лекарственной антипсихотической терапии при шизофрении — одна из основных проблем в области лечения данного заболевания. Высокая распространенность (более ¹/₃ всех случаев шизофрении), значительная социальная и экономическая нагрузка (снижение социотрудового функционирования пациентов, инвалидизация, суицидальный риск) определяют необходимость поиска возможностей оптимизации терапии этого состояния и изучения биологических механизмов формирования устойчивости к медикаментозному лечению [1, 2]. В настоящем обзоре отображено современное состояние вопроса о механизмах формирования резистентности к лечению при шизофрении посредством анализа отечественных и зарубежных источников литературы, посвященных нейробиологическим аспектам устойчивости к терапии при шизофрении.

С целью систематизации актуальных данных отечественной и зарубежной литературы, касающихся биологических аспектов формирования терапевтически резистентной шизофрении (ТРШ), по ключевым словам: «терапевтически резистентная шизофрения», «психоз дофаминовой гиперчувствительности», «гипердофаминергическая и нормадофаминергическая шизофрения», «NMDA-рецепторы», «ГАМК», «нейровоспаление» были отобраны, изучены и систематизированы источники литературы в базах MEDLINE/PubMed, Scopus, Elibrary, Google scholar, Cyberleninka с 2009 по 2024 гг., а также релевантные ссылки в списках литературы проанализированных публикаций.

Единый взгляд на оптимальные критерии резистентности был выработан рабочей группой «Реакция на лечение и резистентность при психозе» (TRRIP) в 2017 г. [3, 4]. Выделенные критерии включают в себя: сохранение как минимум среднего уровня тяжести симптомов согласно стандартизированным шкалам; не менее 6 нед антипсихотической монотерапии в дозировке, не меньшей чем 600 мг в хлорпромазиновом эквиваленте; не менее двух безуспешных курсов антипсихотической терапии; как минимум 80% приверженность лечению по данным как минимум двух объективных источников и как минимум одного измерения уровня антипсихотика в крови. «Золотым стандартом» для преодоления лекарственной резистентности считается клозапин, а при отсутствии эффекта от клозапина в достаточной дозировке, встречающемся более чем в 20% случаев, допускается использование термина «ультрарезистентность», «клозапин-резистентность» [5—7].

Стоит отметить, что отсутствие эффекта от терапии не всегда связано непосредственно с отсутствием прямого эффекта от назначенного антипсихотика. Ряд авторов описывают так называемую псевдорезистентность — снижение эффекта лечения под воздействием факторов, влияющих на концентрацию антипсихотика в крови, таких как: курение, заболевания, влияющие на поступление и распределение лекарственных средств; неадекватный подбор дозировки либо погрешности в приеме антипсихотика; предшествующий или текущий прием психоактивных веществ. При этом отмечено, что у одних пациентов терапевтическая резистентность проявляется вскоре после начала лечения и является плохим прогностическим признаком, у других (до 30% всех больных ТРШ) — постепенно нарастает при первоначально положительном ответе на проводимую терапию, что, видимо, связано с различными биологическими механизмами [8—10].

В большинстве случаев развитие ТРШ и связывают с нарушением функционирования дофаминергической системы [11—13]. В числе прочих причин рассматриваются нарушения работы иных нейромедиаторных систем, в первую очередь глутаматергической. Кроме этого, отмечается формирование резистентности на фоне дисрегуляции метаболических (кинурениновый путь, обмен инсулина) и нейроиммунологических процессов; генетической предрасположенности [14—17].

Гипотеза психоза дофаминовой гиперчувствительности (ПДГ) впервые была предложена G. Chouinard и B. Jones [18]. Согласно современным представлениям, в ответ на применение антипсихотиков увеличивается плотность рецепторов DRD2 [19—21]. В результате нарастает сверхчувствительность к дофамину, приводящая к повторному появлению или усилению продуктивной симптоматики («upregulation», или так называемый феномен апрегуляции) и постепенному снижению эффективности лечения [11, 22, 23]. Исследование T. Suzuki и соавт. [24] показало наличие у 70% пациентов с ТРШ одного или нескольких характерных для ПДГ симптомов, таких как актуализация психотической симптоматики после отмены, снижения дозы или смены антипсихотика; увеличение эффективной дозировки препарата для купирования обострения.

