В настоящее время хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) является серьезной проблемой во многих странах. ХИМ — наиболее частая причина инвалидизации, когнитивных расстройств, которые в значительной мере ухудшают качество жизни пациентов. Отмечаются увеличение количества госпитализаций пациентов с ХИМ и рост инвалидизации за последние десятилетия. Более того, на сегодняшний день наблюдается тенденция к значительному снижению возраста больных, страдающих ХИМ [1—3]. ХИМ является самой распространенной формой цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) и объединяет этиологически и патогенетически разнородные клинические состояния, возникающие вследствие поражения сосудов головного мозга и не связанные с перенесенными инсультами [1—5].

Существование ХИМ долгое время ставилось под сомнение, считалось, что не может быть структурного повреждения головного мозга без инсульта [5]. Сегодня доказано, что многие сосудистые заболевания, например длительная некорригированная артериальная гипертензия (АГ), без развития инсульта могут приводить к диффузным изменениям белого вещества головного мозга, а наличие гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ) рассматривается как один из нейровизуализационных критериев ХИМ [4, 6].

Согласно опубликованным ВОЗ «Глобальным оценкам состояния здоровья», за 20-летний период количество случаев смерти от болезней системы кровообращения (БСК) возросло более чем на 2 млн и в 2019 г. достигло почти 9 млн [4]. Общая заболеваемость населения Республики Казахстан по БСК выросла за первые 6 мес 2023 г. на 6,3%: с 2879,6 до 3059,8 случаев на 100 тыс. населения, из которых ЦВЗ выросли на 30%: с 312,2 до 406,0 случаев на 100 тыс. населения. Приведенные данные демонстрируют необходимость повышения глобального внимания к проблеме профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, остающихся лидирующей причиной смертности во всем мире [2, 4].

В последнее время взгляды на патогенез ХИМ существенно пересмотрены. Основными этиологическими факторами ХИМ считаются АГ, атеросклеротические изменения сосудов и их комбинация. У пациентов без АГ поражение мелких артерий может быть обусловлено наследственными и воспалительными микроангиопатиями, амилоидной ангиопатией и другими сосудистыми патологиями. Существенное влияние на возникновение и прогрессирование ХИМ оказывают такие состояния, как ишемическая болезнь сердца с хронической сердечной недостаточностью, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет, нарушения гемостаза, а также курение и злоупотребление алкоголем [2, 5]. Эти факторы могут вести к поражению как мелких, так и крупных артерий.

Головной мозг является одним из главных органов-мишеней при многих вышеуказанных патологических состояниях. Субклинические поражения головного мозга при АГ регистрируются у 44% пациентов, что почти вдвое превышает частоту поражения сердца и почек, выступающих в аналогичной роли органов-мишеней [5, 6]. Анатомо-физиологические особенности мозгового кровообращения делают базальные ганглии и глубинные отделы белого вещества головного мозга наиболее уязвимыми. Эти структуры тесно связаны с функцией лобных долей, поэтому ранние стадии ХИМ часто сопровождаются симптомами лобной дисфункции, обусловленной разобщением коры и подкорковых образований. Глубинные отделы белого вещества мозга расположены в «водораздельной зоне» на границе двух сосудистых бассейнов: каротидного и вертебробазилярного, что делает их особенно уязвимыми при заболеваниях магистральных сосудов головы. Длительно существующая неконтролируемая АГ или декомпенсированный сахарный диабет, провоцируя ангиопатию пенетрирующих артерий, также приводят к изменениям в этих структурах. Патологические процессы, затрагивающие как крупные, так и мелкие сосуды, могут вызывать поражение подкорковых образований и глубинного белого вещества [5—11].

Нарушения геморегуляции в головном мозге неизбежно приводят к дефициту энергетических ресурсов, необходимых для его нормального функционирования, что сопровождается развитием глутаматной эксайтотоксичности. Избыточная активация глутаматергических рецепторов провоцирует интенсивный вход кальция и натрия в нейроны, деполяризацию мембран, активацию потенциалзависимых кальциевых каналов и накопление кальция внутри клеток. Эти процессы запускают каскад патологических биохимических реакций, включая лактатацидоз, активацию внутриклеточных ферментов, усиление продукции оксида азота и развитие окислительного стресса [12—14].

Клиническая симптоматика на начальных стадиях ХИМ минимальна, так как эндогенные энергетические ресурсы еще некоторое время могут компенсировать энергодефицит, но по мере прогрессирования картина усугубляется.

Стадии ХИМ

Выделяют три стадии ХИМ. На I стадии преобладают признаки астении, жалобы на быструю утомляемость, забывчивость, невнимательность, рассеянность, головокружение, шум в голове, неустойчивость при ходьбе, нарушения сна. Важно выявить наличие легких нейродинамических когнитивных нарушений (ЛКН). Пациенты могут испытывать затруднения только при повышенных эмоциональных, умственных или физических нагрузках. ХИМ II стадии (субкомпенсации) проявляется эмоциональными и двигательными расстройствами, нарушениями памяти в виде синдрома умеренных когнитивных нарушений (УКН), а также ухудшением координации. ХИМ III стадии (декомпенсации) характеризуется грубыми нарушениями памяти (при этом активных жалоб на когнитивные нарушения (КН) пациент обычно не предъявляет), поведенческими и речевыми расстройствами, значительными нарушениями ходьбы и равновесия с частыми падениями. Пациент становится зависимым от посторонней помощи.

КН развиваются на более ранних этапах, чем другие церебральные симптомы, и являются ключевым диагностическим критерием ХИМ [2, 5, 11]. Ранее при диагностике ХИМ большое внимание уделялось наличию очаговой микросимптоматики, включающей рефлексы орального автоматизма, асимметрию носогубных складок, усиление сухожильных рефлексов, тремор при выполнении координаторных проб и др. Однако клинический опыт показал, что такие изменения нередко являются неспецифичными или могут быть обусловлены иными заболеваниями [15].

Показано, что наиболее важным клиническим критерием ХИМ остаются КН [2, 5]. Сосудистые КН, развивающиеся при отсутствии инсультов, имеют преимущественно подкорковый характер. Это связано с тем, что безынсультные сосудистые поражения мозга преимущественно обусловлены патологией мелких сосудов, включая гипертензивную, диабетическую и другие микроангиопатии [1]. КН существенно повышают риск развития деменции, частота случаев которой достигает 10—15% в год, а за 4—5-летний период наблюдения у 70—100% пациентов УКН трансформируются в деменцию [16—18]. ЛКН сосудистого генеза считаются прогностически неблагоприятными, поскольку смертность среди таких пациентов в 2,4 раза выше, чем у лиц аналогичной возрастной группы в общей популяции. ЛКН могут вызывать беспокойство у пациента, подтверждаться отклонениями результатов нейропсихологических тестов, приводить к снижению качества жизни [19]. Таким образом, КН являются проявлениями мозговых функциональных изменений, связанных с микроангиопатиями различного генеза (АГ, сахарный диабет и т.д.), приводящих на фоне постепенно прогрессирующей недостаточности кровоснабжения головного мозга к формированию сосудистой энцефалопатии [20].

Подкорковые КН характеризуются относительной сохранностью памяти, которая нарушается в умеренной степени и по неспецифическому типу. Основой подобных мнестических расстройств является затрудненное воспроизведение ранее усвоенной информации при сохраненной способности к ее запоминанию.

Ранними проявлениями ХИМ являются замедление темпа когнитивной активности, снижение способности к длительному сосредоточению внимания. Это приводит к тому, что выполнение любой интеллектуальной деятельности требует больше времени и усилий. В процессе работы пациенты легко отвлекаются, быстро утомляются и испытывают сложности с доведением начатого до завершения [21]. Прогрессирующее снижение когнитивных функций вплоть до развития деменции является наиболее тяжелым проявлением ХИМ [21, 22].

Выделяют ряд проблем, затрудняющих своевременную диагностику КН. Одной из них является недостаточная информированность населения, что приводит к позднему обращению за медицинской помощью. Это в свою очередь снижает эффективность лечения, поскольку на поздних стадиях заболевания морфологические изменения, лежащие в основе КН, становятся необратимыми [23, 24]. Еще одной причиной задержки диагностики является недостаточное применение врачами общей практики, неврологами, психиатрами и другими специалистами простых и доступных скрининговых методов нейропсихологического обследования [23].