В одном из исследований, подтверждающих данную концепцию [25], выявлено, что дозировки антипсихотиков, необходимые для купирования рецидива психоза, зачастую значительно превышают таковые при лечении манифестного психотического состояния. По данным H. Takeuchi и соавт. [26], при повторных психозах, по сравнению с манифестными, даже после корректировки дозы антипсихотических препаратов зачастую увеличивается время ответа на терапию. Однако, по данным M. Gitlin и соавт. [27], в подавляющем большинстве случаев тяжесть рецидивов у пациентов с различной продолжительностью медикаментозного лечения не имеет значимых различий. Также было показано, что в большинстве случаев выраженность проявления продуктивной симптоматики со временем снижается, а не возрастает, как предполагает гипотеза ПДГ, при этом нарастает резистентность к проводимой терапии [28].

Важно учитывать, что диагностика ПДГ возможна только в том случае, когда нарастание лекарственной резистентности формируется после первоначально достаточного ответа на проводимое лечение. По мнению ряда исследователей, гипотеза ПДГ применима только к случаям резистентности, возникшим после изначально успешного лечения антипсихотиками [20, 24, 29], и что резистентность, выявленная при лечении манифестных приступов шизофрении, нейробиологически отличается от лекарственной резистентности, формирующейся на более поздних этапах болезни [26].

Генетические исследования выявили связь между несколькими полиморфизмами генов, связанных с активностью дофаминергической системы и лекарственной резистентностью при шизофрении. Полиморфизмы генов переносчика дофамина (DAT-40 [DAT-VNTR]) и переносчика серотонина (SERT-VNTR [SERT-in2]) были связаны с резистентностью к лечению шизофрении [30]. Исследование двух однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) в ферменте катехол-O-метилтрансферазы, расщепляющем дофамин (COMT), показало, что гаплотип с более высокой активностью связан с лучшим терапевтическим ответом у женщин, что не было подтверждено на мужской выборке [31]. Другое исследование, однако, не выявило связи между ТРШ и SNP в DRD1, DRD2, DRD3 или COMT [32]. Было также показано, что вероятность развития ПДГ и чувствительность к антипсихотической терапии (за исключением клозапина) зависит от генетических полиморфизмов в DRD2 [20, 33].

Современные данные демонстрируют, что далеко не у всех пациентов с шизофренией отмечается повышенная дофаминергическая активность: при резистентности к антипсихотикам возможна как нормальная, так и пониженная концентрация дофамина [34]. В ряде исследований [35, 36] было предложено разделить шизофрению по уровню дофамина в стриатуме на гипердофаминергическую (тип А) и нормадофаминергическую (тип Б). К типу А относятся случаи ТРШ, развивающиеся по механизму ПДГ, описанному выше, тогда как тип Б развивается, предположительно, в связи с дисрегуляцией глутаматергических рецепторов.

Данная гипотеза находила подтверждение и в других исследованиях. Так, по результатам позитронно-эмиссионной томографии у пациентов с ТРШ отмечался нормальный синтез дофамина, сравнимый с таковым у здоровых добровольцев, тогда как у пациентов с шизофренией, ответивших на лечение, концентрация дофамина в стриатуме была изначально повышена [37—39]. Другие ПЭТ-исследования 18F-ДОФА, предшественника дофамина, дают противоречивые данные об интенсивности синтеза дофамина у пациентов с ТРШ: одни исследования выявили более низкий уровень синтеза дофамина в полосатом теле по сравнению с нерезистентными пациентами [40] или с группой контроля [41], в других работах различий между этими группами выявлено не было [40, 42, 43]. Сопоставление данных о редукции продуктивной симптоматики у нерезистентных пациентов при блокировке D2R в пределах эффективного терапевтического окна (65—80% у молодых пациентов, 50—60% — у пожилых) с пациентами с ТРШ показало, что уровень занятости дофаминергических рецепторов в стриатуме при ТРШ не влиял на течение психоза [44, 45].

Важно отметить, что клозапин, наиболее эффективный антипсихотик при ТРШ, имеет более низкое сродство к D2R, чем многие другие антипсихотики, при этом в сравнении со здоровыми людьми из контрольной группы и нерезистентными пациентами у пациентов с ТРШ, чувствительных к клозапину, была показана пониженная способность синтеза дофамина в полосатом теле [41].

Кроме того, по результатам гистологического исследования R. Roberts и соавт. [46], многие пациенты с ТРШ также имели более низкую плотность дофаминергических синапсов по сравнению с группой нерезистентных пациентов.

Таким образом, модель двух типов ТРШ, гипердофаминергической и нормадофаминергической, является достаточно перспективной для понимания механизмов развития резистентности и способов ее преодоления, объясняет недостаточную эффективность блокады дофамина антипсихотиками у многих пациентов и указывает на вовлеченность в развитие резистентности и других нейротрансмиттеров [47, 48].