Существует широкий спектр методов нейропсихологической и инструментальной диагностики КН. Для повседневной практики рекомендуется использовать ограниченное количество скрининговых инструментов, которые позволяют эффективно выявлять разнообразные нарушения при минимальных временных затратах со стороны специалиста [24]. Нейропсихологическое обследование включает оценку состояния таких функций, как память, речь, восприятие, праксис, мышление и внимание.

Одним из самых распространенных способов определения интеллектуального дефицита является тест Mini-Cog, его чувствительность для выявления деменции составляет 76%, специфичность — 73% [25]. Популярными являются Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) и Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA-тест). Шкала MoCA превосходит MMSE в идентификации УКН, оба теста оказались точными в обнаружении болезни Альцгеймера (БА). При обнаружении УКН чувствительность теста MMSE составила 18%, тогда как MoCA — 90%. При умеренной степени БА чувствительность MMSE составила 78%, а MoCA — 100%. Специфичность была превосходной как для MMSE, так и для MoCA (100 и 87% соответственно) [26, 27]. Учитывая высокую распространенность хронического прогрессирующего поражения головного мозга и его способность приводить к инвалидности, особенно важна ранняя диагностика ХИМ, невозможная без оценки когнитивной сферы, а также своевременная коррекция сосудистых факторов риска, лежащих в основе этого состояния. Раннее начало нейропротективной терапии играет ключевую роль в предотвращении развития тяжелых осложнений.

Одним из наиболее эффективных способов замедления прогрессирования ХИМ является воздействие на сосудистые факторы риска: проведение адекватной антигипертензивной терапии, коррекция нарушений углеводного и липидного обмена, улучшение метаболизма мозговой ткани. В последние годы растет интерес к исследованию связи между патологическими процессами, происходящими при ХИМ (снижение дыхательной мощности митохондрий вследствие гипоксии и ацидоза, нарушение процессов свободнорадикального окисления, микрогемоциркуляции и развитие дисфункции эндотелия), и нарушениями гомеостаза микро- и макроэлементов. Эти данные предполагают необходимость включения препаратов, корректирующих эти изменения, в терапию ХИМ. Раннее применение энергокорректоров — путь к сохранению жизнеспособности нервной ткани при острой и хронической ишемии.

К лекарственным средствам, воздействующим на процессы энергетического обмена в митохондриях, относятся препараты — регуляторы энергетического обмена (РЭО). Нарушения энергетического обмена напрямую способствуют развитию окислительного стресса, деструкции мембран, расстройств нейромедиаторных систем, ослаблению нейротрофических и нейропластических процессов. Препараты данной группы обладают потенциалом не только для повышения энергообеспечения нейронов, но и для оказания комплексного цитопротективного эффекта.

Одно из наиболее перспективных химических соединений — этилметилгидроксипиридина сукцинат: оригинальным препаратом является Мексидол. Мексидол — синтетический антиоксидант, представляет собой сочетание этилметилгидроксипиридина и сукцината (соли янтарной кислоты), средство, во многих отношениях отличающееся от классических нейропротекторов. Препарат обладает мультимодальным механизмом действия, основными компонентами которого являются антиоксидантный, антигипоксантный и мембранопротективный эффекты, способен уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов, восстанавливать нейромедиаторный баланс, улучшать энергетический статус клетки. Мексидол оказывает ноотропный, антиамнестический, анксиолитический и антистрессорный эффекты [28—30]. Отмечено позитивное влияние Мексидола на макро- и микроэлементный гомеостаз при ХИМ [31].

Уникальность Мексидола определяется воздействием на три основных механизма развития клинической картины ХИМ: нейрометаболический, мембраностабилизирующий и нейромедиаторный. Мексидол проникает через гематоэнцефалический барьер и, обладая тропностью к тканям и структурам мозга, эффективно защищает от окислительного стресса, восполняет дефицит эндогенной янтарной кислоты в условиях хронической ишемии, включаясь во все реакции энергообеспечения нейронов. Мексидол реализует прямое защитное действие в отношении митохондрий, способствуя нормализации биохимических процессов в цикле Кребса, повышая активность процессов окислительного фосфорилирования и интенсивность синтеза АТФ. Мексидол оказывает влияние на конформационное состояние белковых макромолекул синаптических мембран и обладает неспецифическим модулирующим эффектом в отношении различных нейромедиаторных систем. Мексидол повышает сродство рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к ГАМК, активирует дофамин- и холинергические процессы и ослабляет глутаматную эксайтотоксичность [32].

В клинической практике отмечена высокая антиишемическая эффективность Мексидола в комплексном лечении на фоне стандартной терапии при различных формах цереброваскулярной патологии [32].

В 2015 г. было проведено клиническое исследование, направленное на оценку эффективности и безопасности применения Мексидола у пациентов с ХИМ. Результаты исследования убедительно подтвердили клиническую эффективность и безопасность Мексидола у данной категории больных. Мексидол способствовал значительному регрессу двигательных расстройств, психоэмоциональных нарушений, а также повышению качества жизни пациентов с ХИМ [33].

Далее, в 2019 г., было проведено исследование изучения эффективности и безопасности новой схемы последовательного применения Мексидола и Мексидола ФОРТЕ 250 у больных с ХИМ на фоне АГ и атеросклероза, в котором использовалась эффективная последовательная схема терапии: парентеральная форма в начале лечения (по 500 мг в/в капельно в течение 14 сут) с последующим переходом на таблетированную форму Мексидол ФОРТЕ 250, по 750 мг/сут (по 1 таблетке 3 раза в сутки) на протяжении 60 сут. Данная схема позволяет максимально раскрыть терапевтический потенциал Мексидола. Полученные результаты свидетельствовали об эффективности и безопасности Мексидола в рамках последовательной терапии у пациентов с ХИМ на фоне АГ и атеросклероза. Наиболее значимая положительная динамика была отмечена по модифицированному опроснику субъективных неврологических симптомов (ОСНС), шкале оценки астении (MFI-20) и шкале оценки результативности двигательной активности (шкала Тинетти). Дополнительным косвенным признаком эффективности терапии Мексидолом является высокая (100%) приверженность пациентов лечению. Этому, безусловно, способствовали новая двойная дозировка Мексидол ФОРТЕ 250 — 250 мг в 1 таблетке, что значительно упрощает режим фармакотерапии (всего 1 таблетка 250 мг на прием вместо 2 таблеток по 125 мг) и высокая (93,3%) оценка по CGI врача [34, 35].

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с ХИМ препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 (исследование МЕМО), проведенное в 2021 г., убедительно продемонстрировало высокую клиническую эффективность длительной последовательной терапии этими препаратами и безопасность, сопоставимую с плацебо. Пациентам 1-й группы Мексидол назначался внутривенно 500 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 сут, далее Мексидол ФОРТЕ 250 назначался перорально по 250 мг 3 раза в сутки в течение последующих 60 сут; пациенты 2-й группы в аналогичном режиме получали плацебо.

Результаты исследования показали статистически значимое преимущество лечения Мексидолом над плацебо, достигнутое по следующим параметрам. Установлено улучшение состояния когнитивных функций в виде прироста на 4,22 балла по шкале MoCA (итоговый суммарный балл — 26,22, что является нормой) и на 2,17 балла в группе плацебо (итоговый суммарный балл — 24,17, что свидетельствует о наличии КН); прирост на 8 баллов при выполнении теста замены цифровых символов (в группе плацебо — 5 баллов). Наблюдалось статистически значимое снижение выраженности астении по шкале MFI-20 (на 8,33 балла в группе Мексидола и на 4,8 балла в группе плацебо). Отмечено статистически значимое снижение уровня тревоги по шкале Бека (на 3 балла в группе Мексидола и на 1 балл в группе плацебо). Выявлено статистически значимое снижение уровня вегетативных проявлений по шкале Вейна (на 5 и 2 балла соответственно). Установлено статистически значимое уменьшение выраженности нарушений равновесия и ходьбы по шкале Тинетти (на 5 и 2 балла соответственно). Также зарегистрировано статистически значимое увеличение показателей качества жизни по опроснику SF-36 (на 5 и 1 балл соответственно). Лечение Мексидолом имело благоприятный профиль безопасности при длительной последовательной терапии, сопоставимый с плацебо [36].