Гипотеза глутаматергической дисрегуляции (нормадофаминергическая, тип Б) предполагает нарушение регуляции глутамата вследствие дисфункции рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR) [17, 38]. Согласно данным, полученным при исследованиях с использованием протонной магнитно-резонансной спектроскопии, у пациентов с шизофренией выявлено снижение концентрации глутаматергических метаболитов в медиальной префронтальной коре и передней поясной извилине, при этом отмечалось повышение концентрации метаболитов глутамата в базальных ганглиях и уровня глутамина в таламусе. Аналогичное повышение концентрации метаболитов глутамата в базальных ганглиях и гиппокампе наблюдалось также у нелеченых пациентов с шизофренией [49—51]. Таким образом, изменение концентрации метаболитов глутамата в разных отделах головного мозга может быть одним из ключевых механизмов развития шизофрении [52]. В связи с этим нарушение регуляции глутамата также может являться причиной формирования ТРШ [35, 38, 53].

При сравнении пациентов, отвечавших и не отвечавших на антипсихотическую терапию, в группе нонреспондеров был выявлен повышенный уровень глутамата в передней поясной извилине [43]. В одном из исследований, проведенных с помощью методов нейровизуализации, измерялась концентрация глутамата в мозге у пациентов с отвечающей на лечение шизофренией, ТРШ и контрольной группы: у пациентов с ТРШ концентрация глутамата в передней поясной извилине была значимо повышена [54]. Косвенные доказательства роли глутамата в формировании ТРШ у пациентов, ответивших на клозапин, подтверждаются исследованиями, изучающими влияние клозапина на глутаматергическую систему и его возможности частично компенсировать дисфункцию NMDA-рецепторов [12, 55].

В ряде исследований с помощью методов нейровизуализации измерялась концентрация глутамата, а также глутамата и его предшественника — глутамина — в нескольких областях мозга. Было обнаружено повышение концентрации глутамина в скорлупе головного мозга у пациентов с ТРШ, ответивших на лечение клозапином; снижение уровня глутамата в правом хвостатом ядре, но не в передней поясной коре — у пациентов с ТРШ, переведенных с неклозапиновых антипсихотиков на клозапин; в передней поясной извилине — у клозапин-резистентных пациентов в сравнении с группой контроля [56, 57].

По данным H. Yamamori и соавт. [58], у пациентов с признаками резистентности концентрация D-серина, коагониста NMDA-рецепторов, до лечения была значительно ниже, чем у здоровых людей, и выровнялась после применения клозапина. Полученные данные подтверждают гипотезу о способности клозапина компенсировать нарушения глутаматергической системы. Также выявлено, что у пациентов с ТРШ, не реагирующих на клозапин, может быть эффективным сочетание данного препарата с такими ингибиторами высвобождения глутамата, как ламотриджин [59, 60] или топирамат [61]. Тем не менее требуются дальнейшие исследования для выявления подгрупп пациентов, имеющих более высокую вероятность ответа на конкретную фармакологическую стратегию аугментации [62, 63].

Еще одной из актуальных гипотез формирования ТРШ является дисбаланс между глутаматергическим возбуждением и ГАМКергическим торможением [64, 65]. На то что аномальная ГАМК-активность может быть вовлечена в патофизиологию ТРШ, указывают механизмы действия клозапина. ПЭТ-исследование, проведенное Y. Wu и соавт. [66], продемонстрировало, что клозапин увеличивает связывающую способность антагониста рецептора ГАМК-B, обеспечивающего торможение синаптической передачи. Кроме того, рентгеноструктурный анализ показал, что клозапин потенциально способен связываться с рецептором ГАМК-B подобно баклофену [67]. Эти результаты позволяют предположить, что клозапин компенсирует дисфункцию рецептора ГАМК-B при ТРШ.

Другой причиной развития резистентности, по данным некоторых исследователей, может быть нейроиммунный дисбаланс и вызванные им процессы нейровоспаления [68]. Данные многочисленных исследований показывают, что существенный вклад в формирование терапевтической резистентности может вносить способствующая нарушениям передачи сигналов нейронов и синаптической организации мозга связь между иммунным дисбалансом и метаболическими нарушениями кинуренинового пути [69, 70]. Кинуреновая и хинолоновая кислоты, образующиеся в процессе метаболизма, являются, соответственно, антагонистом и агонистом глутаматергических рецепторов, вовлеченных в патогенез ТРШ, а также обладают разнонаправленным действием на процесс нейровоспаления [71, 72], таким образом нарушая синаптическую пластичность головного мозга [73].

Нарушения метаболических процессов кинуренинового пути были зарегистрированы у пациентов с шизофренией, преимущественно с явлением резистентности к антипсихотической терапии [74, 75]. Исследование C. Wenjin и соавт. [76] показало нейротоксический уровень активации кинуренинового пути за счет нарушения баланса кинуреновой и хинолоновой кислот у пациентов с ТРШ в отличие от группы ответивших на лечение и группы здоровых добровольцев.