Также были проведены субанализы исследования МЕМО — эффективность лечения оценивалась у пациентов с АГ и в различных возрастных группах: 40—60, 61—75 и 76—90 лет, которые продемонстрировали сохранение эффективности как в случае комобридности ХИМ и АГ, так и во всех исследуемых возрастных группах [37—40]. Оценивались нейропсихологические показатели до начала лечения и на 75-й день терапии по всем вышеуказанным шкалам. Было выявлено уменьшение выраженности когнитивных, эмоциональных и двигательных нарушений в группах 40—60 и 61—75 лет через 75 дней терапии у больных, получавших как Мексидол, так и плацебо, однако у пациентов, получавших Мексидол, улучшение показателей оказалось более значимым (рис. 1). Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности проведения длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов разного возраста с ХИМ [37].

Рис. 1. Динамика результатов оценки по шкале MoCA у пациентов различных возрастных групп.

В проведенном субанализе у пациентов с АГ в соответствии с данными шкалы общего клинического впечатления (GCI-E) отмечалось более частое наступление положительного терапевтического эффекта, описываемого как улучшение разной степени выраженности (рис. 2) [38]. На фоне применения Мексидола у пациентов с ХИМ через 75 дней терапии имелись более выраженные улучшения когнитивных и двигательных функций, повышение качества жизни, уменьшение тяжести вегетативных нарушений, астении и тревожности по сравнению с плацебо. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности применения Мексидола для лечения ХИМ у пациентов разного возраста, в том числе при АГ, с целью защиты головного мозга, который является органом-мишенью при АГ.

Рис. 2. Индекс эффективности лекарственного средства у пациентов с АГ.

В дальнейших исследованиях на фоне лечения Мексидолом отмечено улучшение как самочувствия, так и объективного состояния больных. Установлены статистически значимые улучшение состояния когнитивных функций, регресс тревожных и депрессивных нарушений, а также астенического синдрома. У большинства пациентов имел место полный регресс или значительное уменьшение выраженности неврологического дефицита, в первую очередь нарушений мелкой моторики, вестибулярных и атактических расстройств [41, 42].

Изучение эффективности и безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол (500 мг 1 раз в сутки в течение 14 сут, в/в) и Мексидол ФОРТЕ 250 (250 мг 3 раза в сутки 60 дней) у больных ХИМ в амбулаторных условиях подтвердило положительное влияние на выраженность неврологических, когнитивных и эмоциональных проявлений ХИМ при сопоставлении с группой сравнения. Лечение приводило к уменьшению выраженности КН, снижению уровня тревоги, выраженности астении, улучшению общей двигательной активности [43].

Заключение

Основным преимуществом антиоксиданта и антигипоксанта Мексидола является его мультимодальное воздействие, включающее мембранопротективный и нейропротективный эффекты, активизацию нейропластичности, а также Мексидол оказывает ноотропный, антиамнестический, анксиолитический и антистрессорный эффекты. Дополнительно Мексидол оказывает благоприятное воздействие на сопутствующую кардиоваскулярную и метаболическую патологию, а простота схемы лечения делает его удобным и эффективным средством для клинического применения. Опыт использования препарата демонстрирует хороший профиль безопасности и отличную переносимость, независимо от дозировки. Существенных побочных эффектов не выявлено, что особенно важно для пожилых пациентов с ХИМ и другими хроническими заболеваниями.

Таким образом, клиническая эффективность, безопасность применения и хорошая переносимость препарата Мексидол позволяют рекомендовать длительную последовательную терапию в виде инъекций по 500 мг в/в в течение 14 дней с последующим переходом на таблетки Мексидол ФОРТЕ 250 по 250 мг 3 раза в сутки в течение 2 мес для лечения пациентов с ХИМ в качестве эффективного средства патогенетической терапии когнитивных, эмоциональных, вегетативных и двигательных нарушений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.