Также вклад в формирование резистентности может вносить дисбаланс цитокинов — повышение концентрации провоспалительных (например, IL-6, IL-8) и снижение концентрации противовоспалительных (например, IL-4, IL-10) цитокинов [77]. Подобный дисбаланс может быть вызван гиперактивацией системы иммуновоспалительного ответа (IRS) и неадекватной активацией компенсаторной иммунорегуляторной рефлекторной системы (CIRS), возникающих при шизофрении [78, 79]. Соотношение IRS/CIRS отражает степень интенсивности воспалительного процесса, который может протекать остро и связан с высокой выраженностью клинических симптомов при ТРШ, вероятно, за счет активации микроглиальных клеток, снижения концентрации нейротрофических факторов головного мозга, снижения уровня синаптической пластичности и ухудшения передачи сигналов нейромедиаторами [80—83].

В недавнем исследовании было показано участие в формировании ТРШ таких воспалительных агентов, как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и матриксная металлопротеиназа-2 (MMP-2), что играет важную роль в разрушении внеклеточного матрикса, модулирует проницаемость ГЭБ и способствует поддержанию нейровоспаления, лежащего в основе резистентности к лечению [84].

Предположение об иммунной дисрегуляции, вызванной действием различных факторов, в том числе активацией вирусной инфекции, как основе формирования резистентности к действию антипсихотических препаратов было сформировано и при исследовании больных резистентной шизофренией с активной цитомегаловирусной инфекцией [85].

Одним из факторов, вносящих значительный вклад в патогенез ТРШ, отечественными авторами называется дисрегуляция функционирования микробиоты кишечника, приводящая к повышению концентрации кишечного эндотоксина, или липополисахарида, в крови [16, 86]. Связываясь с рецепторами TLR4, локализованными преимущественно на иммунокомпетентных клетках, липополисахариды стимулируют выработку противовоспалительных цитокинов. Таким образом, запускается каскад воспалительных реакций, приводящий к образованию активных форм кислорода, вызывающих вторичные метаболические повреждения, и к формированию лекарственной резистентности.

По данным A. de Bartolomeis и соавт. [87], вносить свой вклад в формирование резистентности, обусловленной иммунной дисрегуляцией, может и нарушение регуляции инсулина. В частности, было высказано предположение, что антипсихотики могут усиливать передачу сигнала по пути инсулин-Akt-FOXO [88] (путь инсулинозависимого ингибирования транскрипции генов, влияющего в том числе на экспрессию формирования рецептора к IL-7, участвующего в поддержании гомеостаза T-лимфоцитов) [89], который с меньшей вероятностью активируется в условиях резистентности к инсулину. Кроме того, клозапин показал усиление активации Akt (протеинканиза B); дальнейшее исследование данного механизма может дополнить понимание противорезистентного действия клозапина.

Воздействием на нейроиммунологическую систему некоторые авторы объясняли эффективность метода инсулиношоковой терапии [90], в настоящее время почти не используемой из-за ряда побочных эффектов. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, вызванное гипогликемической комой, способствует выходу в кровь мозговых антигенов, маркером которых является в том числе нейроспецифический белок S-100. Связывание подобных специфических антител антигенами приводит к повышению концентрации циркулирующих иммунных комплексов и выводу их из организма. Последующее постепенное истощение пула специфических антител приводит к нормализации уровня циркулирующих иммунных комплексов (так называемая эндогенная нейродесенсибилизация) и сопровождается ингибированием процессов свободнорадикального окисления, снижением интенсивности перикисного окисления липидов при увеличении антиоксидантов и активации процессов антиоксидантной защиты [15].

Заключение

Современные исследования выявляют отчетливые биологические различия между пациентами с шизофренией, отвечающими на проводимую антипсихотическую терапию, и пациентами, резистентными к ней. Биологические гипотезы формирования ТРШ основываются либо на патологии функционирования нейромедиаторных путей (нарушение дофаминовой чувствительности, дисфункция работы глутаматергической, ГАМКергической систем), либо на системных патологических процессах. Эти модели не являются взаимоисключающими, каждый из вариантов может внести свой вклад в формирование лекарственной резистентности при шизофрении. Выяснение основной патофизиологии ТРШ может помочь в подборе терапии и предоставить информацию для разработки будущих методов лечения. Представляется перспективным дальнейшее исследование патологии альтернативных, недофаминовых, путей нейротрансмиссии, которые могут вносить вклад в формирование нормадофаминергических вариантов развития лекарственной резистентности при лечении шизофрении.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.